Aspectos cognitivos y del lenguaje en niños con síndrome X frágil

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS Y NEUROPSICOLOGÍA (I)
metabolismo del calcio y trastornos del aprendizaje. Estos últimos
consisten en un retraso mental que tiene como característica una dificultad grave en el procesamiento de las tareas visuoespaciales, una
facilidad notable en la habilidad de reconocer caras, un desarrollo
relativo de la capacidad lingüística y sensibilidad al sonido, una necesidad relevante de establecer lazos afectivos con otras personas y atracción por la música. Estudios anatómicos demuestran una disminución
de las partes posterodorsales del los dos hemisferios cerebrales, una
malformación de la región dorsal central y una expansión del giro
temporal superior, de la amígdala y del lóbulo frontal. Estas anomalías
macroscópicas se acompañan de anomalías microscópicas, que consisten en cambios en el número y tamaño de las neuronas. Trabajos en
potenciales evocados demuestran hiperexcitabilidad acústica y ondas
anormales con relación al lenguaje y a las caras. Estudios genéticos en
nuestros laboratorios indican que el tamaño exacto de la deleción es
variable, por lo que se producen casos parciales, con fenotipos también
parciales. La combinación de informes conductuales, electrofisiológicos, anatómicos y genéticos apuntan a un problema con la región
dorsal posterior del cerebro, posiblemente el resultado de un establecimiento erróneo de las gradientes geneticomoleculares dorsoventrales y caudorrostrales, que especifican las regiones corticales durante
el desarrollo. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S132-7]
Palabras clave. Hemideleción. Potenciales evocados. Síndrome de
Williams. Telencéfalo.
do cálcio e perturbações da aprendizagem. Estas últimas consistem
num atraso mental que tem por característica uma dificuldade grave
no processamento das tarefas visuoespaciais, uma facilidade notável
na capacidade de reconhecer caras, um desenvolvimento relativo da
capacidade linguística e sensibilidade ao som, uma necessidade de
estabelecer laços afectivos com outras pessoas e atracção pela música.
Estudos anatómicos demonstram uma diminuição das partes posterodorsais dos dois hemisférios cerebrais, uma malformação da região
dorsal central e uma expansão da circunvolução temporal superior, da
amígdala e do lobo frontal. Estas anomalias macroscópicas são acompanhadas de anomalias microscópicas, que consistem em alterações
do número e tamanho dos neurónios. Trabalhos em potenciais evocados demonstram hiper-excitabilidade acústica e ondas anormais em
relação à linguagem e aos rostos. Estudos genéticos nos nossos laboratórios indicam que o tamanho exacto da deleção é variável, pelo que
produzem-se casos parciais, com fenótipos também parciais. A combinação de relatórios comportamentais, electrofisiológicos, anatómicos e genéticos apontam para um problema comum à região dorsal
posterior do cérebro, possivelmente resultado de uma estabelecimento
anómalo dos gradientes genético-moleculares dorsoventrais e rostrocaudais, que especificam as regiões corticais durante o desenvolvimento. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S132-7]
Palavras chave. Hemi-deleção. Potenciais evocados. Síndroma de
Williams. Telencéfalo.
Aspectos cognitivos y del lenguaje en niños con síndrome X frágil
M.T. Ferrando-Lucas, P. Banús-Gómez, G. López-Pérez
ASPECTS OF COGNITION AND LANGUAGE IN CHILDREN WITH FRAGILE X SYNDROME
Summary. Introduction. Fragile X syndrome, which is produced by mutation of a gene in the X chromosome, is the most frequent
cause of hereditary mental retardation. The multisystemic alterations of the disorder are due to the inhibition of the expression
of the FMR1 gene and to the lack or absence of FMRP protein. Mental retardation and autistic spectrum constitute the most serious
manifestations of the syndrome, but there are numerous neuropsychological disorders that make up the cognitive-behavioural
(CB) phenotype of patients, and the number of clinical manifestations they are going to present is also high. Aims. The aim of
the study was to evaluate the parameters that can contribute to the elaboration of a set of generally agreed guidelines that include
early diagnosis and the indispensable genetic counselling, as well as a multidisciplinary intervention that contemplates, in a
global manner, the medical and educational needs of those affected. Methodology. The method used to conduct the study involved
an analysis of the early manifestations of the disease and the neuropsychological aspects of those affected, by means of a study
protocol that includes biological and pedagogical data together with batteries of standard tests. Results and conclusions.
Preliminary results confront us with the delay in diagnosis and in genetic counselling because the CB phenotype, in which
language disorders were the most constant element, is not taken as being an early sign of the clinical manifestations or as a serious
interference factor in the cognitive aspects in the progress of the disease. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-42]
Key words. Development disorders. FMR1 gene. Fragile X chromosome. Hereditary transmission. Intelligence quotient. Mental
retardation. Molecular genetics. Mutation. Phenotype. Sensory integration. Social interaction.
INTRODUCCIÓN: ASPECTOS GENERALES
DEL SÍNDROME X FRÁGIL
El síndrome X frágil (SXF) es un trastorno genético que constituye la primera causa de retraso mental (RM) hereditario. La
Recibido: 14.01.03. Aceptado:15.01.03.
Asociación Síndrome X Frágil de Madrid. Federación Española del Síndrome X Frágil. Madrid, España.
Correspondencia: Dra. María Teresa Ferrando Lucas. Avda. Soller, 45, chalet
D-4. E-28230 Las Rozas, Madrid. E-mail: [email protected]
 2003, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142
frecuencia estimada en todo el mundo supone que uno de cada
4.000 varones y una de cada 6.000 mujeres están afectadas por
la enfermedad. En el caso de portadores, se estima su frecuencia
en una de cada 260 mujeres y uno de cada 800 hombres [1,2].
Estas cifras, extrapoladas a España, pueden hacer concluir que
existirían alrededor de 10.000 afectados y 100.000 portadores,
aunque en nuestro país no hay un censo que contemple la totalidad de los casos [3]. En nuestro país, el trabajo más extenso
sobre la clínica predominante en estos pacientes lo han efectuado Artigas et al a partir de datos obtenidos de 106 niños afectados por el síndrome [4], y los datos de prevalencia han sido
confirmados por Milá [5].
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M.T. FERRANDO-LUCAS, ET AL
Descrito por primera vez en 1943 por Martin y Bell [6], este
síndrome posee unas características clínicas definidas por un fenotipo físico y un fenotipo conductual, a los que se asocian otras
manifestaciones orgánicas [7]. La correlación con una alteración
citogenética fue establecida en 1969 por Lubs, quien empleó cultivos de linfocitos en un medio pobre en ácido fólico y apreció una
fragilidad del cromosoma X en ellocus q27.3 [8]. En 1977, Shutherland publicó que la manifestación del lugar frágil dependía
del medio de cultivo [9]. En 1991, Verker et al [10] describieron
el defecto molecular consistente en la alteración del gen FMR1,
codificador de la proteína FMRP, que se encuentra muy disminuida o ausente en los individuos afectados. Esta proteína desempeña un papel fundamental en el desarrollo de diversos tejidos, y
su mayor expresión se da en los testículos y el cerebro. El fenotipo
físico se presenta en varones con mutación completa, pero hay
que tener en cuenta que puede pasar desapercibido hasta la pubertad, y que entre un 10 y un 20% de los pacientes con mutación
completa pueden no presentarlo. En las niñas, el fenotipo físico
no se presenta o lo hace con rasgos muy leves, y en las premutaciones no se encuentra.
El gen FMR1 (del inglés, fragil X mental retardation), situado en el locus Xq27.3, está formado por un cierto número de
repeticiones del triplete CGG (citosina-guanina-guanina); la población normal posee entre 5 y 50/60 copias de este triplete. Una
expansión del triplete de entre 60 y 200 repeticiones implica un
estado de premutación, mientras que por encima de 200 repeticiones nos encontramos ante una mutación completa; la mutación
completa lleva consigo un estado de hipermetilación que va a
inhibir la expresión del gen FMR1 y, por tanto, la síntesis de la
proteína FMRP, responsable de las manifestaciones clínicas del
síndrome [11,12].
El triplete es muy inestable y tiende a expandirse de una generación a la siguiente. En 1985, Sherman puntualizó que la herencia
del SXF posee ciertas peculiaridades, que se engloban bajo la conocida ‘paradoja de Sherman’ [13]; y que pueden resumirse de la
siguiente manera: el riesgo de tener descendencia con SXF depende del sexo y del fenotipo del progenitor portador; un 20% de los
varones portadores no expresan ningún tipo de síntoma; una proporción considerable de mujeres portadoras presenta algún tipo de
dificultad intelectiva; no se pueden predecir nuevas mutaciones y
todas las madres de los varones afectados son portadoras. A partir
de 1991, el hallazgo de la mutación y la inestabilidad de la triplete
CGG, permitió explicar la paradoja de Sherman [14].
De este modo, cuando la madre es portadora puede transmitir
la enfermedad tanto a sus hijos como a sus hijas; es decir, una
madre portadora puede tener hijos e hijas sanas si transmite el
alelo no afectado, e hijos e hijas enfermos cuando el alelo que
transmita sea el afectado por la fragilidad X. En el caso de los
padres portadores, la totalidad de sus hijas serán portadoras, ya
que el X que reciban del padre estará afectado, mientras que los
niños, que reciben el Y, no presentaran afectación. Las hijas de
varones portadores no suelen afectarse mentalmente; las hijas de
mujeres portadoras tienen un riesgo de un 30% de padecer el
síndrome.
Las manifestaciones clínicas más graves son las derivadas de
la afectación neurológica. En los estudios de laboratorio efectuados con ratones nulos para el gen se ha apreciado un defecto en
la formación de espinas dendríticas, por lo que se postula que la
falta de FRMP tendría un efecto negativo sobre la correcta formación de las sinapsis, que sería la causa última de los trastornos
cognitivos y de conducta del síndrome.
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Tabla I. Manifestaciones clínicas del síndrome X frágil, en función de los
diferentes sistemas orgánicos afectados.
Fenotipo físico
Cara alargada
Mentón y orejas prominentes
Macrocefalia
Macroorquidismo
Alteraciones otorrinolaringológicas
Otitis media
Alteraciones oftalmológicas
Estrabismo
Trastornos de refracción
Alteraciones osteoarticulares
Hiperextensibilidad articular
Pies planos-valgos
Alteraciones cardíacas
Dilatación aórtica
Prolapso de la válvula mitral
Alteraciones endocrinas
Aceleración de peso y talla
Macroorquia
Obesidad
Pubertad precoz
Menopausia precoz
Aunque la manifestación más grave sea el RM, son numerosos los sistemas implicados y, por tanto, múltiple la sintomatología clínica [15-20]. El déficit de proteína afecta al tejido conectivo, cuya displasia se encuentra en la base del fenotipo físico y
de los trastornos otorrinolaringológicos, oftálmicos, osteoarticulares y cardiológicos de estos pacientes; la afectación del sistema
endocrinológico provoca disfunciones hormonales que repercuten en el crecimiento y en el sistema reproductor (Tablas I y II).
El fenotipo físico descrito en la tabla I es el que se refiere más
frecuentemente. También se describen frente prominente, fisuras
palpebrales estrechas, epicanto, estrabismo, prognatismo, paladar ojival, maloclusión dental y pliegue palmar único, así como
piel fina y suave, con disminución de las fibras de elastina.
Las otitis de repetición se han relacionado con un mal drenaje
de la trompa de Eustaquio, en función de una rectificación de su
ángulo debido a las características faciales y del paladar. Igualmente, se han descrito estrabismo, miopía y astigmatismo.
La laxitud articular y la hipotonía son manifestaciones frecuentes que derivan en problemas ortopédicos en un elevado
porcentaje de afectados. Aunque los trastornos cardíacos apuntados son más propios de la edad adulta, se han descrito también en
niños. Las manifestaciones endocrinas derivan de una disfunción
hipotalámica. A pesar de que el peso y la talla parecen acelerados
hasta la adolescencia, posteriormente pueden sufrir un estancamiento y resultar en percentiles menores que los de la población
general. Esta talla alta y la macrocefalia, que es otra de las características del síndrome, pueden dar fenotipos sugerentes de síndrome de Sotos. Otro fenotipo que pueden presentar los niños con
síndrome de X frágil es compatible con el síndrome de Prader-Willi
(obesidad, hipogonadismo, manos y pies pequeños, hiperfagia).
El aumento del tamaño testicular no se pone de manifiesto
antes de los 8 o 9 años y puede no evidenciarse antes de la puber-
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SÍNDROMES NEUROLÓGICOS Y NEUROPSICOLOGÍA (I)
Tabla II. Manifestaciones neurológicas del síndrome X frágil.
Retraso mental
Diferentes tipos de intensidad
Trastornos del desarrollo
Motor
Lenguaje
Trastornos de conducta
Hiperactividad y déficit atencional
Excesiva timidez
Autismo
Trastornos de la integración sensorial
Alteraciones visuoespaciales
Hipersensibilidad a estímulos
Trastornos del sueño
Insomnio
Ronquido
Epilepsia
Crisis de semiología variable
Trazados EEG epileptiformes
sin crisis clínicas
Hallazgos en neuroimagen
Disminución del vermis
cerebeloso
Aumento del núcleo caudado,
tálamo e hipocampo
tad. Se postula que se debe a un aumento de la estimulación de
producción de gonadotropinas.
Las mujeres afectadas pueden presentar pubertad precoz, pero
la disfunción endocrina más trascendente en las mujeres premutadas es la menopausia precoz, antes de los 40 años; este dato debe
tenerse en cuenta tanto por las consecuencias orgánicas generales
de la menopausia, que se adelantan, como por los deseos de descendencia, ya que deberá planificarse con el horizonte de los 35
años como probable fecha límite.
Las manifestaciones neurológicas son igualmente múltiples,
pero hay que hacer diferentes consideraciones en función del
estado de mutación completa, premutación y del sexo. El RM es,
junto con el autismo, la manifestación más dramática del síndrome. El RM lo presentan la totalidad de los varones afectados y
alrededor del 70% de las mujeres con la mutación completa. El
RM no se aprecia en las premutaciones, aunque en estos casos sí
que se han descrito otros trastornos neuropsicológicos (TNP),
tales como rendimiento más bajos que el de la población general
en cálculo, lectura y escritura, ansiedad social e inestabilidad
emocional, en las mujeres; un hallazgo reciente en los hombres
con premutación es atrofia cerebelosa grave, con temblor, pérdida de funciones ejecutivas y grave trastorno de la memoria. Estos
hallazgos se relacionan con deterioros a largo plazo del sistema
nervioso, debido a un déficit moderado de FMRP o a un aumento
de ARN mensajero.
Aunque el TNP descrito más frecuentemente es el síndrome
ADDH (hiperactividad y déficit de atención), los dos signos clínicos más precoces son el retraso en la adquisición de la marcha
y del lenguaje. Esto implica que, si se conoce el síndrome, el
diagnóstico de sospecha y la confirmación se pueden efectuar a
edades tempranas; a pesar de que la percepción de que estamos
ante una patología infradiagnosticada es un dato recurrente en la
literatura, es cierto también que la edad media de diagnóstico ha
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disminuido y en nuestro entorno se ofrecen cifras que han pasado
de los 20 años en la década de los setenta, a los 3 años en la
actualidad. Los trastornos del lenguaje (TL) afectan a todos sus
componentes (fonología, sintaxis, semántica pragmática y aspectos comprensivos) y se ven interferidos igualmente por los trastornos de la conducta. Su manifestación conoce diferentes grados
de gravedad (alrededor de un 4% de los niños de la serie española
no ha llegado a desarrollar lenguaje oral).
Los trastornos de la integración sensorial conllevan una incorrecta información a partir de los sentidos y una mala interpretación de la misma; los estímulos sensoriales, así como las manifestaciones afectivas, pueden percibirse con una intensidad que los
hace desagradables, e interpretarse como una agresión, lo que
estaría en la base del fenotipo conductual. Éste se encuentra definido por los siguientes hallazgos, que se han descrito en la ya
referida serie de niños españoles con SXF en orden decreciente de
frecuencia: problemas de atención, aleteo de manos, hiperactividad, sentimiento de agobio frente a la multitud, timidez, agobio
frente a ruidos, ansiedad social, pobre interacción, tozudez, estereotipias de mordedura de manos, obsesiones, mutismo y pobre
contacto visual.
Dentro de los trastornos del sueño, el insomnio se ha relacionado con niveles bajos de serotonina y alteración en la secreción
nocturna de la misma. El ronquido es consecuencia de la hipotonía de la musculatura bucofaríngea; la posibilidad de una mala
oxigenación por obstrucción respiratoria parcial puede agravar
los trastornos de atención y conducta.
Se han descrito alteraciones en la actividad eléctrica cerebral
en niños con SXF, así como una mayor tendencia a padecer crisis.
Estas son de semiología parcial simple, parcial compleja y generalizada, con evolución semejante a la de una epilepsia benigna.
En los últimos años, la neuroimagen nos ofrece datos objetivables de alteraciones morfológicas cerebrales; particular interés
ofrecen los datos de alteración cerebelosa [21], teniendo en cuenta, además, la relevancia que el cerebelo parece tener en los aspectos cognitivos [22,23].
Desde los años setenta hasta que se describe el defecto molecular en 1991, el único medio diagnóstico [24] consistía en efectuar un cariotipo en medio de cultivo pobre en ácido fólico. Sin
embargo, este método sólo pone de manifiesto la afectación en el
caso de mutaciones completas. Los portadores no se detectan por
esta técnica [25] (recordemos que una premutación puede transmitir la mutación completa a su descendencia). Las técnicas actuales de genética molecular, que determinan el número de repeticiones del triplete CGG mediante el estudio del ADN, ofrecen
un diagnóstico de gran seguridad. Se utilizan dos técnicas de
estudio: el análisis tipo Southern y el análisis con PCR (reacción
en cadena de polimerasa). Los expertos aconsejan la utilización
de ambas [26].
En 1995 se publicó la técnica para determinar la expresión de
la proteína FMRP a partir de análisis inmunohistoquímicos en sangre
[27]. A partir de este trabajo se abrieron nuevas vías de diagnóstico,
que valoran la expresión de la FMRP, no sólo en sangre, sino en
otros tejidos, y ayudan a un mejor conocimiento de la fisiopatología del síndrome. La posibilidad de efectuar la técnica en vellosidades coriónicas y poder confirmar o excluir el diagnóstico a partir
de la semana 12,5 de gestación y la aplicación de esta técnica
diagnóstica en el bulbo piloso de pacientes constituyen dos ejemplos de la trascendencia de este método diagnóstico [28].
El diagnóstico prenatal genético puede efectuarse en líquido
amniótico o sobre vellosidad coriónica, y permite determinar tanto
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M.T. FERRANDO-LUCAS, ET AL
la expansión anómala del triplete CGG en el gen FRM1, como la
hipermetilación de su islote CpG [29,30].
A las posibilidades diagnósticas apuntadas hasta el momento
se añade, en la actualidad, la posibilidad de efectuar el diagnóstico preconcepcional o preimplantacional [31].
No existe un tratamiento médico del síndrome en sí; dicho
tratamiento pasa por la terapia génica, bien con la introducción de
la proteína deficitaria, bien al invertir el estado de hipermetilación
causante de la inactivación del gen. Este es el futuro, y en esta vía
se encuentran los diferentes equipos de investigación, que parten
de los estudios efectuados a partir de ratones nulos para la expresión del gen [32-34].
En la actualidad, el tratamiento médico que puede ofrecerse
es sintomático [35] y aborda los diferentes trastornos que presenta cada caso. El metilfenidato es el fármaco de elección ante el
trastorno hiperactivo. La melatonina se ha indicado en los trastornos del sueño. En los últimos años se documenta la utilización de
neurolépticos atípicos (risperidona), así como de los inhibidores
de la recaptación de la serotonina (ISRS: citalopram, fluoxetina,
etc.) para abordar trastornos graves de conducta, ansiedad y trastornos obsesivos.
La epilepsia, si se presenta, deberá abordarse con la elección
del fármaco antiepiléptico (FAE) en función de la semiología de
las crisis y con el manejo habitual en estos casos (controles de
niveles séricos, así como controles hematológicos en función del
fármaco). El abordaje terapéutico con FAE de paroxismos electroencefalográficos en ausencia de crisis clínicas es un tema profundamente controvertido, frente al que no existen en la actualidad datos concluyentes, por lo que no puede darse una pauta de
actuación común y deberá considerarse cada caso concreto.
El tratamiento médico, cuando sea necesario establecerlo, es
un apoyo del tratamiento cognitivo [36], que es el que será el eje
prioritario de actuación.
La necesidad de proponer líneas de actuación consensuada
surge de la realidad que percibimos en nuestro trabajo con niños
afectados por el síndrome: un primer diagnóstico de trastorno del
desarrollo mantenido durante años antes del diagnóstico definitivo de SXF; un retraso en el consejo genético, particularmente
dramático en el caso de que el primogénito afectado fuese una
niña; la multitud de profesionales de diferentes disciplinas consultados en la búsqueda de un diagnóstico, antes de que se indicase el estudio molecular del ADN y la pobreza de información
que se ofrece a las familias tras el diagnóstico, en cuanto a los
aspectos biológicos a vigilar en función de la afectación orgánica
múltiple que los pacientes pueden presentar –esta información se
convierte en prácticamente inexistente en lo referente a los aspectos cognitivoconductuales (CC) y las necesidades pedagógicas
específicas–.
La finalidad de la línea de trabajo que hemos comenzado es
poder determinar cuáles son las causas de los diagnósticos tardíos; qué datos clínicos pueden orientar el diagnóstico; qué necesidades médicas y pedagógicas son prioritarias y qué aspectos del
fenotipo CC tienen mayor incidencia en la evolución.
PACIENTES Y MÉTODOS
1. Estudio de la historia de los pacientes: antecedentes familiares de RM.
Datos de riesgo prenatal, perinatal y neonatal. Semiología y edad del primer dato de alarma. Edad de la primera consulta. Primer diagnóstico previo
al diagnóstico definitivo de SXF. Tiempo transcurrido desde la primera
consulta hasta el diagnóstico definitivo. Número de hijos afectados y grado
de afectación.
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2. Estudio de los datos pedagógicos, obtenidos mediante el seguimiento de
profesionales de educación especial.
3. Valoración cognitiva, que incluye cociente intelectual y batería neuropsicológica.
La evaluación se efectúa en el domicilio de los pacientes con el fin de que el
medio en el que se trabaja con los niños sea el más confortable para él, sin
factores ambientales medicalizados que puedan percibirse como motivo de
ansiedad o angustia y distorsionen su colaboración. El número de sesiones es
como mínimo de tres y la permanencia en el domicilio suele ser entre dos y
tres horas, por lo que hay que contar para cada paciente con un total de nueve
horas, aunque el tiempo real de trabajo sea inferior, ya que se trabaja en
espacios de tiempo cortos, pautados por la disponibilidad del niño, y se efectúan varias pausas para que descanse. En ningún momento se le fuerza a
proseguir la exploración si desea darla por terminada.
La valoración del lenguaje se realiza, en primer lugar, mediante grabación
y transcripción del lenguaje espontáneo y provocado en situación de juego,
durante al menos 15 minutos. La elección de las pruebas normativas ha sido
difícil de decidir, ya que, en lo referente a la valoración de la capacidad
intelectual, se ha intentado no penalizarlos mediante pruebas que posean una
carga importante de lenguaje, debido a los TL que estos niños padecen. Para
el resto de los aspectos neuropsicológicos se prefirió una prueba que en sí
misma ofreciese un barrido importante de los diferentes aspectos a valorar
(lenguaje, ritmos, visuopercepción, memoria, lectoescritura y cálculo), con el
fin de eliminar el elemento distractor de un cambio frecuente de material.
Así pues, las baterías utilizadas son las siguientes: test de vocabulario por
imágenes (Peabody) [37], cuestionario de madurez neuropsicológica (CUMANIN) [38] para niños entre 4 y 6 años y, por encima de esta edad, la batería
Luria-DNI [39]. El cociente intelectual se valora mediante la prueba TONI-2
[40] y los factores hiperactividad-déficit de atención mediante el EDAH [41].
RESULTADOS
En el momento presente manejamos datos parciales, dentro del protocolo del
estudio de ámbito nacional que se efectúa. Los datos de 35 pacientes pertenecientes a 28 familias nos señalan que, a pesar de haber disminuido significativamente la edad de diagnóstico, éste todavía es tardío en la mayor parte
de los casos, aun para aquellos niños nacidos después de 1991, es decir, en una
época en la que ya se dispone de medios para establecer el diagnóstico de
certeza. La edad en la que aparece el primer dato de alarma ha sido de 17 meses
(intervalo 3-36 meses). El número medio de profesionales de diferentes disciplinas (pediatra, neuropediatra, psicólogo, logopeda) consultados antes de
llegar al diagnóstico definitivo ha sido de seis. El tiempo medio entre la
primera consulta y el diagnóstico definitivo es de 2 años, pero existen casos
dramáticos de nueve o más años. En diferentes casos, el diagnóstico ha llegado cuando ya existe más de un hijo afectado: 22% de las familias revisadas
hasta el momento. El retraso en el diagnóstico se debe a no haber considerado
el fenotipo CC del síndrome. El retraso en el lenguaje es el dato más constante
referido por los padres como primer signo de alarma, bien aislado (69% de los
casos), bien asociado a trastornos psicomotores o de la conducta.
Particularmente dramático es el caso de las niñas (cinco pacientes), en las
no se diagnosticó el síndrome sino posteriormente, como consecuencia de un
estudio familiar tras haberse detectado la enfermedad en un hermano varón,
a pesar de presentar la clínica y poseer, en un caso, antecedentes familiares
de la enfermedad. De las cinco, cuatro son primogénitas.
En definitiva, en la mayor parte de los casos los niños se han diagnosticado
de trastorno del desarrollo durante varios años, espacio en el que en diferentes
familias han nacido otros pequeños también afectados por la mutación completa.
Existen antecedentes familiares de SXF en cinco familias, de las cuales, en
tres hay más de un hijo afectado.
Todos los pacientes revisados hasta el momento se encuentran afectados
por mutación completa.
El retraso en el diagnóstico es la primera estación de un camino tortuoso
que recorren los padres, en busca de orientación correcta para las necesidades
médicas y educativas de sus hijos. La falta de asesoramiento es una queja
común en la mayor parte de las familias consultadas, que se duelen de la
sensación de soledad, de falta de sensibilidad e información, que atañe al
sector médico, a los profesionales de la pedagogía, la logopedia, la psicomotricidad y la psicología, a la administración y a la sociedad en general. Esta
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SÍNDROMES NEUROLÓGICOS Y NEUROPSICOLOGÍA (I)
situación, origen de la creación de las asociaciones, se puede trasladar a otros
países europeos y americanos, tal como se deduce del intercambio de información personal, así como de la información que ofrecen las distintas direcciones de Internet de las asociaciones del síndrome.
Las dificultades del estudio cognitivo derivan, principalmente, del corto
tiempo de trabajo que los niños son capaces de mantener, con un alto factor
de distrabilidad y una alta tendencia a desistir en la ejecución de las pruebas,
en cuanto sospechan que pueden efectuarlas de modo incorrecto. La empatía,
disponibilidad y colaboración son muy buenas, y se da una alta intención
comunicadora. La semiología del TL está dominada por alteración fonético-fonológico-sintáctica en las primeras edades, para poseer rasgos de síndrome
lexicosintáctico y semántico-pragmático, de modo concomitante, en los adolescentes. La valoración del cociente intelectual, al suprimir factores del
lenguaje, ofrece puntuaciones más altas que en las baterías más habituales,
que poseen alta carga de lenguaje.
DISCUSIÓN
Unos resultados parciales siempre deben considerarse con cautela;
sin embargo, nos ofrecen datos coincidentes con los ampliamente
documentados en la literatura, en lo concerniente al desconocimiento global del síndrome y los retrasos diagnósticos. Eliminar la
pregunta ¿frágil qué? es todavía una asignatura pendiente; como
queda pendiente conocer la situación de las niñas afectadas y las
necesidades y situación de los jóvenes adultos [42].
Los diferentes tipos de TL apreciados nos ofrecen una semiología variada; aunque las dificultades pragmáticas sean una constante, podemos encontrar representados todos los subtipos de
trastornos de la clasificación de Rapin [43]. Los datos retrospectivos de adolescentes con clínica lexicosintáctica y semanticopragmática, coincidentes en un mismo paciente, que en su historia posee rasgos de ausencia de lenguaje durante los primeros 30
meses, para evolucionar posteriormente a trastorno fonologicosintáctico durante la segunda infancia, nos enfrenta a la posibilidad de que el tipo de trastorno sea dependiente de la edad –es una
hipótesis que debe comprobarse–.
La valoración de la capacidad intelectual real de los pacientes
se penaliza de modo importante por el déficit de integración sen-
sorial que subyace en el trastorno de conducta y por la rica semiología del TL.
Las líneas actuales de investigación se centran en la relación
existente entre la tasa de proteína FMRP y su relación con la
intensidad de manifestaciones del fenotipo CC [44]; una teoría
que abre una importante esperanza terapéutica, incluso en los
adultos, es la que propone que el cerebro tendría necesidad de esta
proteína a lo largo de toda la vida. Ello nos enfrenta a nuestra
realidad cotidiana, en la que esta determinación no se efectúa de
modo habitual, lo que constituye una limitación a la hora de
interpretar los resultados de nuestros pacientes.
De nuestro estudio pueden extraerse varias conclusiones:
1. La principal causa de RM de origen hereditario es una entidad
cuya riqueza de manifestaciones clínicas supera largamente
el antiguo concepto, totalmente obsoleto en la actualidad, de
varones con RM y un fenotipo físico determinado.
2. El consejo genético, el diagnóstico precoz durante la gestación y la posibilidad de diagnóstico preimplantacional son
una realidad cuya eficacia depende de que seamos capaces de
detectar precozmente a los niños afectados, y esto es posible
en edades muy tempranas.
3. La sintomatología está dominada por el fenotipo CC, en el
que los trastornos del desarrollo del lenguaje constituyen una
semiología de gran peso, tanto en la orientación del diagnóstico como en la evolución posterior.
4. Debe contemplarse la hipótesis de que los TL constituyan un
factor penalizador en los resultados de las valoraciones cognitivas.
5. La seguridad diagnóstica que ofrecen las técnicas actuales de
estudio del ADN constituye un punto para reflexionar frente
a la realidad de familias con más de un hijo afectado. La
amplia difusión del síndrome entre todos los profesionales
implicados es el primer paso para el diagnóstico precoz, necesario para romper la cadena de transmisión y fundamental
para que el abordaje terapéutico, tanto médico como cognitivo de estos pacientes, sea el adecuado a sus necesidades.
BIBLIOGRAFÍA
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ASPECTOS COGNITIVOS Y DEL LENGUAJE
EN NIÑOS CON SÍNDROME X FRÁGIL
Resumen. Introducción. Producido por la mutación de un gen del
cromosoma X, el síndrome X frágil es la causa más frecuente de retraso
mental hereditario. Las alteraciones multisistémicas de la afección se
deben a la inhibición de la expresión del gen FMR1 y a la disminución
o ausencia de proteína FMRP. Las manifestaciones más graves del
síndrome son retraso mental y espectro autista, pero son numerosos los
trastornos neuropsicológicos que van a formar parte del fenotipo cognitivoconductual (CC) de los afectados, así como son múltiples las
manifestaciones clínicas que van a presentar. Objetivo. Evaluar los
parámetros que puedan contribuir a la elaboración de un proyecto de
actuación consensuada que incluya tanto el diagnóstico precoz y el
imprescindible consejo genético, como una intervención multidisciplinar que contemple la globalidad de las necesidades médicas y educativas de los afectados. Metodología. Estudio de las manifestaciones
precoces de la enfermedad y aspectos neuropsicológicos de los afectados, mediante un protocolo de estudio que incluye datos biológicos y
pedagógicos y una batería de pruebas normativas. Resultados y conclusiones. Los resultados preliminares nos enfrentan al retraso en el
diagnóstico y en el consejo genético al no valorar el fenotipo CC, en
el que los trastornos del lenguaje han sido el elemento más constante,
como signo precoz de las manifestaciones clínicas y como factor de
interferencia grave en los aspectos cognitivos y en la evolución del
paciente. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-42]
Palabras clave. Cociente intelectual. Cromosoma X frágil. Fenotipo.
Gen FMR1. Genética molecular. Integración sensorial. Interacción
social. Mutación. Retraso mental. Transmisión hereditaria. Trastornos del desarrollo.
ASPECTOS COGNITIVOS E DA LINGUAGEM
EM CRIANÇAS COM A SÍNDROMA DO X FRÁGIL
Resumo. Introdução. Produzida pela mutação de um gene do cromossoma X, a síndroma do X frágil é a causa mais frequente de
atraso mental hereditário. As alterações multisistémicas da doença
devem-se à inibição da expressão do gene FMR1 e à diminuição ou
à ausência da proteína FMRP. Atraso mental e espectro autista
constituem as manifestações mais graves da síndroma, contudo são
numerosas as perturbações neuropsicológicas que fazem parte do
fenótipo cognitivo-comportamental (CC) dos doentes, assim como
são múltiplas as manifestações clínicas que vão apresentar. Objectivo. Avaliar os parâmetros que podem contribuir para a elaboração
de um projecto de actuação consensual que inclua tanto o diagnóstico precoce e o imprescindível aconselhamento genético, como uma
intervenção multidisciplinar que contemple a globalidade das necessidades médicas e educativas dos afectados. Metodologia. Estudo das manifestações precoces da doença e aspectos neuropsicológicos dos doentes, através de um protocolo de estudo que inclui dados
biológicos, pedagógicos e baterias de provas normativas. Resultados
e conclusões. Os resultados preliminares mostram o atraso no diagnóstico e no aconselhamento genético ao não valorizar o fenótipo
CC, em que as perturbações da linguagem têm sido o elemento mais
constante, como sinal precoce das manifestações clínicas e como
factor de interferência grave nos aspectos cognitivos, na evolução.
[REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-42]
Palavras chave. Atraso mental. Cromossoma X frágil. Distúrbios do
desenvolvimento. Fenótipo. Gene FMR1. Genética molecular. Integração sensorial. Interacção social. Mutação. Quociente intelectual.
Transmissão hereditária.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
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REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142