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ARTÍCULO ESPECIAL
Nutrición en la era de la genómica: hacia
una alimentación personalizada
215.330
Pablo Pérez-Martíneza,b, José López-Mirandaa, José María Ordovásb
y Francisco Pérez-Jiméneza
a
Hospital Universitario Reina Sofía. Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Universidad de Córdoba. Ciber Fisiopatología
Obesidad y Nutrición (CB06/03). Instituto de Salud Carlos III. España.
b
Nutrition and Genomics Laboratory. USDA Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts University, Boston.
MA. Estados Unidos.
En la actualidad, a pesar de que se ha secuenciado la totalidad del genoma humano, desconocemos el papel de la
gran mayoría de los genes que intervienen en el desarrollo
de las enfermedades cardiovasculares (ECV). Por ello, conocer el efecto que tienen las variaciones genéticas, presentes
en cada uno de los locus genéticos involucrados en el metabolismo lipídico, en los valores plasmáticos de lípidos y su
interacción con otros genes y con factores ambientales, son
de especial interés para conocer los mecanismos de la enfermedad1-3. En este sentido, se ha demostrado que el genoma humano es sensible al entorno nutricional en un doble sentido: los nutrientes pueden regular los genes y,
además, los genes influyen en el efecto de la dieta4.
En la última década, se ha estudiado el papel de diferentes
polimorfismos relacionados con la respuesta a la grasa de la
dieta. En la mayoría de las ocasiones, estos estudios se han
limitado a identificar polimorfismos de un solo nucleótido
(SNP) que, como su nombre indica, consisten en la variación de la secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN)
que afecta a un solo nucleótido. Estos estudios indican que
la respuesta de los lípidos plasmáticos a la dieta es altamente compleja y variable, e implican numerosos SNP involucrados en múltiples rutas metabólicas.
Sin embargo, estos datos hay que comprenderlos dentro de
un marco global, cuyo objetivo es definir las peculiaridades
que le dan carácter individual a cada persona dentro del escenario de la genómica nutricional. Esta ciencia representa
la aplicación de la biología de sistemas para mejorar el conocimiento de las interacciones funcionales entre los alimentos y sus componentes, con el genoma de los individuos, en los ámbitos molecular, celular y sistémico, para
prevenir o tratar enfermedades5. Dentro del marco global de
la genómica nutricional, hay que diferenciar 2 términos: nutrigenética y nutrigenómica6. La nutrigenética estudia la respuesta distinta de los individuos a la dieta en función de
SNP funcionales en el genoma. Además, también incluye la
identificación y la caracterización de variantes genéticas
que se relacionen con una respuesta diferente a los componentes de la dieta, para los genotipos de interés. Por tanto,
Este trabajo se ha realizado gracias a las ayudas del CIBER CBO/6/03,
Instituto de Salud Carlos III (FIS 01/0449); Plan Nacional de Investigación
(Ministerio de Educación y Ciencia) (SAF 01/2466-C05 04 a F P-J, SAF
01/0366 a J L-M); Consejería de Salud, Servicio Andaluz de Salud (00/212,
00/39, 01/239, 01/243, 02/64, 02/65, 02/78), Consejería de Educación,
Plan Andaluz de Investigación, Universidad de Córdoba y a las ayudas
53-K06-5-10 del NIH, y 58-1950-9-001 del US Department of Agriculture
Research Service, USA.
Correspondencia: Dr. P. Pérez-Martínez.
Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Hospital Universitario Reina Sofía.
Avda. Menendez Pidal, s/n. 14004 Córdoba. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 28-6-2007; aceptado para su publicación el 27-9-2007.
el objetivo de la nutrigenética es generar recomendaciones
específicas sobre la mejor composición de la dieta para el
óptimo beneficio de cada individuo, es decir, conseguir una
«nutrición personalizada». Esta aplicación puede ser útil
para el consenso, ante la diversidad de recomendaciones
generales formuladas por diferentes organismos y gobiernos, que originan distintos modelos y pirámides de recomendaciones alimentarias. Sin embargo, la nutrigenómica
incluye el estudio de los mecanismos moleculares y celulares que explicarían la distinta respuesta a la dieta por parte
de los individuos, debido a las variaciones en el genoma.
Además, examina la interacción entre nutrientes y expresión
génica, y se centra en la caracterización de nuevas proteínas derivadas de distintas secuencias, así como de sus interacciones con los nutrientes7. Por ello, en este artículo,
nos centraremos en discutir estos aspectos, a partir de las
evidencias científicas que hay en la actualidad.
Los nutrientes modulan la expresión de los genes
La ingesta de una comida sencilla contiene miles de sustancias biológicamente activas, muchas de las cuales ejercen
un efecto beneficioso para la salud, aunque en ciertas ocasiones también pueden ser perjudiciales. Por ello, es interesante analizar cómo los nutrientes y otros compuestos
químicos de la dieta sin función nutricional modifican la expresión de los genes y participan en la interacción de los
genes con la dieta. Éste es el objetivo primordial de la nutrigenómica. En el pasado, las limitaciones tecnológicas han
hecho que la aproximación a ésta se vea reducida a escenarios muy simples: un gen, o el producto de un gen, y un
nutriente al mismo tiempo. Sin embargo, gracias a los cambios conceptuales, y a los avances tecnológicos desarrollados en los últimos años (tecnología de micromatriz), podemos capturar la información de cada uno de los genes que
se expresan en una célula o tejido de interés. No obstante,
debido al limitado conocimiento que actualmente tenemos
sobre los compuestos bioactivos presentes en los alimentos,
la complejidad del tema crece exponencialmente conforme
avanzamos. Un buen ejemplo de ello es el aceite de oliva
virgen, alimento clave en la dieta mediterránea, tanto por
ser la principal fuente de grasa, como por su alto contenido
en cientos de micronutrientes no grasos, de gran interés
biológico, entre los que se incluyen la vitamina E, los carotenos, el escualeno, la clorofila y, en especial, los compuestos
fenólicos8-10. Otras limitaciones a las que frecuentemente
nos enfrentamos en la actualidad es el desconocimiento del
tejido u órgano causante de los cambios específicos inducidos por los nutrientes, así como la función específica de la
mayoría de los genes, con lo cual es difícil dilucidar el mecanismo del efecto beneficioso o perjudicial que produce el
nutriente.
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PÉREZ-MARTÍNEZ P ET AL. NUTRICIÓN EN LA ERA DE LA GENÓMICA: HACIA UNA ALIMENTACIÓN PERSONALIZADA
En este sentido, uno de los componentes de la dieta que
más información han aportado en este campo son los ácidos grasos y sus derivados, que desempeñan un papel fundamental en la activación de los receptores de hormonas de
ubicación nuclear. Estos receptores son factores de transcripción que, después de interactuar con sus ligandos específicos, se unen a regiones específicas del genoma y modifican la transcripción de numerosos genes11. Actualmente, se
conocen 50 proteínas pertenecientes a esta «superfamilia
génica», y entre ellas hay una similitud estructural notable.
En los últimos años, se han identificado y caracterizado molecularmente los receptores de ácidos grasos (receptores
activados por los proliferadores de peroxisomas [PPAR]),
oxisteroles (receptor hepático X [LXR]) y ácidos biliares (receptor farnesoide X [FXR])12. La naturaleza de sus ligandos,
junto con la capacidad para modificar la actividad transcripcional de múltiples genes relevantes, permite plantear que
estos receptores serían reguladores fisiológicos del metabolismo lipídico. Entre éstos, los más intensamente estudiados, por su relación con la enfermedad humana, han sido
los receptores PPAR13. Éstos constituyen una familia formada por 3 isoformas. Los receptores PPAR-alfa (PPAR-␣) desempeñan un papel destacado en la oxidación lipídica y en
la inflamación, mientras que los PPAR-gamma (PPAR-␥)
participan regulando la adipogenia, el metabolismo de los lípidos y la inflamación. Por último, los PPAR-delta (PPAR-␦,
también conocidos como PPAR-beta [PPAR-␤]) intervienen
en el metabolismo lipídico y en la inflamación. Todos los
PPAR son, a diferentes niveles, activados por los ácidos grasos y sus derivados, aunque la identidad exacta de sus ligandos reguladores endógenos permanece incierta.
Se han identificado derivados de los ácidos grasos, como es
la oleiletanolamida (OEA), que constituyen el primer ligando
endógeno natural de los PPAR-␣14. La OEA se comporta
como un agente hipolipemiante, al igual que los agonistas
sintéticos descritos hasta la fecha para este receptor, y se caracterizan sobre todo por su efecto de activación de lipólisis.
Además, estudios recientes han permitido identificar derivados sulfamídicos, que presentan derivados «oleilo», muy parecidos a la OEA, que ejercen efectos supresores del apetito a
través del receptor nuclear PPAR-␣, y así modulan la expresión de las enzimas implicadas en el metabolismo lipídico.
Además, los receptores PPAR no actúan solos, sino que forman heterodímeros con los receptores retinoicos X (RXR), y
regulan la transcripción de varios genes mediante la interacción con elementos de respuesta específicos de los PPAR
(PPRE)15. Algunos factores de transcripción son indirectamente regulados por los componentes de la dieta. Así, proteasas de segmentación activan las proteínas de unión al
elemento regulador del esterol (SREBP), un suceso regulado por los valores bajos de oxiesteroles, la relación insulina/glucosa y los valores de ácidos grasos poliinsaturados
(POLI)16. Un hecho interesante es que los ácidos grasos
POLI de tipo n-3, presentes mayoritariamente en las nueces
y en el pescado, actúan como activadores de los PPAR-␥.
Éstos se han encontrado en la placa de ateroma y en los
leucocitos, y se ha especulado que el aceite de pescado los
estimula17. La activación de los PPAR-␥ en los monocitos inhibe la producción de la metaloproteasa-9. Esta proteasa
tiene una implicación directa en la inestabilidad de la placa,
por lo que la acción de los ácidos grasos n-3 en el PPAR-␥
podría ser un mecanismo adicional por el que los POLI n-3
mejoran la estabilidad de la placa. Los POLI n-3 también reducen la trigliceridemia, otro factor de riesgo de aterosclerosis, debido a su capacidad de inhibir la lipogenia hepática y
estimular la oxidación de los ácidos grasos en el hígado y el
músculo mediante efectos en la expresión génica. En con-
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creto, los POLI inhiben la expresión y la activación de un
factor de transcripción, como SREBP-1, que es importante
para la activación de los genes de enzimas implicadas en la
conversión del exceso de hidratos de carbono de la dieta en
grasa. Pero además, activan a los PPAR-␣, proceso necesario para la expresión de proteínas implicadas en el catabolismo mitocondrial y peroxisomal de los ácidos grasos18. Las
rutas catabólicas influyen también en las concentraciones
intracelulares de intermediarios y productos finales19. Así
pues, la concentración de cualquier ligando dependerá de
combinaciones específicas de alelos en genes que codifiquen proteínas de las rutas enzimáticas.
En relación con el papel del receptor LXR-␣ en la homeostasis de lípidos, merece la pena mencionar un estudio reciente
que indica que la expresión del gen que codifica LXR-␣ se
encuentra inducida por ácidos grasos a través de un mecanismo mediado por los PPAR20. El eflujo de colesterol, el primer paso del transporte reverso de colesterol, ocurre tanto
por difusión pasiva, como activa, a través de transportadores
transmembrana, como el receptor basurero (scavenger) clase B tipo 1 (SR-BI) y el casete de unión a ATP (ATP-binding
cassette [ABC]). En macrófagos humanos, los activadores de
PPAR-␣ y PPAR-␥ aumentan los valores de SR-BI21, mientras que los ligandos de las 3 isoformas de PPAR inducen la
expresión de ABCA122. PPAR-␣ y PPAR-␥ inducen la expresión de ABCA1 a través de un mecanismo de inducción de
LXR-␣, mientras que el mecanismo molecular que subyace
a la inducción de la expresión de ABCA1 vía PPAR-␤ parece
que es independiente de LXR-␣. Esta observación indica la
existencia de un cruce de vías de señalización entre el metabolismo del colesterol y de los ácidos grasos, lo que muestra
que en estos circuitos regulados de manera cruzada podría
subyacer la capacidad del organismo para utilizar los lípidos
ingeridos a través de la dieta. En este sentido, un ejemplo
del efecto de los ácidos grasos de la dieta en este complejo
entramado es la asociación descrita entre polimorfismos en
el gen del SR-BI y variaciones en los valores de colesterol
unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL) en personas
sanas, lo que indica el papel de los ácidos grasos como moduladores de la respuesta génica23.
Ante estas evidencias, no es de extrañar que muchos de los
estudios previamente publicados estén centrados en analizar
los genes potencialmente sujetos de regulación por los receptores PPAR y otros receptores nucleares24. En este sentido, los polimorfismos presentes en las regiones promotoras
de estos genes candidatos pueden alterar la comunicación
con los factores de transcripción, lo cual podría influir directamente o indirectamente en la respuesta individual a los
componentes de la dieta que actúan como ligandos (p. ej.,
los POLI) de los factores de transcripción. Es obvio destacar
que los polimorfismos de los genes relacionados con estos
factores transcripcionales tendrán un impacto significativo
en la forma en que cada individuo responde a la dieta. Por
otro lado, como ya se ha señalado con anterioridad, cada vez
son más las evidencias que confirman el papel de ciertos
SNP en los genes candidatos y la variabilidad en la respuesta a la dieta relacionada con el metabolismo lipídico y de la
glucosa. Sin embargo, en la actualidad nos encontramos en
los albores de esta ciencia, por lo que hay que ser cautelosos a la hora de trasladar estos resultados a la práctica clínica por diferentes razones: a) muchas asociaciones fenotipogen-nutriente nunca se replican en estudios posteriores; b)
el significado de los «resultados estadísticamente significativos» varía en función de la interpretación y el diseño del estudio, y c) las variaciones genéticas pueden modificar la respuesta fenotípica en función de la dotación genética
individual como consecuencia de las interacciones gen-gen.
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PÉREZ-MARTÍNEZ P ET AL. NUTRICIÓN EN LA ERA DE LA GENÓMICA: HACIA UNA ALIMENTACIÓN PERSONALIZADA
Los genes modulan el efecto de los nutrientes
En los últimos años, se han desarrollado diversos estudios
con el objetivo de analizar la distinta respuesta de los individuos a la dieta en función de SNP funcionales en el genoma. A continuación, analizaremos algunos de ellos, como
ejemplos que reflejan los importantes avances producidos
en este campo.
Estudios observacionales
Los estudios observacionales en el campo de la nutrición
humana presentan básicamente 2 ventajas: por un lado, el
hecho de poder incluir un gran número de personas, y, por
el otro, la posibilidad de realizar el seguimiento durante largos períodos. Sin embargo, el nivel de evidencia científica
de los resultados obtenidos en estos estudios tradicionalmente se ha considerado inferior al de los estudios experimentales. Una solución reciente a este viejo problema, clave para la epidemiología clásica y genética, sería la
«aleatorización mendeliana»25. Esta aleatorización se basa
en la segunda ley de Mendel, en la que se postula que la
herencia de un rasgo es independiente de la herencia de
otros rasgos. Los polimorfismos genéticos, con una función
biológica bien caracterizada, pueden utilizarse para estudiar
el efecto de las exposiciones ambientales o del estilo de vida
en las que se sospecha un aumento del riesgo de enfermedad. Dado que, de manera distinta a las exposiciones ambientales habituales, las variantes genéticas no están habitualmente asociadas con los distintos factores fisiológicos y
sociales, la segregación aleatoria de los alelos se comporta
como un método de aleatorización clásico y, por lo tanto, la
exposición a «un alelo» es similar a la «intervención» en los
pacientes expuestos y el «otro alelo» formaría el grupo
«control», similar también al grupo de no intervención.
En los estudios observacionales en nutrición, la media del
tamaño poblacional ronda las 850 personas. En este sentido, tenemos que considerar que aunque este tamaño
muestral pueda ser suficiente para detectar las asociaciones
genotipo-fenotipo, también hay la posibilidad de cometer
mayores sesgos de medición que en los estudios experimentales, y, además, carecer del poder estadístico suficiente para detectar de forma adecuada las complejas interacciones de los genes con el medioambiente.
Otro de los grandes problemas de este tipo de estudios, común a los ensayos de intervención, es su baja replicabilidad.
Además, es frecuente que los estudios observacionales requieran estudios funcionales paralelos que expliquen los mecanismos subyacentes del fenómeno observado. Un aspecto
interesante es determinar la arquitectura genética de cada
individuo (a partir de la procedencia geográfica de las regiones cromosómicas), lo cual permite reducir los errores estadísticos causados por un emparejamiento inadecuado de casos y controles. Esta necesidad surge a raíz de los datos
derivados del estudio de ciertos polimorfismos que indican
diferencias interindividuales atribuibles a la raza con un
efecto directo en las interacciones gen-gen y gen-nutriente26.
Son pocos los estudios observacionales que han examinado
la interacción de los SNP presentes en genes potencialmente candidatos para el desarrollo de ECV, y el consumo de
dietas con diferente composición grasa. Sin embargo, en los
últimos años han comenzado a emerger algunas evidencias
sobre los efectos beneficiosos de algunas de ellas, como la
dieta mediterránea, en relación con algunas variaciones genéticas. Este es el caso del polimorfismo Pro12Ala en el locus del gen PPAR-␥. Este polimorfismo modifica la respuesta a la sensibilidad periférica de la insulina tras el elevado
consumo de ácido oleico en un grupo de 538 personas (18-
65 años)27. Además, se ha demostrado de forma uniforme
que los individuos portadores del alelo Ala12 presentan un
riesgo menor de desarrollar diabetes mellitus. Este hecho se
deriva de la compleja interacción observada tras la ingesta
de ácidos grasos monoinsaturados (MONO), la presencia del
alelo PPAR␥ Ala12, los valores de HOMA (modelo de valoración de la homeostasis) y el riesgo de obesidad. En este estudio, las personas obesas portadores del alelo Ala12 presentaron mayores valores de HOMA tras el consumo de una
dieta pobre en MONO. En la línea de estos hallazgos, recientemente hemos demostrado que el consumo de MONO no
se asocia a un aumento del índice de masa corporal (IMC) ni
al riesgo de obesidad en las personas con una variante específica en el locus del gen de APOA528. En este estudio poblacional, el objetivo fue analizar si la ingesta dietética modula
la asociación entre las variaciones de APOA5 y el peso corporal. Concretamente, se analizó la interacción entre los polimorfismos APOA5-1131T > C y 56C > G (S19W) y la ingesta
de macronutrientes (grasa total, hidratos de carbono y proteínas) en relación con el IMC y el riesgo de obesidad, en un
grupo de varones y mujeres del estudio Framingham. Los
datos de este estudio indican de forma constante que la interacción entre el polimorfismo -1131T > C SNP (pero no del
56C > G) y la grasa ingerida influyen en el IMC de los voluntarios del estudio. Esta interacción fue dependiente de la dosis y no se observaron diferencias en función del sexo. Así,
los portadores homocigotos para el alelo mayoritario -1131T
presentaron un incremento del IMC. Cuando se analizaron
los diferentes tipos de ácidos grasos, se observó que la ingesta de MONO fue la que se asoció más intensamente con
este efecto. Por tanto, este estudio demuestra que el polimorfismo -1131T > C, presente en un 13% de la población,
modula el efecto de la ingesta de grasa en el IMC y el riesgo
de obesidad, tanto en varones como en mujeres.
Otro trabajo interesante es el diseñado para estudiar la interacción entre el polimorfismo C677T en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la dieta mediterránea, en relación con la respuesta a la oxidación de las
LDL29. En este estudio participaron 322 varones y 252 mujeres sin ECV previa, de la región griega de Ática. La distribución genotípica fue: 41% homocigotos para el alelo mayoritario C (C/C), 48% heterocigotos para el alelo minoritario T
(C/T) y 11% homocigotos para el alelo minoritario T (T/T). Los
valores de LDL oxidada (LDL-ox) fueron significativamente
mayores en los individuos TT comparados con los portadores
de los genotipos C/T y C/C. Un dato interesante de este estudio es que la mayor adherencia a la dieta mediterránea se correlacionó inversamente con valores menores de LDL-ox. Este
efecto se observó únicamente en los portadores del los genotipos T/T y C/T, pero no en los C/C. Las evidencias derivadas
de este estudio indican una explicación fisiopatológica por la
cual el tipo de grasa de la dieta mediterránea podría modificar el riesgo coronario mediante el descenso de los valores de
LDL-ox. Por último, cabe destacar los resultados demostrados
con el gen de la perilipina (PLIN), proteína clave en el adipocito, y el descubrimiento de nuevas variantes genéticas asociadas a un menor riesgo de obesidad en una población caucásica. Así, las variantes en este gen modulan la respuesta a
la dieta hipocalórica en obesos mórbidos tras un año de seguimiento, de forma que los portadores del alelo 11482G > A
tienen mayores dificultades para perder peso30.
Estudios de intervención
Los estudios de intervención son los más adecuados para
estudiar la asociación gen-nutriente-fenotipo, si bien tienen
algunas limitaciones, como la falta de replicación de éstos,
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el bajo número de individuos que se incluyen y los diferentes diseños y metodologías utilizados. Esta falta de replicación puede tener un origen multifactorial: diferentes características de los participantes (edad, actividad física, sexo,
raza, estilo de vida, etc.), la duración de la intervención, el
tamaño muestral y la heterogeneidad en el diseño de los estudios. En un artículo de revisión, se identificaron 74 estudios y 17 revisiones de interacción genes-dieta relacionados
con la respuesta lipídica31. Tras un análisis comparativo de
los hallazgos individuales observados en cada estudio, los
autores concluyeron que hay evidencias suficientes para indicar que las variaciones en los genes de la APOA1,
APOA4, APOE, y APOB contribuyen a la heterogeneidad de
la respuesta lipídica tras una intervención dietética, y que
estos genes están regulados directa o indirectamente por
los PPAR u otros receptores nucleares. Nuevos ejemplos
que confirman la importancia de la interacción gen-dieta en
el campo de la nutrigenética son el estudio de los genes
PLIN y SR-BI32. Recientemente hemos demostrado que algunas variantes en estos genes están relacionadas con la
calidad de la grasa alimentaria, y que de alguna forma podrían estar regulados por los PPAR, que desarrollan un papel importante en el metabolismo lipídico y de la glucosa.
En el año 2005, Corella et al33,34 revisaron nuevamente este
tema, y añadieron algunos estudios adicionales acaecidos
en los últimos años. En ellos, la media del número de individuos que participaron en esos estudios fue de 60. El pequeño tamaño de la muestra vuelve a señalar uno de los problemas tradicionales atribuidos a este tipo de estudios que,
junto con la falta de reproducibilidad, hacen que tengamos
que ser cautelosos a la hora de interpretarlos. Una propuesta futura para solventar estas limitaciones sería la estandarización de los diseños, de las dietas administradas y de los
fenotipos analizados. Esta homogeneización proporcionaría
la posibilidad de comparar de forma más fiable los estudios
entre sí, así como la realización de metaanálisis con mayor
poder estadístico. Un aspecto interesante sería la inclusión
de una serie de características predefinidas, por ejemplo,
de los participantes (medidas antropométricas, sustrato genético, medicación habitual, etc.), de las dietas (duración,
composición, lugar de administración, etc.), del diseño (tamaño muestral, tipo de estudio, aleatorización, etc.), etc.
Una de las preguntas que habitualmente se hacen los profanos en el campo de la nutrición es si ya estamos preparados para poder hacer recomendaciones específicas a grupos poblacionales, a partir de sus características genéticas.
Sinceramente, si nos basamos en las evidencias científicas
existentes, hoy la respuesta sería que «no». En este sentido,
en nuestro grupo hemos realizado diversos estudios de intervención aleatorizados y cruzados, pero con pequeños tamaños de muestra (n = 97), que habitualmente indican que
la dieta rica en aceite de oliva es superior a la rica en hidratos de carbono y la saturada35. Sin embargo, actualmente
no hay un gran estudio de intervención que confirme estos
hallazgos iniciales. En los últimos años, se están desarrollando algunos estudios multicéntricos (LIPGENE, Predimed) que prometen resolver algunas de las claves de la interacción de los genes con la dieta36-38.
Interacción genes-dieta durante el estado posprandial
Las mayoría de los estudios que se han presentado hasta
ahora se han realizado valorando el carácter predictivo de
las determinaciones lipídicas realizadas en estado de ayuno.
Pero esta circunstancia no constituye el estado fisiológico
del ser humano, sino que es la situación posprandial la que
resulta más habitual durante el día, y que además supone
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un reto metabólico para el organismo. Este hecho hace que
la variabilidad en la respuesta lipémica posprandial sea de
interés igual o mayor, si cabe, que la que sucede con las
determinaciones basales convencionales. Dado que la relación entre lipemia alimentaria y enfermedad coronaria es un
tópico de gran interés, por las evidencias epidemiológicas y
experimentales que la apoyan, en los últimos años se han
estudiado la influencia de diferentes SNP relacionados con
el metabolismo posprandial39,40. Un ejemplo de ello es el
SR-BI, que pertenece a la familia de los receptores scavenger, por su propiedad para unir partículas de LDL modificadas41, y ejerce un papel importante como receptor de las
partículas de lipoproteínas de alta densidad y en la mediación de la captación selectiva de ésteres de colesterol42. El
gen SR-BI, localizado en 12q24, reveló que este locus es polimórfico en varones de raza blanca43. En un estudio previo,
la presencia del alelo minoritario 2 en el exón 1 del gen del
SR-BI se ha asociado con un aclaramiento más rápido de las
lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRT) pequeñas, probablemente relacionado con una captación hepática más rápida44.
Recientemente, Tanaka et al45 han demostrado que el polimorfismo c.1119C > T presente en el exón 8 del gen disminuye la respuesta posprandial de los triglicéridos en las LRT
en varones sanos. Por tanto, estos estudios indican que la
presencia de estas variaciones genéticas en el gen del SR-BI
modula la respuesta posprandial46. Las limitaciones de este
tipo de estudio son las mismas que las comentadas en el capítulo anterior, ya que los estudios de lipemia posprandial
son también considerados estudios de intervención.
Construyendo el futuro de la nutrición personalizada
Con las evidencias científicas que actualmente disponemos,
se han propuesto varios modelos poblacionales de alimentación para la prevención y el tratamiento de las ECV. Sin embargo, hay una variabilidad interindividual enorme en la
respuesta dietética, lo que indica la importancia del componente genético en ella, es decir, una interacción gen-dieta.
En los últimos años, se ha producido un gran avance en el
estudio de estas interacciones a partir de las nuevas tecnologías, que han surgido en la era de la genómica. Hemos
pasado de las clásicas técnicas de identificación de polimorfismos, a técnicas de alto rendimiento de genotipado,
que suponen un ahorro en tiempo y coste económico. Este
hecho, unido al desarrollo de la biología de sistemas, ha
permitido estudiar el efecto de diversos nutrientes sobre varios genes a la vez, en distintos procesos metabólicos47,48.
En este artículo, hemos analizado una pequeña muestra de
algunas evidencias científicas existentes, y que incluyen al
sustrato genético y el ambiental (fundamentalmente la dieta) y que modifican la respuesta del metabolismo lipídico y
del metabolismo posprandial.
En la última década, estos estudios se han limitado en la
mayoría de las ocasiones a identificar un solo SNP. Sin embargo, hay menos evidencias sobre la combinación de alelos que se encuentran en desequilibrio de unión y que tienden a transmitirse conjuntamente (haplotipos), aportando
una información muy valiosa. Por tanto, podríamos considerar que nos encontramos en la etapa preliminar de generación de conocimiento.
Además, es interesante destacar algunas de las limitaciones
con las que nos hemos encontrado hasta ahora. Por un
lado, la heterogenicidad de los hallazgos encontrados, con
un número insuficiente de estudios y con escasa potencia,
lo cual explica que no haya marcadores de riesgo bien establecidos en la actualidad. La poca consistencia de los resultados preliminares, junto con la falta de replicación de és-
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PÉREZ-MARTÍNEZ P ET AL. NUTRICIÓN EN LA ERA DE LA GENÓMICA: HACIA UNA ALIMENTACIÓN PERSONALIZADA
Nutrigenómica
Nutrigenética
ADN
Transcriptómica
ARN
Epigenética
nutricional
Fenotipo
Nutrientes
Fig. 1. Representación esquemática
de las técnicas de genómica funcional utilizadas para analizar el efecto
de los nutrientes, así como los procesos involucrados en la expresión
de genes. ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico.
tos, son el mayor problema al que se enfrenta hoy día la nutrición molecular. Por otro lado, los mecanismos que se han
indicado, a partir de distintos estudios publicados, se desconocen en la actualidad o se están investigando. Además,
a pesar de la promesa expresada en la bibliografía científica
y de los avances en los últimos años, todavía no se ha podido identificar el patrón predecible de cada persona a un
modelo de dieta determinado. Antes estas limitaciones, proponemos algunas sugerencias para el futuro. Primero, tendremos que mejorar el diseño y la metodología de los
estudios de intervención, a partir de los aspectos más deficientes que se han comentado durante este artículo (tamaño muestral, homogeneización, etc.). Otro aspecto interesante será aumentar la consistencia de los resultados,
mediante estudios de expresión in vitro o en animales transgénicos, y realizar análisis proteómicos, transcriptómicos y
metabolómicos. Además, son necesarios nuevos estudios,
desde un punto de vista integrador y multidisciplinario, que
nos permitan conocer cómo los nutrientes regulan la expresión génica (fig. 1). Por otro lado, habrá que invertir los recursos necesarios para desarrollar las nuevas herramientas
bioinformáticas que poseemos hoy día para interpretar bases de datos complejas. Además, habrá que identificar poblaciones de riesgo con necesidades nutricionales específicas y prestar especial atención a los factores ambientales,
que ya han demostrado su importancia modificando la respuesta de la interacción de los genes con la dieta (sexo, tabaco, alcohol, etc.). Por último, habrá que promover la colaboración entre grupos de expertos, junto con la creación de
bases de datos conjuntas que nos permitan disponer e intercambiar el máximo de información posible49.
La nutrición personalizada es un futuro con un gran presente y, probablemente, será una realidad en la próxima década. Estamos empezando a examinar las bases moleculares
causantes de la variabilidad interindividual en la respuesta
dietética, aunque todavía nos queda mucho por conocer.
Sólo así podremos crear una base de datos que aporte toda
la información necesaria, mediante la integración de todos
los resultados obtenidos, para poder diseñar la dieta que
mejor convenga a cada persona.
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