1 ANFENICOLES/FENICOLES. FARMACOLOGÍA Y

ANFENICOLES/FENICOLES. FARMACOLOGÍA Y TERAPEUTICA
Bregante MA 1, San Andrés M I2
Estas dos denominaciones incluyen tres antimicrobianos, Cloranfenicol, Florfenicol y
Tianfenicol, estructuralmente derivados del ácido dicloroacético, siendo el
representante mas característico del grupo el Cloranfenicol.( figura 1), fármaco
obtenido inicialmente de cultivos de Streptomyces venezuelae, aunque actualmente es
un fármaco obtenido por síntesis química.
Su utilización clínica en medicina humana data del año 1948, pero tras la apreciación
en los años 50 que podía dar lugar a graves
discrasias sanguíneas, en la actualidad se
reserva dentro del campo de medicina
humana para el tratamiento de infecciones
graves como antibiótico de segunda
elección y de forma similar en medicina
veterinaria, se reserva su utilización en
medicina de animales de compañía, también
como un antibiótico de segunda elección.
El hecho potencial no dosis dependiente de
poder dar lugar a anemia aplástica en el
hombre ha llevado a la prohibición de su
utilización en animales de producción en
muchas zonas del mundo.
No obstante, y debido a sus importantes
características de espectro de actividad y de
sus
favorables
propiedades
farmacocinéticas hacen que sus derivados
Florfenicol y Tianfenicol adquieran gran
importancia tanto en clínica de animales de
compañía, como en clínica de animales de
producción, ya que en este caso es importante destacar la autorización y
establecimiento de los niveles máximos de residuos (LMR´s) para gran número de
animales destinados a la producción de alimentos destinados al consumo humano.
Propiedades Químicas
El Cloranfenicol es una sustancia liposoluble, estable cuya estructura es un derivado
del ácido dicloroacético al que se une un anillo bencénico con un grupo nitrado en
posición para (figura 1), con un pKa de 5.5, ampliamente soluble en solventes
orgánicos y débilmente soluble en agua.
Este grupo nitro es sustituido por un grupo sulfometil en el Tianfenicol y
Departamento de Farmacología y Fisiología Unidad de Farmacología de la Facultad de Veterinaria de
la Universidad de Zaragoza.
2 Departamento de Toxicología y Farmacología. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de
Madrid.
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Florfenicol, introduciendo en la molécula un átomo de fluor en este último fármaco,
modificaciones que introducen importantes variaciones en el comportamiento de
estos derivados sobre todo en el apartado de toxicidad sanguínea, en el sentido de
una importante menor toxicidad en este sentido.
Mecanismo de acción
Los tres compuestos de esta serie antibiótica
actúan de forma similar, inhibiendo la síntesis
proteica bacteriana. Se unen de forma
reversible a la subumnidad 50s de los
ribosomas bacterianos en donde ha penetrado
con relativa facilidad, aunque con un
mecanismo
de
transporte
todavía
controvertido pero que probablemente
implique un mecanismo de transporte
facilitado. En su unión al ribosoma 50s la
droga inhibe la enzima peptidiltransferasa
impidiendo la elongación de la cadena
polipeptídica, el resultado de esta acción
antibiótica es la inhibición de la multiplicación bacteriana comportándose por lo
tanto como antibióticos bacteriostáticos (fig 2)
Se sabe que el Cloranfenicol también bloquea la síntesis protéica de mitocondrias en
células de mamíferos siendo especialmente sensibles las células de la médula ósea,
siendo este el origen de la problemática colateral mas importante de este antibiótico.
El mecanismo de acción descrito es similar para Eritromicina, Clindamicina y
Lincomicina pudiendo explicar este hecho la posible aparición de interferencias
cuando se administran conjuntamente estos grupos antibióticos
Espectro de actividad
Cloranfenicol y sus derivados Florfenicol y Tianfenicol poseen amplio espectro de
actividad y son activos frente a una gran variedad de microorganismos Gram
positivos y negativos.
Gram. positivos aerobios sensibles a Cloranfenicol incluyen gran número de
Estreptococos y Sstaphilococos. Su actividad frente a aerobios Gram negativos incluye
Pasteurellas, Echerichias, Neisserias, Brucellas, Salmonellas, Shigellas y Haemophillus.
Muchas bacterias anaerobias son sensibles al Cloranfenicol, como Clostridium,
Bacteroides, Fusobacterium. Finalmente es necesario destacar la actividad frente a
Nocardia, Chlamidias, Mycoplasmas y Rickettsias.
Florfenicol tiene un espectro de actividad similar al cloranfenicol, manifestando un
importante actividad in vitro e in vivo frente a Pasteurella haemolytica, Micoplasma
bovis, Pasteurella multocida y Haemophilus somnus (1, 2, 3) Estudios in vitro
demuestran importante actividad frente a algunos enterobacter, Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi y Shigella dysenteriae. Finalmente en un estudio
de eficacia frente a diversos tipos de microorganismos aislados en pollos este
antibiótico manifiesta importante efectividad frente a E. coli, Citrobacter, Enterobacter,
Klebsiella, Proteus y Salmonellas (2)
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El Tianfenicol se comporta, al igual que el resto de los miembros de este grupo
antibiótico, como antibiótico de amplio espectro frente a bacterias Gram positivas y
negativas, con especial incidencia de actividad sobre anaerobios. Con efectividad
sobre Rickettsias (4), Staphilococus aureus (5), Pasteurella multocida (6) o Miycoplasma
hyosinoviae (7, 8) Se indica para el tianfenicol una menor actividad in vitro respecto a
algunos microorganismos Gram. positivos que el Cloranfenicol y Florfenicol ( 9).
Resistencias
Las resistencias al Cloranfenicol se originan por una acetil transferasa mediada por
plásmidos que inactiva el fármaco (10) o bien por un mecanismo de reducción de la
permeabilidad bacteriana al antibiótico (11). Son diversos los estudios realizados en
este sentido destacando las resistencias descritas para el Florfenicol respecto a
cultivos de E.coli aislados de aves, cerdos o bóvidos (12, 13, 14) o para el Tianfenicol
respecto a Staphilococos bovinos (5).
Resistencias del Cloranfenicol y Florfenicol a Staphilococos son comunes debido a la
inactivación de la droga por plásmidos con actividad Cloranfenicol
acetiltransferasas.
Florfenicol no se ve afectado por la cloranfenicol acetil transferasa, enzima
responsable de los principales aspectos de resistencia al Cloranfenicol, de esta forma
el Florfenicol es efectivo frente a muchas cepas bacterianas resistentes al
cloranfenicol como Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Salmonella typhi y E. coli
asi como frente a los principales agentes etiológicos de la enfermedad respiratoria
bovina, como Pasteurella hemolitica, Pasteurella multocida y Hemophilus somnus.
Farmacocinética
Cloranfenicol
Cloranfenicol es rápidamente absorbido tras administración oral con picos máximos
que aparecen a los 30 min. tras administración en monogástricos, siendo más lenta la
absorción en gatos en ayunas (15). Las formulaciones extravasculares de
Cloranfenicol son bien absorbidas tras la administración intramuscular o
subcutánea. Cloranfenicol se distribuye ampliamente, encontrando altos niveles en
hígado y riñón, lográndose niveles terapéuticos en la mayoría de fluídos y tejidos
orgánicos, incluyendo humor vítreo y acuoso así como el fluido sinovial. A nivel de
SNC los valores alcanzados pueden llegar a ser el 50% de la concentración sérica,
algo similar ocurre a nivel de próstata. Difunde con facilidad a leche, a fluidos
ascíticos, y atraviesa la placenta con facilidad
Los aspectos de distribución del Cloranfenicol en perros se describen como que se
logran altas concentraciones en hígado y riñón, mostrando concentraciones similares
a las sanguíneas en pulmón, bazo, corazón y músculo esquelético. Altas
concentraciones aunque menores se detectan en humor acuoso y vítreo así como en
sistema nervioso central.
Florfenicol
Los datos de absorción del Florfenicol reflejados por los valores de
biodisponibilidad oscilan tras administración IM entre el 59-100% para vacuno (16,
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17,18), de aproximadamente del 38% para terneros (9) y del 81% en caballos.
La absorción oral del Florfenicol es en general rápida, los valores de
biodisponibilidad son del 89% en vacuno de 2/5 semanas de edad, aunque distintos
autores señalan una absorción extremadamente variable; en esta especie animal la
absorción oral de florfenicol desciende cuando se administra con reemplazantes de
leche En Caballos la biodisponibilidad oral es del 83% (19). Finalmente en
salmónidos, se describe la biodisponibilidad del 96.5% (20).
De forma general el Florfenicol se distribuye ampliamente lográndose altos niveles
en orina, bilis e intestino delgado además de en los tejidos señalados para el
cloranfenicol y al igual que en el caso del Cloranfenicol la penetración en humor
acuoso y en sistema nervioso central es menor.
Los valores de los distintos volúmenes de distribución para las distintas especies
animales van de 0.7-0.9 l /Kg en vacuno adulto, pasando por 1.2 l/kg en porcino o
por datos como 0.98, 0.72 y 1.12 l/kg en cabras lactantes, caballos y salmónidos.(21,
22, 23)
Alrededor de 6 horas es el valor señalado del tiempo de vida media de eliminación
en cerdos (24), mientras que otros datos señalan en vacuno lechero valores de 159
min.-176 min. para este parámetro (25).
La unión a proteinas plasmáticas es en general baja para todas las especies animales
presentando valores del 13/19% en vacuno pero con una cierta relación respecto a la
concentración plasmática referenciada.
La eliminación del florfenicol en terneros de menos de 8 semanas es alrededor del
50% de una dosis endovenosa se elimina sin cambios por orina dentro de las 30
horas tras administración (26). En vacuno adulto aproximadamente el 64% de un
dosis de 20 mg/kg intramusculares excreta por orina como compuesto sin
metabolizar. En caballos el 13%, 7% y el 6% de una dosis de 22 mg/kg endovenosa,
intramuscular y oral se excreta sin cambios por orina en las primeras 30 horas.
Tianfenicol
Los valores de biodisponibilidad para las vías extravasculares van desde el 60%
para la vía oral en vacuno prerrumiante (26) al 78.5% para la administración
intramuscular en vacuno adulto (25).
Las características de distribución del Tianfenicol son en general similares a las
anteriormente descritas para el resto de los compuestos de este grupo, los valores de
los volúmenes de distribución van de 0.62 l/kg en cerdos y perros (26,28) a 0.47 en
vacuno (29) pasando por valores de 1.04 l/kg en corderos (26). En relación a los
tiempos de vida media tras administración endovenosa oscilan entre los 59-102
minutos en cerdos y perros respectivamente (27, 28), pasando por los 170 min en
vacuno lactante (29)
En general el Tianfenicol se une en menor proporción a las proteinas plasmáticas
que el Florfenicol señalándose valores del 5-10% para la especie humana, no
pudiendo a portar datos de este parámetro farmacocinético para otras especies
animales. (11).
Metabolismo y Eliminación
El Cloranfenicol se elimina fundamentalmente por actividad hepática, formándose el
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glucurónido correspondiente que tiene carácter de inactivo; únicamente el 5-15% de
la droga se excreta por orina en forma inalterada. No se pueden aportar datos con
relación a este punto salvo el hecho de que el gato que posee poca capacidad para la
formación de derivados conjugados excreta mas del 25% de la dosis administrada
por orina sin metabolizar. La eliminación es vía renal con mecanismos de excreción
y filtración renal.
En este apartado del metabolismo hay que señalar que el grado de metabolización
de Tianfenicol y Florfenicol es distinto respecto al Cloranfenicol, así Florez en la
especie humana señala que el Tianfenicol se excreta en gran proporción en forma
activa por orina a través de un mecanismo de filtración glomerular. En otras especies
animales (29), se muestra que aproximadamente el 64 % de la dosis IM de florfenicol
se excreta como droga inalterada por orina; metabolitos urinarios derivados
aminados, derivados alcohólicos, derivados del ácido oxámico y derivados
monocloroflorfenicol. Estos derivados son también eliminados en menor proporción
por heces.
El metabolismo en salmónidos del Florfenicol es rápido a temperaturas del agua
entre 8.5-11,5º C siendo el mayor metabolito el derivado aminado de Florfenicol.
Respecto al metabolismo del Tianfenicol diversos estudios han demostrado que se
excreta principalmente sin cambios por orina, aunque se han detectado alguna
pequeña proporción de metabolitos sin identificar en orina.
Reacciones adversas
La toxicidad del Cloranfenicol mas característica se sitúa fundamentalmente en la
médula ósea, describiéndose fundamentalmente dos tipos de efectos, en primer
lugar lo que se denomina depresión de la médula ósea dosis dependiente, efecto en
relación con el efecto inhibidor directo de este fármaco sobre la síntesis mitocondrial
de proteinas; este problema de extraordinaria frecuencia de aparición en la especie
humana, se manifiesta como anemia, leucopenia o trombocitopenia (30).
Se describe un tipo de toxicidad medular de tipo idiosincrásico que se manifiesta
como una aplasia medular, es un cuadro dosis independiente que puede aparecer
pasadas algunas semanas tras la supresión del tratamiento. Este tipo de toxicidad se
describe ampliamente en el hombre; el Cloranfenicol se considera poseer un orden
de toxicidad mas bajo para animales de compañía adultos, siempre que la
dosificación sea la adecuada (31). La aparición de la anemia plástica descrita en el
hombre no se señala como un problema especialmente importante en pequeños
animales, sin embargo si se detecta en todas las especies supresión de la actividad
de la médula ósea dosis dependiente, fundamentalmente en tratamientos a largo
plazo.(32)
El gato manifiesta mayor sensibilidad a los efectos adversos del cloranfenicol,
debido probablemente a una mas larga vida media en esta especie.
Cabe finalmente, señalar una mayor sensibilidad a las acciones tóxicas del
cloranfenicol en animales jóvenes debido a la actividad reducida de la conjugación
con glucurónido (33)
La sustitución del grupo p-nitro de la estructura del Cloranfenicol para dar lugar al
Tianfenicol y Florfenicol reduce sustancialmente el riesgo de discrasias sanguíneas
en estos compuestos. Así, se han descrito como efectos colaterales transitorios en
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vacuno aspectos sintomáticos como anorexia, descenso del consumo de agua o
diarrea. No se ha descrito depresión reversible de la médula ósea originada por
Florfenicol o Tianfenicol en animales, sin embargo la distinta estructura de estos
compuestos en relación al Cloranfenicol no protege frente a la supresión de la
síntesis de las proteinas mitocondriales en la médula ósea con la posible aparición
de anemia, este aspecto no tiene demasiada importancia clínica pero conviene
tenerlo en cuenta sobre todo en caso de medicación mantenida durante largo
tiempo. Así mismo se han descrito reacciones en el lugar de administración, estas
reacciones locales pueden ser mas graves si el lugar de administración se realiza en
una zona distinta del cuello.
Dosificación y Usos Clínicos
Cloranfenicol
A pesar de las buenas características cinéticas del Cloranfenicol, no es un antibiótico
de primera elección en medicina de pequeños animales, no obstante, en muchas
infecciones producidas por anaerobios, muchos tipos de bacterias intra y
extracelulares, ricketsias, erlichias y micoplasmas; gran parte de infecciones oculares
graves, determinados problemas de infecciones de próstata, el tratamiento de
salmonelosis, y determinadas infecciones del sistema nervioso central, como
encefalitis y meningitis, debería tenerse en cuenta el potencial uso del Cloranfenicol
La gran mayoría de la infecciones susceptibles responderán al tratamiento con
Cloranfenicol en 3/5 días siempre que se administren las dosis recomendadas, si en
ese plazo el tratamiento no responde, el tratamiento debe interrumpirse y realizar
una revisión del diagnóstico.
Las dosis generales recomendadas para infecciones susceptibles en perros son:
- 45/60 mg/kg, via oral, cada 48 horas, 45/60 mg/kg por vía intramuscular,
subcutánea o endovenosa cada 6/8 horas (35).
- 40/50 mg/kg administrados por vía endovenosa, intramuscular o subcutánea
u oral cada 48 horas (36), estos autores señalan que la administración debe
evitarse en animales jóvenes, en animales que se encuentran criando o están
gestantes y en animales con importantes manifestaciones de fracaso hepático.
Morgan (37) señala pautas de dosificación dirigidas al tratamiento de infecciones
bacterianas o producidas por Ricketsias de 25/50 mg/kg por via oral tres veces al
dia.
En el tratamiento de la pypoderma canina superficial o profunda el cloranfenicol
puede jugar un papel importante como antibiótico de segunda elección,
administrado por vía oral tres veces al día, teniendo en cuenta que muchas cepas de
Staphilococcus son sensibles al cloranfenicol y pueden manifestar resistencia a otros
antibióticos.
En el tratamiento de la hemobartonelosis canina que cursa con anemia hemolítica y
que habitualmente aparece como un patógeno secundario que complica el curso de
una infección primaria, una vez mas el cloranfenicol se indica como droga de
segunda elección administrado por vía oral a dosis de 25 mg/kg, tres veces al día,
durante 8/12 días.
Finalmente esta droga puede estar indicada en el tratamiento tópico de distintos
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tipos de otitis externas y en los tratamientos de distintos problemas metríticos
utilizando la vía local o sistémica
En relación con su posible utilización en gatos las dosis recomendadas son de 25/50
mg/kg cada 12 horas por via oral; 12/30 mg /kg por via intramuscular, subcutánea
o endovenosa (USPC 1990). Vaden y Papich (38) recomiendan una dosis total de 50
mg/kg por via endovenosa, intramuscular, subcutánea u oral cada 8 horas, evitando
las mismas situaciones que las descritas para el perro.
Respecto a su uso en caballos, conviene señalar que en esta especie animal el
cloranfenicol es una de las pocas drogas que puede usarse de forma segura por vía
oral, siendo las dosis generales de 10/50 mg/kg por vía oral cuatro veces al día (39).
En potros la administración por vía oral de 50 mg/kg por vía endovenosa cada 6/8
horas, ampliando este intervalo en prematuros y en aquellos de menos de dos días
de edad. (40).
El tratamiento de distintos problemas neumónicos en potros de etiología básica por
Rhodococcus equi, problemas de tipo septicémico o articular pueden ser tratados
con cloranfenicol siempre como antibiótico de segunda elección.
Florfenicol
Dada la sensibilidad del Florfenicol a bacterias como Pasteurella multocida, Pasteurella
haemolytica o frente a Haemophillus somnus el Florfenicol manifiesta importante
actividad en el tratamiento de la enfermedad respiratoria bovina a dosis de 20
mg/kg administrada por via intramuscular unicamente en los músculos del cuello,
pudiendo repetirse el tratamiento a las 48 horas, de forma alternativa puede usarse
la via subcutánea a dosis de 40 mg /kg (en el cuello); no sobrepasar los 10 ml en el
lugar de inyección.
La pauta antes citada puede ser útil en el tratamiento de la pododermatitis vacuna, o
en el tratamiento de problemas entéricos en esta especie animal, indicando frente a
esta pauta de tratamiento resultados no excesivamente positivos por diversos
autores (41, 42).
El tratamiento de la keratoconjuntivitis bovina se hace administrando una dosis
subcutánea o dos dosis intramusculares separadas 48 horas (43). En acuicultura el
florfenicol puede usarse en el tratamiento de la forunculosis, administrado como
premix por via oral a dosis de 10 mg/kg al día. (44)
Florfenicol a dosis orales de 50 ppm en el pienso manifiesta eficacia en el
tratamiento de la neumonía porcina producida por Actinobacillus
pleuropneumoniae, o tras administración por vía intramuscular de 15 mg /kg cada
48 horas (46).
El tratamiento de infecciones susceptibles al florfenicol en perros y gatos establece
una pauta de tratamiento de 25/50 mg/kg cada 8 horas en perros y cada 12 horas en
gatos (47).
Tianfenicol
De escaso uso en nuestro país y en US y por tanto con pocos datos en relación a su
dosificación, no obstante Prescot señala que la pauta de dosificación puede
asemejarse a la del cloranfenicol; este autor señala, dosis de 10/30 mg/kg en vacuno
y porcino por via intramuscular cada 24 horas, o 50/200 ppm en el alimento en
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cerdos y 100/500 ppm en el alimento en pollos.
Consideraciones Legales
Cloranfenicol no puede administrarse en animales usados como productores de
alimentos, existen datos en relación a que la especie humana expuesta a
Cloranfenicol incrementa el riesgo de desarrollo de anemia aplástica. Cloranfenicol
se encuentra en el Anexo IV del consejo regulador (EEC) No 2377/90.
Florfenicol se encuentra en el Anexo I, del consejo regulador (EEC) No2377/90
estableciendo valores de LMR´s para todos los animales productores de carne de
100 µg/kg, 200 µg/kg, 2000 µg/kg y 300 µg/kg para músculo, grasa, higado y riñón
respectivamente excepto en, bovinos, ovinos, caprinos, porcinos, pollos y peces para
los que se establecen los siguientes valores de LMR:
- bovino, ovino y caprino: 200,3000, y 300 µg/kg en músculo, hígado y riñón
respectivamente.
- porcino, 300, 500, 2000 y 500 µg/kg en músculo, grasa, hígado y riñón.
- pollos, 100, 200, 2500 y 750 µg/kg en músculo, grasa, hígado y riñón
- peces se establece un valor de LMR de 1000 µg/kg.
De forma general se establece la prohibición de utilización en aves cuyos huevos
estén destinados al consumo humano, así mismo, en animales cuya leche se destine
al consumo humano.
Tianfenicol, se encuentra en el Anexo I del Consejo Regulador (EEC) No 2377/90
aprobada su utilización en bovinos y pollos estableciendo los valores de LMR´s
para ambas especies en 50 µg/kg para músculo, grasa, hígado, riñón y leche.
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