Ácido fólico para el síndrome del cromosoma X frágil

Ácido fólico para el síndrome del cromosoma X frágil
José-Ramón Rueda, Javier Ballesteros, Virginia Guillen, Maria-Isabel Tejada, Ivan Solà
Cómo citar la revisión:
Rueda J, Ballesteros J, Guillen V, Tejada M, Solà I.
Ácido fólico para el síndrome del cromosoma X frágil (Revision
Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2011
Issue 5. Art. No.: CD008476. DOI: 10.1002/14651858.CD008476
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Ácido fólico para el síndrome del cromosoma X frágil
Resumen
Antecedentes
Se ha argumentado que los individuos con síndrome del cromosoma X frágil podrían tener bajos niveles de folato en sus
cuerpos y que administrar suplementos en su ingesta dietética
podría remediar los efectos adversos del desarrollo y conductuales de la afección.
Objetivos
Revisar la eficacia y la seguridad del ácido fólico para el tratamiento de pacientes con síndrome del cromosoma X frágil.
Estrategia de búsqueda
Se hicieron búsquedas en cuatro bases de datos en noviembre
2010: CENTRAL, PubMed, EMBASE y PsycINFO.
Criterios de selección
Ensayos controlados con asignación aleatoria.
Obtención y análisis de los datos
Dos revisores extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de forma independiente mediante la herramienta Cochrane
"Riesgo de sesgo".
Resultados principales
Se incluyeron cinco ensayos, que fueron publicados entre
1986 y 1992. En general se incluyeron 67 pacientes, todos
masculinos, con edades que variaron desde uno hasta 54 años.
La discapacidad intelectual en los participantes varió de marginal a grave y algunos estudios incluyeron pacientes con un
diagnóstico adicional de autismo o comportamiento autístico.
Cuatro de los estudios fueron ensayos cruzados (crossover)
controlados con placebo y un estudio tuvo un diseño paralelo.
La duración del seguimiento varió desde dos meses hasta 12
meses y el período con ácido fólico o placebo varió de dos a
ocho meses. Las dosis de ácido fólico varió de 10 mg a 250 mg
por día, y la dosis de 10 mg por día fue la más frecuente. La
mayoría de los pacientes más jóvenes involucrados también
participaba en programas de educación especial (que generalmente incluyen terapia del lenguaje y ocupacional).
No fue posible realizar un metanálisis para combinar los resultados, pero ninguno de los estudios individuales encontró
pruebas de beneficio clínico con el uso de la medicación con
ácido fólico en pacientes con síndrome del cromosoma X frágil en cualquiera de las áreas de interés, las capacidades psicológicas y de aprendizaje o en el comportamiento y el rendimiento social, medidos con herramientas estandarizadas. El
análisis separado de las pruebas de los pacientes de grupos etarios diferentes, es decir, niños prepuberales y jóvenes postpuberales, encontró algunos resultados estadísticamente significativos, pero no mostró pruebas claras de beneficio en cualquiera de los grupos. Los efectos adversos del tratamiento con
ácido fólico fueron poco frecuentes, leves y transitorios.
En general los estudios se informaron de manera deficiente
y un estudio se clasificó de bajo riesgo de sesgo.
Conclusiones de los autores
La calidad de las pruebas disponibles es deficiente y no es
apropiada para establecer conclusiones acerca del efecto del
ácido fólico en pacientes con síndrome del cromosoma X frágil. Las pruebas consisten en pocos estudios con muestras pequeñas de pacientes, todos hombres, con escaso poder estadístico para detectar efectos que no sean enormes.
Resumen en términos sencillos
Ácido fólico para el síndrome del cromosoma X
frágil
Los pacientes con síndrome del cromosoma X frágil (o FXS)
presentan limitaciones intelectuales que pueden variar de leves a graves. El síndrome del cromosoma X frágil se considera
la forma más frecuente de discapacidad intelectual hereditaria
y se ha calculado que afecta aproximadamente a uno en 4 000
hombres y a una en 8 000 mujeres. El folato es particularmente importante durante el primer trimestre de desarrollo del cerebro y, en las etapas posteriores de la vida, participa en procesos de metilación que son esenciales para el mantenimiento
de una función cerebral normal. Se observó que las células de
los pacientes con síndrome del cromosoma X frágil cultivadas
en soluciones con deficiencia de ácido fólico mostraron un sitio frágil del cromosoma X; por lo tanto, se consideró que los
individuos con síndrome del cromosoma X frágil presentaban
bajos niveles de folato en sus cuerpos, lo que se puede deber a
una ingesta dietética insuficiente, absorción ineficiente o deterioro de la utilización metabólica. Se alegó que administrar
suplementos en su ingesta dietética podría ayudar a mejorar
los efectos adversos del desarrollo y conductuales de la afección.
Esta revisión tiene como objetivo analizar si el ácido fólico ayuda a mejorar los síntomas en los pacientes con síndrome del cromosoma X frágil y si éste provoca algún efecto secundario. Se encontraron cinco ensayos controlados con asignación aleatoria, todos publicados entre 1986 y 1992. Estos
estudios incluyeron 69 personas, todos hombres. Uno de los
estudios comparó un grupo de ácido fólico con un grupo control; los otros cuatro utilizaron un diseño cruzado (crossover)
(es decir, los participantes recibieron primero un tratamiento
y luego el otro). En general la calidad del informe de los ensayos fue deficiente particularmente con respecto a los métodos
utilizados, lo que hizo difícil evaluar el riesgo de sesgo de los
estudios.
Los resultados de los pocos estudios publicados no encontraron diferencias significativas en los efectos del ácido fólico
o del placebo sobre las capacidades psicológicas o de aprendizaje, el comportamiento o el rendimiento social, medidas con
herramientas estandarizadas. Por lo tanto, no hay pruebas para apoyar la recomendación de administrar suplementos a la
ingesta dietética con medicación con ácido fólico en los pacientes con síndrome del cromosoma X frágil. Sin embargo,
debido al número y la calidad de los estudios no es posible
concluir con certeza que el ácido fólico no es útil.
Debido a que el rendimiento intelectual, conductual, emocional o del aprendizaje en los pacientes con síndrome del cromosoma X frágil están muy influenciados por factores sociales diferentes, los estudios futuros también deben prestar atención a la evaluación de las intervenciones no farmacológicas
como las modificaciones en el ambiente doméstico, las intervenciones conductuales adaptadas y los ambientes escolares o
la terapia del lenguaje y ocupacional.
Antecedentes
Descripción de la condición
Los pacientes con síndrome del cromosoma X frágil (o FXS)
presentan una disfunción intelectual que puede variar de discapacidades del aprendizaje leves a graves. Los síntomas también pueden incluir retrasos en el habla y el desarrollo del lenguaje, y características o trastornos conductuales como sínto-
Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.
Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
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Ácido fólico para el síndrome del cromosoma X frágil
mas relacionados con la ansiedad que incluyen comportamientos obsesivo-compulsivos y perseverantes, labilidad emocional y comportamientos agresivos o autoagresivos. En algunos
casos los pacientes afectados pueden presentar un diagnóstico
adicional de Trastorno de hiperactividad y déficit de atención
(THDA) o un Trastorno del espectro autista (TEA) (Clifford
2007; Hessl 2008).
El síndrome del cromosoma X frágil se considera la forma
más frecuente de discapacidad intelectual hereditaria y se ha
calculado que afecta aproximadamente a uno en 4 000 hombres y a una en 8 000 mujeres (Crawford 2001). Sin embargo,
estas estimaciones se basan en proyecciones demográficas a
partir de cohortes de niños con necesidades de educación especial, por lo que podrían subestimar el grado de afectación
clínica ya que algunos individuos afectados por las discapacidades conductuales, emocionales o de aprendizaje del síndrome del cromosoma X frágil podrían tener un coeficiente de
inteligencia (CI) en el rango normal o marginal (Song 2003;
Hagerman 2008).
El síndrome del cromosoma X frágil es causado por la falta o la deficiencia de una proteína llamada FMRP, producida por el gen FMR1. Este gen se encuentra en el cromosoma
X (Xq28) y puede presentar cambios que afectan su patrón
de ADN. Específicamente, hay una secuencia de tres nucleótidos (CGG) dentro de la región del promotor que varía en las
personas normales de seis a 54 copias o "repeticiones". Cuando el número de repeticiones de CGG excede 200 (mutación
completa) hay un silenciamiento de la transcripción (Verkerk
1991), por lo que falta la proteína y aparecen las características clínicas del síndrome. Además, si el número de repeticiones de CGG está cerca de 55 a 200 (premutación), se activa el FMR1 y se produce FMRP. Aunque los pacientes con
estas repeticiones no presenten las características clínicas de
síndrome del cromosoma X frágil (Fu 1991), tienen un alto
riesgo de expansión (mediante la transmisión materna) en la
próxima generación. Lo anterior explica por qué el síndrome
del cromosoma X frágil es tan prevalente.
Descripción de la intervención
El ácido fólico es un compuesto artificial que puede actuar
como sustituto para los folatos producidos de forma natural.
Se puede administrar por vía oral o parenteral.
El ácido fólico (también conocido como vitamina B9 o folacina) y el folato (la forma que se produce naturalmente), así
como el ácido pteroil-L-glutámico y el pteroil-L-glutamato,
son formas de la vitamina B9 hidrosoluble. Los folatos son
componentes fundamentales en la dieta del ser humano y son
sintetizados por microorganismos y plantas. Los vegetales de
hojas verdes, las frutas, los hongos, la levadura y la proteína
animal son todas fuentes abundantes de folatos. La cocción
prolongada (más de 15 minutos) destruye entre el 60% y el
90% del contenido de folatos en los alimentos. El folato es
absorbido en la parte superior del yeyuno en forma de monoglutamato y es convertido en metiltetrahidrofolato, que es la
forma principal en el suero. Las ingestas alimentarias de referencia para el folato varían de acuerdo con la edad y el sexo,
y se considera que debe ser 400 mg por día para los adultos
(IOM 2004).
El ácido fólico se agrega a los granos en algunos países donde los productos fortificados constituyen una fuente significativa de folato. En general el ácido fólico es bien tolerado, aunque se han informado algunas reacciones de hipersensibilidad
(Hatchcock 1997; Grahame-Smith 2002). Hay un riesgo asociado con el uso de la administración excesiva de suplementos de ácido fólico que tiene que ver con el posible enmascaramiento de los síntomas de deficiencia de la vitamina B12.
Los niveles máximos tolerables de ingesta de folato por día se
han establecido de la siguiente forma: 1 000 µg para hombres
y mujeres adultos; 800 µg para los jóvenes entre 14 y 18 años
y para las embarazadas y las mujeres que lactan con menos
de 18 años de edad; 600 µg para niños entre nueve y 13 años
de edad; 400 µg para niños entre cuatro y ocho años de edad;
y 300 µg para los niños entre uno y tres años de edad (IOM
1998).
La deficiencia de folato en el período periconcepcional contribuye a los defectos del tubo neural (Molloy 2008) y el déficit de vitamina B12 (cobalamina) tiene consecuencias negativas sobre el desarrollo del cerebro durante la infancia. El déficit de ambas vitaminas se asocia con un riesgo mayor de depresión durante la edad adulta (Black 2008). El folato es particularmente importante durante el primer trimestre de desarrollo del cerebro y, en las etapas posteriores de la vida, participa en procesos de metilación que son esenciales para el
mantenimiento de una función cerebral normal. La deficiencia de folato produce un aumento de los niveles de homocisteína intracelular y en sangre. Los niveles intraneuronales elevados de homocisteína constituyen un mecanismo mediante el
cual la metilación inadecuada podría perturbar el metabolismo
cerebral y provocar deterioro cognitivo y demencia (Breteler
1994; Hoffman 1997; La Rue 1997). Además, el folato mejora
la disponibilidad del óxido nítrico en el cerebro. También desempeña otras funciones fundamentales en el cerebro, como
coenzima en la síntesis de la serotonina y los neurotransmisores catecolaminas y también de la S-adenosilmetionina, que
posee propiedades antidepresivas (Levitt 1989). La deficiencia de folato afecta la reparación del ADN en las neuronas y
sensibiliza las neuronas al daño oxidativo y a la toxicidad del
péptido beta-amiloide (Kruman 2002). La administración de
suplementos de folato causa una disminución significativa de
los niveles de homocisteína total en sangre (Stabler 1988).
Malouf 2008 es una revisión Cochrane que analizó los efectos de la administración de suplementos de ácido fólico, con
o sin vitamina B12, para prevenir el deterioro cognitivo o retrasar su progresión en las personas de edad avanzada sanas o
que presentaban demencia. Los revisores concluyeron que la
administración de suplementos a largo plazo puede beneficiar
la función cognitiva de los pacientes sanos de edad avanzada
con niveles de homocisteína altos, pero que no existen pruebas de que el ácido fólico con o sin vitamina B12 mejore la
función cognitiva de los pacientes de edad avanzada no seleccionados con o sin demencia. Un ensayo controlado con asignación aleatoria publicado recientemente ha encontrado que
un aumento en el estado de la vitamina B12 o en el estado del
folato se asocia con una reducción en la tasa de atrofia cerebral
en pacientes de edad avanzada con deterioro cognitivo leve
(Smith 2010).
De qué manera podría funcionar la intervención
La identificación del síndrome del cromosoma X frágil se debió a la observación de que las células de los pacientes con
el síndrome de Martin-Bell cultivadas en soluciones con deficiencia de ácido fólico mostraron un sitio frágil en el Xq28.
Este descubrimiento de sitios frágiles dio el nombre al síndrome del cromosoma X frágil. Se consideró que los individuos
con síndrome del cromosoma X frágil presentaban bajos niveles de folato en sus cuerpos, lo que se puede deber a ingesta
dietética insuficiente, absorción ineficiente o deterioro de la
utilización metabólica. Por lo tanto, se ha argumentado que
la administración de suplementos a su ingesta dietética podría
compensar o revertir los efectos adversos del desarrollo y conductuales de la afección.
Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.
Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
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Ácido fólico para el síndrome del cromosoma X frágil
Por qué es importante realizar esta revisión
Resumen de los resultados principales
El síndrome del cromosoma X frágil es la causa más frecuente
de discapacidad intelectual hereditaria. Hasta donde se conoce, aunque varios artículos publicados recientemente incluyen
revisiones narrativas sobre intervenciones farmacológicas en
pacientes con síndrome del cromosoma X frágil (Reiss 2007;
Cornish 2008; Hagerman 2009; Hall 2009), no se ha publicado
una revisión sistemática exhaustiva dirigida específicamente
a evaluar la seguridad y la eficacia del ácido fólico.
No se encontraron pruebas fiables ni sólidas para apoyar la
recomendación de la medicación con ácido fólico para los pacientes con síndrome del cromosoma X frágil. Solamente se
han publicado unos pocos ensayos controlados con asignación
aleatoria (ECAs) y éstos tenían muestras pequeñas que sólo
incluyeron pacientes masculinos.
En general las comparaciones de los grupos no mostraron
diferencias significativas para cualquier medida de resultado
entre placebo y el tratamiento con ácido fólico en cualquier
estudio.
Objetivos
Revisar la eficacia y la seguridad del ácido fólico para el tratamiento de pacientes con síndrome del cromosoma X frágil.
Métodos
Criterios para la inclusión de los estudios para esta
revisión
Tipos de estudios
Ensayos controlados con asignación aleatoria (ECAs).
Tipos de participantes
Cualquier paciente con diagnóstico de síndrome del cromosoma X frágil.
Tipos de intervenciones
Ácido fólico en cualquier dosis y administrado por cualquier
vía, comparado con placebo.
Tipos de medida de resultado
Medidas de resultado principales
•
Capacidades psicológicas y de aprendizaje (evaluadas a
través de herramientas validadas como las pruebas Stanford Binet, Leiter o Wechsler IQ o la Peabody Picture
Vocabulary Test Revised).
•
Comportamiento o rendimiento social (evaluados a través de cuestionarios validados como la Autistic Descriptors Checklist, la Autism Behaviour Checklist, la Childhood Autism Rating Scale o la Conners’ Parent Scale y
la Teaching Rating Scale; actividades cotidianas evaluadas a través de escalas validadas como la Katz ADL o la
Lawton IADL).
•
Efectos adversos (seguridad).
•
Número de pacientes que informaron efectos secundarios adversos graves.
•
Número de pacientes que abandonan el estudio temprano debido a efectos adversos.
•
Las mediciones de resultado podrían ser realizadas por
los padres de los niños, los representantes, los cuidadores, o sus maestros, tutores u otros profesionales a través
de escalas de evaluación, cuestionarios o entrevistas. Las
mediciones de resultado se evaluarían en diferentes puntos temporales después de la asignación al azar: hasta seis
meses, siete a 12 meses, 13 a 24 meses, más de dos años.
Medidas de resultado secundarias
•
Carga de los cuidadores (evaluada a través de herramientas validadas como la Zarit scale).
Resultados y Discusión
Calidad de la evidencia
La calidad general de las pruebas sobre la eficacia y la seguridad del ácido fólico en los pacientes con síndrome del cromosoma X frágil se puede describir como deficiente al considerar
las siguientes circunstancias.
El número de estudios incluidos en esta revisión es pequeño. En segundo lugar, el número de pacientes (todos hombres)
en cada estudio y en general es pequeño, lo que proporciona
un escaso poder estadístico para detectar efectos que no sean
enormes y aumenta la probabilidad de errores tipo 2 (efectos
positivos encontrados en algunos estudios que podrían haber
sido estadísticamente significativos si las muestras hubieran
sido más grandes). Además, la inclusión de un escaso número
de pacientes dificulta detectar efectos secundarios de incidencia baja.
Con una excepción (Froster-Iskenius 1986), los ensayos incluidos fueron estudios cruzados (crossover) y no se puede
descartar la posibilidad de un efecto de "arrastre" del tratamiento de un período al próximo; de hecho, en uno de los estudios se informó este efecto para un resultado (cambios en el
coeficiente de inteligencia) (Hagerman 1986).
La duración de los estudios fue demasiado corta para detectar posibles cambios relevantes en áreas como las capacidades psicológicas y de aprendizaje, o en el comportamiento
o rendimiento social; sería necesario un período más largo de
seguimiento para detectar cambios importantes en esas áreas,
en las cuales otras variables como las intervenciones no farmacológicas podrían desempeñar una función importante.
La mayoría de las publicaciones no proporciona información suficiente para permitir la evaluación adecuada del riesgo de sesgo sobre dominios relevantes como los procedimientos de asignación al azar, la ocultación de la asignación y el
cegamiento de los profesionales y los evaluadores. Por lo tanto, es difícil saber si un estudio particular tiene deficiencias
metodológicas en el diseño o si el informe de los métodos es
incompleto. Con respecto al diseño de los estudios y a la evaluación de su posible riesgo de sesgo, sólo uno pudo clasificarse como de bajo riesgo de sesgo (Hagerman 1986), ya que
tuvo una generación de la secuencia de asignación y un cegamiento adecuados. Sin embargo, se debe considerar que todos
los estudios se publicaron mucho tiempo antes de la declaración CONSORT sobre las normas para informar los ensayos
(Moher 2001).
Finalmente, con respecto a los datos faltantes, aunque se
planificó imputar los valores supuestos y realizar análisis de
sensibilidad, la falta de datos individuales detallados impidió
esa posibilidad. Sin embargo, en los dos estudios donde los
autores informaron de datos que faltaban éstos representaron
menos del 10% de los pacientes en cada estudio y las conclusiones de esta revisión permanecerían iguales incluso si se supone "ningún efecto" en estos pacientes.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.
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Ácido fólico para el síndrome del cromosoma X frágil
Es poco probable que se hayan perdido estudios relevantes en
la búsqueda bibliográfica. El síndrome del cromosoma X frágil es una enfermedad relativamente nueva; pocos grupos de
investigación han estado dispuestos y han sido capaces de realizar ensayos clínicos en los pacientes con síndrome del cromosoma X frágil y su trabajo siempre ha estado disponible a
través de publicaciones científicas o sitios Web de las asociaciones de familias afectadas.
Además, debido a que la mayoría de los ECAs publicados
ha concluido que no hay un beneficio claro del tratamiento
farmacológico con ácido fólico, es poco probable que haya
habido sesgo de publicación en esta área.
El último ECA informado sobre ácido fólico para los pacientes con síndrome del cromosoma X frágil se publicó en
1992 y actualmente no hay ECAs en curso ni ECAs nuevos
registrados en los registros de ensayos clínicos más importantes. Lo anterior se debe al hecho de que después de la identificación del gen FRM1 en 1991, se observó que las funciones influenciadas por el gen fueron diversas porque se considera que su proteína (FMRP) es una proteína transportadora
de ARNm que se une a muchos mensajeros incluidos los de la
remodelación de la cromatina, por lo que se podría explicar la
fragilidad observada en el cromosoma X bajo el microscopio.
Por lo tanto, se consideró que la acción fisiológica del ácido
fólico en el cuerpo del paciente fue un fenómeno diferente al
que se previó a partir de la hipótesis de una falta de ácido fólico como la causa del sitio frágil. Esos hallazgos, unidos a la
falta de un beneficio claro del tratamiento en los ECAs, han
dado lugar al abandono de las investigaciones clínicas basadas
en esa hipótesis.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o
revisiones
Algunas revisiones publicadas recientemente de tratamientos
farmacológicos para el X frágil establecieron conclusiones similares (Hall 2009; Rueda 2009). Sin embargo, esta revisión
se centra específicamente en el ácido fólico y enfatiza con mayor claridad que otras las deficiencias metodológicas inherentes a los estudios disponibles.
Conclusiones de los autores
Implicaciones para la práctica
Incluso aunque algunos profesionales y organizaciones recomiendan el ácido fólico como una opción para los pacientes
afectados por el síndrome del cromosoma X frágil, las pruebas disponibles, limitadas sólo a pacientes masculinos porque
no se incluyeron mujeres en los ensayos controlados con asignación aleatoria (ECAs), no muestran beneficios clínicos del
uso de la medicación con ácido fólico en los pacientes con
síndrome del cromosoma X frágil en cualquiera de las áreas
de interés, las capacidades psicológicas y de aprendizaje o en
el comportamiento. Los efectos adversos del tratamiento con
ácido fólico fueron poco frecuentes, leves y transitorios.
Sin embargo, se debe considerar que las pruebas se basan
en pocos estudios, con muestras pequeñas de pacientes y que
muchos de los pacientes más jóvenes participaban en programas de educación especial (que habitualmente incluyen terapia del lenguaje y ocupacional) antes del estudio y permanecieron en sus programas durante los estudios.
Implicaciones para la investigación
Los resultados de los ECAs publicados no apoyan el tratamiento farmacológico con ácido fólico como un área prioritaria de investigación para el tratamiento de los pacientes con
síndrome del cromosoma X frágil. Lo anterior parece reflejar
el abandono por parte de la comunidad de investigación de la
hipótesis de la implicación causal del ácido fólico en el síndrome del cromosoma X frágil.
Sin embargo, si los investigadores consideran que el ácido
fólico es un tratamiento que todavía merece ser evaluado adecuadamente en los pacientes con síndrome del cromosoma X
frágil, los nuevos ECAs deben tener un diseño paralelo, un
poder estadístico adecuado, un diseño metodológico riguroso
y un seguimiento más largo de los participantes (al menos por
uno o dos años). Los nuevos ensayos también deben incluir a
las mujeres y a los niños más pequeños afectados, y evaluar el
efecto del ácido fólico solo y combinado con intervenciones
no farmacológicas.
Debido a que el rendimiento intelectual, conductual, emocional y de aprendizaje en los pacientes con síndrome del cromosoma X frágil está altamente influenciado por factores sociales diferentes, los estudios futuros también deben prestar
atención a la evaluación de las intervenciones no farmacológicas, como las modificaciones en el ambiente doméstico, las
intervenciones conductuales adaptadas y los ambientes escolares, o la terapia del lenguaje y ocupacional.
Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.
Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
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