Diapositiva 1

I
Irradiación de productos sanguíneos y
aplicabilidad en España.
Enfermedad injerto contra huésped
asociada a transfusión
Dr. Jesús Villarrubia y Dra. Gema Moreno
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario Ramón y Cajal
Madrid, España
Una transfusión de sangre es
un trasplante.
Harvey G.Klein, Transfusion 46, June 2006,878.
Enfermedad injerto contra huésped
asociada a transfusión (EICH-AT)
• La mayoría de las células transfundidas no viven más
que unos días o semanas.
• Pero en algunos casos, estas células injertan, se
expanden y salen a la circulación, produciendo un
trastorno inmunológico que pone en grave riesgo la vida
del receptor.
• En el otro extremo, se han detectado células maternas
circulando durante muchos años en harmonía
inmunológica en neonatos que sufrieron una transfusión
fetal.
Harvey G.Klein, Transfusion 46, June 2006,878.
Enfermedad injerto contra huésped
asociada a transfusión (EICH-AT)
1. El injerto contiene células inmunológicamente
competentes.
2. El receptor contiene aloantígenos que faltan en el
injerto del donante.
3. El receptor es incapaz de producir una respuesta
inmunológicamente eficaz contra el injerto.
Enfermedad injerto contra huésped
asociada a transfusión (EICH-AT)
• Suele producirse entre 2 y 30 días después de la transfusión.
• Transfusión de hemoconcentrados con un mínimo de 1 x 104
linfocitos viables.
• Cuadro inicial: fiebre y rash cutáneo.
• Órganos diana:
–
–
–
–
Piel (rash eritematoso, maculopapular).
Tracto gastrointestinal (nauseas, vómitos y diarrea).
Hígado (elevación de enzimas hepáticas).
Médula ósea: aplasia medular severa.
• Los primeros síntomas pueden confundirse con reacciones
alérgicas o cuadros virales.
• Mortalidad del 80-90% de los casos.
• Hasta la fecha, no existen tratamientos efectivos por lo que se debe
trabajar en su prevención.
Factores de riesgo en EICH-AT en
pacientes inmunocompetentes
• Grado de compatibilidad HLA entre donante y receptor,
mayor en poblaciones con heterogeneidad genética
limitada y donde es frecuente la donación sanguínea
entre familiares.
• Cirugía cardiaca que requiere bypass cardiopulmonar.
• Derivados sanguíneos recientes que favorecen la
viabilidad y funcionamiento de los linfocitos.
• Estado inmune del receptor, en el que influye la edad y
posibles traumatismos.
Enfermedad injerto contra huésped
asociada a transfusión (EICH-AT)
• La cantidad mínima de LT que se requieren para
producir una EICH-AT en inmunodeprimidos es solo de
104 linfocitos/kg.
• Esta cantidad está presente en todos los productos
sanguíneos incluidos los leucoreducidos.
• Otros estudios, basados en estudios murinos y humanos
elevan esta cifra a 107 linfocitos/kg.
• La transfusión de sangre de menos de 4 días es un
importante factor de riesgo.
Fisiopatología de EICH-AT
Fisiopatología de EICH-AT
Células Efectoras
Linfocitos T Donante
Linfocitos T Helper
Linfocitos CD8
NK
Macrófagos
Reconocimiento alogénico
Citoquinas
IL-1
IL-2
TNF
TEJIDOS
DIANA
Antígenos HLA
del Paciente
Expresión de Ag HLA
Moléc de Adhesión
Inflamación
Daño Tisular
EICH
Zeiser R. et al. Ann Hematol. 2004 Sep 83 (9):551-65
Fisiopatología de la EICH-AT
• Factores que influyen en el desarrollo de la
EICH-AT:
– Número de leucocitos del donante presentes en el
producto sanguíneo transfundido.
– Antígenos HLA expresados tanto en el donante como
en el receptor.
– Estado inmune de los linfocitos del donante y del
receptor.
Fisiopatología de la EICH-AT
• El 99,9% de los linfocitos del donante se eliminan en los
3 días siguientes a la transfusión y el resto en una
semana.
• Esta eliminación está mediada por células CD8 y LB.
• En casos en que el receptor tenga suprimida o
disminuida la respuesta de CD8 y LB, los linfocitos del
donante pueden perpetuarse y provocar una respuesta
aloreactiva antireceptor.
• Esto puede ocurrir en deficiencias inmunológicas
genéticas, uso de fármacos inmunosupresivos o
inmunosenescencia asociada a la edad.
Fisiopatología de la EICH-AT
• Puede darse el caso de que las células aloreactivas del
donante reconozcan los antígenos HLA del receptor
como extraños pero los aloantígenos del donante son
reconocidos como propios por los linfocitos del receptor.
• Esto puede ocurrir cuando el donante es homocigoto
para uno de los haplotipos de HLA expresados en el
receptor.
• Esto es poco frecuente pero es más probable cuando se
utiliza sangre de familiares y poblaciones homogéneas
(en Japón, esta asociación se da en 1 de cada 874
transfusiones no relacionadas. En caucásicos, es 9
veces menos frecuentes).
EICH-AT. Diagnóstico
• Daño epitelial selectivo de los órganos diana:
– Disqueratosis celular satélite.
– Destrucción de criptas intestinales.
– Destrucción de conductos biliares y espacios periportales.
– Hipoplasia y fibrosis de la médula ósea.
• Demostración del quimerismo:
– Estudio de fragmentos polimorficos de restricción en órganos
diana (STR).
– Tipaje HLA serológico o mediante análisis de ADN.
– Análisis del cariotipo/HIS.
• Estudio HLA de muestras pre y post-transfusionales y de
los donantes de hemoconcentrados transfundidos.
Afectación cutánea en EICH-AT
EICH-AT. Incidencia
• SHOT (Serious Hazards of Blood Transfusion):
– 1996-2001: 13 casos con evolución fatal.
– 2001-2011: 780 casos de “Error en la selección del HC”.
– 1 caso desde la introducción de la desleucotización universal en
UK.
• Sistema de Hemovigilancia Francés: ningún caso en los
últimos años.
• Sistema de Salud de Canada: 4 casos desde 1992.
• Japón:
– 1981-1986: 96% (0,15%) en cirugía cardiaca.
– 1993-1997: 14 casos.
EICH-AT. Incidencia
Población de alto riesgo
• Japón (1992): riesgo calculado es 1 en 874.
Este riesgo aumenta a 1 en 102, en donación de
familiares.
• Esto se debe a:
– Limitada diversidad de haplotipos HLA en esta
población.
– El uso de sangre fresca (1 o 2 días) en cirugía
cardiaca.
– Uso frecuente de familiares para la donación
sanguínea.
EICH-AT. Incidencia
Población de bajo riesgo
• En EEUU el riesgo calculado de compartir haplotipos
HLA es entre 1 en 17.700 y 1en 39.000.
• El riesgo potencial de EICH-AT es de 1 en 7.714. Este
riesgo se incrementa a 1 en 475 en transfusiones de
padre a hijo.
• La cirugía cardiaca con by-pass coronario continua
siendo un factor de riesgo. Se especula que puede
haber una moderada inmunosupresión.
EICH-AT. Incidencia en España
• 2004-2010: ningún caso comunicado.
• 2011: notificación de un caso grave (G3) y
grado de imputabilidad “Probable” en un
paciente diagnosticado de enfermedad de
Hodgkin transfundido con dos concentrados
de hematíes no radiados.
EICH-AT. Incidencia
• En los grupos “de riesgo” la tendencia a esta
complicación tiende a cero …
Pero:
- Falta de consenso acerca del nivel de
inmunosupresíón.
- Enfermos transfundidos que aún no han sido
diagnosticados de una patología de riesgo.
- Errores que llevan a transfundir componentes no
irradiados.
EICH-AT. Riesgo de los
hemoderivados
• De alta riesgo:
– Granulocitos.
– A todos los receptores.
• De bajo riesgo:
– Plasma fresco congelado.
– En la actualidad no está indicado irradiar en ningún caso.
• Según el grado de inmunosupresión del receptor:
– Concentrados de hematíes.
– Concentrados plaquetarios.
EICH-AT. Tratamiento
• Corticoides a altas dosis.
• De forma individual:
–
–
–
–
–
–
–
Metotrexate.
Ciclofosfamida.
ATG.
CAMPATH.
G-CSF.
TMO.
Otros.
• De forma experimental (Japón):
– Nafomostat mesilato.
– Cloroquina.
Prevención de la EICH-TA
Irradiación de rayos γ
• Daña el ADN de los
linfocitos:
– Ruptura de la cadena por cada
3700 pb de ADN.
– Disminuye entre 105 y 106
veces los linfocitos T.
•
•
•
•
Fuente: Cobalto60 y Ce137.
Dosis necesaria: 2.500 CGy.
Dosis máxima: 5.000 CGy.
Uso de etiquetas
radiosensibles
Prevención de la EICH-TA
Irradiación de rayos γ
• Efectos de la irradiación.
– Componentes hemoterápicos.
• Hiperpotasemia: el doble tras 15 días.
• Disminución del rendimiento.
• Irradiar los componentes hemoterápicos antes de 14 días de
su extracción y tras la irradiación almacenarlos un máximo
de 14 días.
• Salvo para TIU y ET, transfundir en las siguientes 24 horas.
– Concentrados plaquetarios.
• No tiene efectos indeseables.
• Se pueden mantener la vida media de 5 días.
Prevención de la EICH-TA
Irradiación con rayos X
• Aprobada por la FDA en 1999.
• Similar efecto sobre los
linfocitos T.
• Aumenta la hemoglobina libre
(2.500 CGy).
• Hiperpotasemia inferior (3.500
CGy).
Bashir S. Vox Sang 101 (3): 200-7. Oct 2011.
Janatpour K. Vox Sang 89 (4):215. Nov 2005.
Prevención de la EICH-TA
Métodos Fotoquímicos
Psoralenos e irradiación UVA
• Componentes plasmáticos:
– Aprobado en Europa.
– Amotosalen HCI y exposición a
UVA (INTERCEPT).
– Forma un enlace cruzado cada
83pb.
– También inactiva espectros de
bacterias, virus y parásitos.
– Alarga la caducidad de las
plaquetas hasta 7 días.
• Componentes hemoderivados.
– S-303.
– En fase III.
Fast LD. BJH, 2012. 158(5): 563-8
Corash L. et al. Bone Marrow Transplantation, 2004, 33 (1): 1-7
Prevención del EICH-AT
Grupos de riesgo
Prevención en Pediatría
• La mayoría de los casos descritos en recién nacidos eran
inmunocompetentes sometidos a transfusión intraútero (TIU)
seguida de exanguinotransfusión ( ET).
• Transfusión intraútero (1B).
• Exanguinotransfusión:
– Si previamente se ha hecho TIU (1B).
– En otros casos de ET se recomienda siempre que no se retrase (1C).
• Para TIU y ET usar siempre sangre fresca de menos de 5 días y
una vez irradiada debe transfundirse antes de 24 horas (1A).
• Transfusión en prematuros o recién nacidos que recibieron TIU.
• Periodo neonatal con sospecha de deficiencia inmune de células T
(1A).
Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH.2011. 152, 35-51.
Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS. 4ª edición. 2010.
Prevención del EICH-AT
Grupos de riesgo
Prevención en Pediatría
• Periodo neonatal con sospecha de deficiencia
inmune de células T (1A).
–
–
–
–
–
Síndrome de Inmunodeficiencia Combinada Grave.
Síndrome de DiGeorge.
Síndrome de Wiskott-Aldrich.
Ataxia-Telangiectasia.
Deficiencia de Purina-Nucleósido-Fosforilasa.
Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH.2011. 152, 35-51.
Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS. 4ª edición. 2010.
Prevención del EICH-AT
Indicaciones comunes a niños y adultos
• Receptores de TPH alogénico:
– Desde el acondicionamiento hasta un mínimo de 6 meses (1B).
• Fin de PFX de EICH.
• Linfocitos ˃1 x 109 /L.
– Si padece EICH crónico activo (2C).
– Donante previo (7 días) y durante la recogida de PH (2C).
• Receptores de TPH autólogo.
– Previo (7 días) y durante la recogida de PH (2C).
– Desde el acondicionamiento hasta 3 meses (6 meses si TBI)
(2C).
Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH.2010. 152, 35-51.
Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS. 4ª edición. 2010.
Prevención del EICH-AT
Indicaciones comunes a niños y adultos
• Enfermedad de Hodgkin (1B).
• Tratamiento con análogos de las purinas (1B).
– Fludarabina, 2 CDA, Dioxicoformina.
– ¿Indefinidamente?.
• Tratamientos con otros análogos (2C).
– Bendamustina, Clofarabina.
– No está claro.
• Tratamiento con AcMo (2C).
– Alemtuzumab (antiCD52).
• Anemia aplásica:
– ATG de conejo es más inmunosupresora.
– Posibilidad de uso de Alemtuzumab.
– Hasta recuperación de recuento de linfocitos ˃ 1 x109/L
Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH.2011. 152 (1), 35-51.
Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS. 2010. 4ª edición.
EBMT and SAA Working Party. BJH 2010. 150(3):377-79
Prevención del EICH-AT
Indicaciones comunes a niños y adultos
• Transfusión de componentes sanguíneos de
donantes HLA idénticos y/o HLA compatibles,
familiares y no familiares.
• Transfusión de donantes familiares (hasta
segundo grado) incluso si son
inmunocompetentes.
• Transfusión de granulocitos (contienen hasta 510 x 109 linfocitos por unidad).
Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH.2010. 152, 35-51.
Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS. 4ª edición. 2010.
Prevención del EICH-AT
Mínimo riesgo pero no claramente definido
• Recien nacidos prematuros y niños de bajo peso
(< 1.200 g) (2C). Otros irradian todos los niños hasta los
4 meses ante la posibilidad de haber diagnosticado una
inmunodeficiencia de células T congénita.
• Leucemias agudas (1B).
• Neoplasias de células B: LNH, MM, MW.
• DADA LA AUSENCIA DE EFECTOS NOCIVOS DE LA
IRRADIACIÓN Y LA GRAVEDAD DE LA EICH-AT
CUANDO SE TIENEN DUDAS LO MÁS PRUDENTE ES
USAR CS IRRADIADOS.
Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH.2010. 152, 35-51.
Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS. 4ª edición. 2010.
Prevención del EICH-AT
No hay riesgo
• SIDA (2C).
• Tumores sólidos (2C).
• Trasplante de órgano sólido (2).
– Salvo acondicionamiento con Alemtuzumab.
• Enfermedades autoinmunes (2C).
– Salvo tratamiento con Alentuzumab.
Guidelines on the use of irradiated blood componenents. BJH.2010. 152, 35-51.
Guía de Uso de Componentes Sanguíneos de la SETS. 4ª edición. 2010.
Prevención de EICH-AT
 Comunicación de los pacientes de riesgo para introducir el
Protocolo Transfusional en su ficha.
 Estimación del “stock” de CH irradiados
 Todas los CP irradiadas.
• Se describen 348 casos de toda la bibliografía.
• La mayoría de los pacientes no tenían ningún
compromiso inmune y la mitad, no tenía ningún criterio
para utilizar componentes sanguíneos radiados según
las guías actuales.
• La mayoría de los casos se atribuyen a componentes
celulares, no leucoreducidos, no irradiados, que
estuvieron almacenados menos de 10 días.
• La leucoreducción por si sola no es suficiente para
prevenir la EICH-AT.
• Solo hubo un caso debido a plasma y este era fresco,
por lo que el plasma congelado no hace falta radiarlo.
• El principal mecanismo tanto en inmunocompetentes
como en inmunodeprimidos fue la exposición a linfocitos
viables del donante no reconocidos como extraños, pero
con capacidad de responder contra el receptor.
• Cualquier paciente que presente un cuadro clínico
sugestivo de EICH-AT debe ser estudiado de forma
sistemática siguiendo los protocolos establecidos