Axitinib 20 de Noviembre 2014 CDS Versión 7.0

Axitinib
CDS Versión 7.0
20 de Noviembre 2014
DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL
Pfizer Venezuela, S.A.
Preparado por Pfizer Inc.
FECHA DE VIGENCIA DEL CDS: 20 DE NOVIEMBRE DE 2014
FECHA DE CDS SUSTITUIDO: ABRIL DE 2011
AXITINIB
VERSIÓN 7.0
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Axitinib
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1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL
INLYTA®
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 1 mg o 5 mg de axitinib.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Tabletas recubiertas.
4. INFORMACIÓN CLÍNICA
4.1. Indicaciones terapéuticas
El axitinib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células
renales (RCC) avanzado (consultar también la Sección 5.1).
4.2. Posología y método de administración
Posología
La dosis oral inicial recomendada de axitinib es 5 mg 2 veces al día. El axitinib puede
tomarse con o sin alimentos.
Si el paciente vomita o salta una dosis, no deberá tomar una dosis extra, sino tomar la dosis
siguiente indicada a la hora habitual.
Ajustes de la dosis
Se recomienda que los aumentos o reducciones de las dosis se hagan en función de la
seguridad y tolerabilidad de cada paciente.
En aquellos pacientes que toleren la dosis inicial de 5 mg de axitinib 2 veces al día sin
reacciones adversas > grado 2 (según los Criterios comunes de terminología para eventos
adversos [Common Toxicity Criteria for Adverse Events, CTCAE]) durante 2 semanas
consecutivas, que se mantengan normotensos y que no estén recibiendo medicamentos
antihipertensivos, la dosis puede aumentarse a 7 mg 2 veces al día. Luego, y con el mismo
criterio, en aquellos pacientes que toleren una dosis de 7 mg de axitinib 2 veces al día, la
dosis podrá incrementarse hasta un máximo de 10 mg 2 veces al día.
El tratamiento de algunas reacciones adversas al fármaco puede requerir la interrupción o la
reducción temporal o permanente de la dosis de axitinib. Cuando es necesario reducir la
dosis, la dosis de axitinib puede disminuirse a 3 mg 2 veces al día y aún hasta 2 mg dos
veces al día.
No es necesario ajustar la dosis en función de la edad, la raza, el sexo o el peso del
paciente.
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Inhibidores fuertes de la CYP3A4/5 concomitantes
La coadministración del axitinib con inhibidores fuertes de la CYP3A4/5 (por ejemplo,
ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir y telitromicina) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de axitinib.
También la toronja (pomelo) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de axitinib. Se
recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo cuyo potencial para la inhibición
de la CYP3A4/5 sea nulo o mínimo. Aunque el ajuste de la dosis de axitinib no se ha
estudiado en pacientes que reciban inhibidores fuertes de la CYP3A4/5, si es necesario
coadministrar un inhibidor fuerte de la CYP3A4/5, se recomienda disminuir la dosis de
axitinib a alrededor de la mitad (por ejemplo, de una dosis inicial de 5 mg 2 veces al día a
una dosis de 2 mg 2 veces al día). Si se interrumpe la coadministración del inhibidor fuerte,
deberá considerarse volver a la dosis de axitinib administrada antes de iniciar el inhibidor
fuerte de la CYP3A4/5.
Inductores fuertes de la CYP3A4/5 concomitantes
La coadministración de axitinib con inductores fuertes de la CYP3A4/5 (por ejemplo,
rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e
Hypericum perforatum [conocido también como hierba de San Juan] puede disminuir las
concentraciones plasmáticas de axitinib. Se recomienda elegir un medicamento
concomitante alternativo cuyo potencial para la inducción de la CYP3A4/5 sea nulo o mínimo.
Aunque el ajuste de la dosis de axitinib no se ha estudiado en pacientes que reciban
inductores fuertes de la CYP3A4/5, si es necesario coadministrar un inductor fuerte de la
CYP3A4/5, se recomienda aumentar gradualmente la dosis de axitinib. Si se aumenta la
dosis de axitinib, deberá controlarse cuidadosamente al paciente para detectar cualquier
signo de toxicidad. Si se interrumpe la coadministración del inductor fuerte, la dosis de
axitinib deberá reemplazarse de inmediato por la dosis administrada antes de iniciar el
inductor fuerte de la CYP3A4/5.
Uso en pediatría
No se han establecido la seguridad y la eficacia del axitinib en niños (< 18 años). No se
cuenta con datos disponibles.
Uso en ancianos:
No es necesario ajustar la dosis (consultar la Sección 5.2).
Insuficiencia hepática:
No es necesario ajustar la dosis cuando se administra axitinib a pacientes con insuficiencia
hepática leve (clase A de Child-Pugh). Se recomienda reducir la dosis cuando se administre
axitinib a pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) (por
ejemplo, la dosis inicial deberá reducirse de 5 mg 2 veces al día a 2 mg 2 veces al día). El
axitinib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de ChildPugh).
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Insuficiencia renal:
No es necesario ajustar la dosis (consultar la Sección 5.2).
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Este producto no debe administrarse en pacientes con intolerancia a la lactosa o galactosa.
Eventos de falla cardíaca
En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de los pacientes con RCC, se
reportaron eventos de fallo cardiaco (incluyendo insuficiencia cardiaca, insuficiencia
cardiopulmonar, disfunción ventricular izquierda e insuficiencia ventricular derecha) en 6/359
pacientes (1,7%) que recibieron axitinib. Se observaron eventos de fallo cardiaco grado 3/4 en
2/359 pacientes (0,6%) que recibieron axitinib. Insuficiencia cardiaca fatal fue reportada en
2/359 pacientes (0,6%) que recibieron axitinib.
En los estudios clínicos con axitinib para el tratamiento de los pacientes con RCC, se reportaron
eventos de fallo cardiaco (incluyendo insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva,
insuficiencia cardiopulmonar, disfunción ventricular izquierda, la fracción de eyección disminuida
e insuficiencia ventricular derecha) en 12/672 pacientes (1,8 %) que recibieron axitinib. Se
reportaron eventos de fallo cardíaco grado 3/4 en 7/672 pacientes (1,0%) y se reportaron
eventos de fallo cardiaco fatales en 2/672 pacientes (0,3%) que recibieron axitinib.
Monitorear los signos o síntomas de insuficiencia cardiaca periódicamente durante todo el
tratamiento con axitinib. El manejo de eventos de fallo cardíaco puede requerir la interrupción
temporal o la interrupción permanente y / o reducción de la dosis de la terapia axitinib.
Hipertensión
En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC, se
informó hipertensión en 145/359 pacientes (40 %) que recibían axitinib. Se observó
hipertensión grado 3 en 55/359 pacientes (15 %) que recibían axitinib y se observó
hipertensión grado 4 en 1/359 pacientes (< 1 %) que recibían axitinib. Se informó crisis
hipertensiva en 2/359 pacientes (< 1 %) que recibían axitinib. La mediana del tiempo de
aparición de la hipertensión (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial
diastólica > 100 mmHg) se ubicó dentro del primer mes de haber comenzado el tratamiento
con axitinib y se observaron aumentos de la presión arterial a los 4 dias después de haber
comenzado el tratamiento con axitinib. La hipertensión se controló con el tratamiento
antihipertensivo habitual. Se interrumpió el tratamiento de 1/359 pacientes (< 1 %) que
recibían axitinib.
En los estudios clínicos combinados con axitinib para el tratamiento de los pacientes con
RCC, la hipertensión se observó en 344/672 pacientes (51%) que recibieron axitinib.
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Hipertensión grado 3 se observó en 148/672 pacientes (22%) que recibieron axitinib.
Hipertensión grado 4 se observó en 7/672 pacientes (1%) que recibieron axitinib.
La presión arterial deberá estar bien controlada antes de iniciar el axitinib. Deberá
controlarse a los pacientes con el fin de detectar si hay hipertensión y tratarlos, según sea
necesario, con los tratamientos antihipertensivos habituales. En el caso de que la
hipertensión persista a pesar de los medicamentos antihipertensivos, deberá reducirse la
dosis de axitinib. En aquellos pacientes que presenten hipertensión grave, deberá
interrumpirse el axitinib (consultar la sección 4.2). Si se interrumpe la administración del
axitinib, deberá controlarse a los pacientes que reciben medicamentos antihipertensivos para
detectar si hay hipotensión.
Disfunción tiroidea
En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC, se
informó hipotiroidismo en 69/359 pacientes (19 %) que recibían axitinib. Se informó
hipertiroidismo en 4/359 pacientes (1 %) que recibían axitinib. Entre los pacientes cuya
hormona estimulante de la tiroides (TSH) era < 5 μU/mL antes del tratamiento, se produjeron
elevaciones de la TSH a ≥ 10 μU/mL en 79/245 pacientes (32 %) que recibían axitinib.
En los estudios clínicos combinados con axitinib para el tratamiento de los pacientes con
RCC, el hipotiroidismo se observó en 165/672 pacientes (25%) que recibieron axitinib. El
hipertiroidismo se observó en 11/672 pacientes (2%) que recibieron axitinib.
Debe controlarse la función tiroidea antes de iniciar el tratamiento con axitinib y
periódicamente durante el tratamiento. Tanto el hipotiroidismo como el hipertiroidismo
deberán tratarse de acuerdo con las prácticas médicas habituales para mantener el estado
eutiroideo.
Eventos tromboembólicos arteriales
En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC, se
informaron eventos tromboembólicos arteriales grado 3/4 en 4/359 pacientes (1 %) que
recibían axitinib. El evento tromboembólico arterial más frecuente fue el accidente isquémico
transitorio (1 %). Se reportó accidente cerebrovascular fatal en 1/359 pacientes (<1%) que
recibieron axitinib.
En los estudios clínicos combinados con axitinib para el tratamiento de los pacientes con
RCC, se reportaron eventos tromboembólicos arteriales en 19/672 pacientes (3%) que
recibieron axitinib. Fueron reportados eventos tromboembólicos arteriales grado 3 en 8/672
pacientes (1%). Fueron reportados eventos tromboembólicos arteriales grado 4 en 9/672
pacientes (1%). Se informaron eventos tromboembólicos arteriales fatales en 2 pacientes
(<1%) que recibieron axitinib.
En los estudios de monoterapia con axitinib, se informaron eventos tromboembólicos
arteriales (incluidos accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, infarto de
miocardio y oclusión arterial retinal) en 16/699 pacientes (2 %).
El axitinib deberá usarse con precaución en los pacientes en riesgo o con antecedentes de
este tipo de eventos. No se ha estudiado el axitinib en pacientes que hayan sufrido un evento
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tromboembólico arterial en los 12 meses anteriores.
Eventos tromboembólicos venosos
En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC, se
informaron eventos tromboembólicos venosos en 11/359 pacientes (3 %) que recibían
axitinib. Se informaron eventos tromboembólicos venosos grado 3/4 en 9/359 pacientes (3
%) que recibían axitinib (incluidas embolia pulmonar, trombosis de vena profunda y
trombosis/oclusión venosa retiniana). Se informó embolia pulmonar mortal en 1/359
pacientes (< 1 %) que recibían axitinib.
En los estudios clínicos combinados con axitinib para el tratamiento de los pacientes con
RCC, se reportaron eventos tromboembólicos venosos en 19/672 pacientes (3%) que
recibieron axitinib. Fueron reportados episodios tromboembólicos venosos grado 3 en 6/672
pacientes (1%). Fueron reportados eventos tromboembólicos venosos grado 4 en 8/672
pacientes (1%). Se informaron eventos tromboembólicos venosos fatales en 1/672 pacientes
(<1%) que recibieron axitinib.
El axitinib deberá usarse con precaución en los pacientes en riesgo o con antecedentes de
este tipo de eventos. No se ha estudiado el axitinib en pacientes que hayan sufrido un evento
tromboembólico venoso en los 6 meses anteriores.
Elevación de la hemoglobina o el hematocrito
Durante el tratamiento con axitinib pueden producirse aumentos en la hemoglobina o el
hematocrito que reflejan aumentos en la masa de eritrocitos. Un aumento en la masa de
eritrocitos puede incrementar el riesgo de eventos tromboembólicos.
Se observó una elevación de la hemoglobina por sobre el límite normal superior (ULN) en
31/320 pacientes (10%) que recibían axitinib.
Debe controlarse la hemoglobina o el hematocrito antes de iniciar el tratamiento con axitinib y
periódicamente durante el tratamiento. Si la hemoglobina o el hematocrito superan los
niveles normales, los pacientes deberán ser tratados de acuerdo con la práctica médica
habitual para disminuir la hemoglobina o el hematocrito hasta un nivel aceptable.
Hemorragia
En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC en el
que no se incluyeron pacientes con metástasis cerebral no tratada, se informaron eventos
hemorrágicos en 58/359 pacientes (16%) que recibían axitinib. Los eventos hemorrágicos
más frecuentes en los pacientes tratados con axitinib fueron epistaxis (6%), hematuria (3%),
hemoptisis (2%) y hemorragia rectal (2%). Se informaron eventos hemorrágicos grado 3/4 en
5/359 pacientes (1%) que recibían axitinib (incluidas hemorragia cerebral, hematuria,
hemoptisis, hemorragia digestiva baja y melena). Se informó hemorragia mortal en 1/359
pacientes (< 1%) que recibían axitinib (hemorragia gástrica).
En los estudios clínicos combinados con axitinib para el tratamiento de los pacientes con
RCC, se informaron eventos hemorrágicos en 173/672 pacientes (26%) que recibieron
axitinib. Fueron reportados eventos hemorrágicos grado 3 en 20/672 pacientes (3%). Fueron
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reportados eventos hemorrágicos grado 4 en 7/672 pacientes (1%) y los eventos
hemorrágicos fatales fueron reportados en 3/672 pacientes (<1%) que recibieron axitinib.
El axitinib no se ha estudiado en pacientes con evidencia de metástasis cerebral no tratada o
de hemorragias gastrointestinales activas recientes, y no se les deberá administrar a esos
pacientes. Si alguna hemorragia requiere intervención médica, debe interrumpirse
temporalmente la dosis de axitinib.
Perforación gastrointestinal y formación de fístula
En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC, se
informó perforación gastrointestinal en 1/359 pacientes (< 1%) que recibían axitinib. Además
de los casos de perforación gastrointestinal, se reportaron fístulas en 2/359 pacientes (1%)
que recibieron axitinib. En los estudios clínicos combinados con axitinib para el tratamiento
de los pacientes con CCR, se reportaron perforación gastrointestinal y fístula en 13/672
pacientes (2%) que recibieron axitinib. En los estudios de monoterapia con axitinib (N = 699),
se informó perforación gastrointestinal mortal en 1/699 pacientes (< 1%).
Deben hacerse controles periódicos durante todo el tratamiento con axitinib para detectar
perforaciones gastrointestinales.
Complicaciones en la cicatrización de heridas
No se han llevado a cabo estudios formales sobre el efecto del axitinib en la cicatrización de
heridas.
El tratamiento con axitinib deberá interrumpirse al menos 24 horas antes de una cirugía
programada. La decisión de reanudar el tratamiento con axitinib después de la cirugía deberá
fundamentarse en el juicio clínico respecto de una cicatrización adecuada de la herida.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC, se
informó síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) en 1/359 pacientes (<
1%) que recibían axitinib.
En estudios clínicos combinados con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC,
RPLS se reportó en 2/672 pacientes (<1%) que recibieron axitinib.
El RPLS es un trastorno neurológico que puede presentarse con dolor de cabeza,
convulsiones, letargo, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas.
Puede haber hipertensión de leve a grave. El diagnóstico de RPLS debe confirmarse con una
resonancia magnética. En aquellos pacientes con signos o síntomas de RPLS, el axitinib
deberá interrumpirse temporalmente o permanentemente. Se ignora cuál es la seguridad de
reanudar el tratamiento con axitinib en aquellos pacientes que han sufrido previamente el
RPLS.
Proteinuria
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En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC, se
informó proteinuria en 39/359 pacientes (11%) que recibían axitinib. Se informó proteinuria
grado 3 en 11/359 pacientes (3%) que recibían axitinib.
En los estudios clínicos combinados con axitinib para el tratamiento de los pacientes con
RCC, la proteinuria se informó en 142/672 pacientes (21%) que recibieron axitinib.
Proteinuria grado 3 se informó en 32/672 pacientes (5%) que recibieron axitinib. Proteinuria
grado 4 se informó en 1/672 pacientes (<1%) que recibieron axitinib.
Debe controlarse la proteinuria antes de iniciar el tratamiento con axitinib y periódicamente
durante el tratamiento. En aquellos pacientes que presenten proteinuria de moderada a
grave, debe reducirse la dosis de axitinib o interrumpir el tratamiento temporalmente.
Elevación de las enzimas hepáticas
En un estudio clínico de búsqueda de la dosis, se observaron elevaciones concurrentes de
alanina aminotransferasa [ALT] (12 veces el ULN) y bilirrubina (2,3 veces el ULN) que se
consideraron hepatotoxicidad relacionada con el fármaco en 1 paciente que recibía axitinib
en una dosis inicial de 20 mg 2 veces al día (4 veces la dosis inicial recomendada). En un
estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC, no se
observaron elevaciones concurrentes de la ALT (> 3 veces el ULN) y la bilirrubina (> 2 veces
el ULN) para el axitinib (N = 359).
Debe controlarse la función hepática antes de iniciar el tratamiento con axitinib y
periódicamente durante el tratamiento.
Insuficiencia hepática
En comparación con los sujetos con función hepática normal, en los estudios clínicos con
axitinib, la exposición sistémica al axitinib fue aproximadamente el doble en los sujetos con
insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). Se recomienda reducir la dosis
cuando se administre INLYTA a pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de
Child-Pugh), por ejemplo, la dosis inicial deberá reducirse de 5 mg 2 veces al día a 2 mg 2
veces al día. No se ha estudiado el axitinib en pacientes con insuficiencia hepática grave
(clase C de Child-Pugh).
4.5. Interacción con otros productos medicinales y otros tipos de interacción
Los datos in vitro indican que el axitinib es metabolizado principalmente por la CYP3A4/5 y,
en menor medida, por la CYP1A2, la CYP2C19 y la uridina difosfato-glucuronosiltransferasa
(UGT) 1A1.
Inhibidores de la CYP3A4/5
En voluntarios sanos, el ketoconazol, un inhibidor fuerte de la CYP3A4/5, administrado en
dosis de 400 mg una vez al día durante 7 días, aumentó al doble el área media bajo la curva
(AUC) de una dosis única de 5 mg de axitinib y 1,5 veces su Cmax. La coadministración del
axitinib con inhibidores fuertes de la CYP3A4/5 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol,
claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y
telitromicina) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de axitinib. También la
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toronja (pomelo) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de axitinib. Se
recomienda elegir un medicamento concomitante cuyo potencial para la inhibición de la
CYP3A4/5 sea nulo o mínimo. Si es necesario coadministrar un inhibidor fuerte de la
CYP3A4/5, se recomienda ajustar la dosis del axitinib (consultar la sección 4.2).
Inductores de la CYP3A4/5
En voluntarios sanos, la rifampicina, un inductor fuerte de la CYP3A4/5, administrada en
dosis de 600 mg una vez al día durante 9 días, redujo en el 79 % el AUC y en el 71 % la Cmax
de una dosis única de 5 mg de axitinib. La coadministración de axitinib con inductores fuertes
de la CYP3A4/5 (por ejemplo, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina,
rifabutina, rifapentina, fenobarbital e Hypericum perforatum [conocido también como hierba
de San Juan]) puede disminuir las concentraciones plasmáticas del axitinib. Se recomienda
elegir un medicamento concomitante cuyo potencial para la inducción de la CYP3A4/5 sea
nulo o mínimo. Si es necesario coadministrar un inductor fuerte de la CYP3A4/5, se
recomienda ajustar la dosis de axitinib (consultar la sección 4.2).
Estudios in vitro sobre la inhibición y la inducción de las CYP y la UGT
Los estudios in vitro indicaron que el axitinib no inhibe las CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ni la UGT1A1 cuando las concentraciones plasmáticas son
terapéuticas.
Los estudios in vitro indicaron que el axitinib tiene potencial para inhibir la CYP1A2. Por lo
tanto, la coadministración de axitinib con los sustratos de la CYP1A2 puede aumentar las
concentraciones plasmáticas de los sustratos de la CYP1A2 (por ejemplo, la teofilina).
Los estudios in vitro indicaron también que el axitinib tiene potencial para inhibir la CYP2C8.
Sin embargo, la coadministración de axitinib y paclitaxel, un conocido sustrato de la CYP2C8,
no aumentó las concentraciones plasmáticas de paclitaxel en pacientes con cáncer
avanzado, lo que pone de manifiesto la ausencia de inhibición clínica de la CYP2C8.
Los estudios in vitro en hepatocitos humanos indican también que el axitinib no induce las
CYP1A1, CYP1A2 ni CYP3A4/5. Por lo tanto, no se prevé que la coadministración de axitinib
reduzca la concentración plasmática de los sustratos coadministrados de las CYP1A1,
CYP1A2 o CYP3A4/5 in vivo.
Estudios in vitro con glucoproteína P
Los estudios in vitro indicaron que el axitinib inhibe la glucoproteína P. Sin embargo, no se
prevé que el axitinib inhiba la glucoproteína P en concentraciones plasmáticas terapéuticas.
Por lo tanto, no se prevé que la coadministración de axitinib aumente la concentración
plasmática de la digoxina ni de otros sustratos de la glucoproteína P in vivo.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia materna
Fertilidad
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Según los hallazgos no clínicos, el axitinib tiene el potencial para deteriorar la función
reproductora y la fertilidad en los humanos (consultar la sección 5.3).
Mujeres con capacidad para procrear
Debe aconsejarse a las mujeres fértiles que eviten quedar embarazadas mientras estén en
tratamiento con axitinib.
Embarazo
El axitinib puede provocar daños al feto cuando se lo administra a una mujer embarazada.
Los estudios realizados en ratonas gestantes han mostrado que el axitinib provoca efectos
tóxicos al feto (consultar la sección 5.3).
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que estuviesen
recibiendo axitinib. Debe aconsejarse a las mujeres fértiles que eviten quedar embarazadas
mientras estén en tratamiento con axitinib. Si se usa este fármaco durante el embarazo o si
una paciente queda embarazada mientras lo está tomando, debe advertirse a la paciente
sobre el posible peligro para el feto. No se administre durante el embarazo o cuando se
sospeche de su existencia.
Lactancia materna
No se han realizado estudios en humanos para evaluar el efecto del axitinib sobre la
producción de la leche, su presencia en la leche materna o sus efectos sobre el lactante. Se
desconoce si el axitinib se excreta en la leche humana.
Debido a que muchos fármacos comúnmente se excretan en la leche humana y dada la
posibilidad de que los lactantes presenten reacciones adversas debido a la exposición al
axitinib, se deberá optar por interrumpir la lactancia o suspender el axitinib, evaluando la
importancia del fármaco para la madre. En caso de ser imprescindible su uso por no existir
otra alternativa terapéutica, suspéndase la lactancia materna mientras dure el tratamiento.
4.7. Efectos en la capacidad para conducir vehículos y manejar máquinas
No se ha realizado ningún estudio de los efectos del axitinib en la capacidad para conducir
vehículos o utilizar maquinaria. Deberá advertirse a los pacientes que pueden sentir mareos
o cansancio durante el tratamiento con axitinib.
4.8. Efectos indeseables
Los datos que se detallan a continuación reflejan la exposición al axitinib en 672 pacientes
con RCC avanzado que participaron en el estudio clínico aleatorizado pivotal o 4 estudios
adicionales con axitinib en pacientes con RCC avanzado.
Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) observadas después del tratamiento con
axitinib fueron diarrea, hipertensión, cansancio, disminución del apetito, náuseas, pérdida de
peso, disfonía, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (manos y pies), hemorragia,
hipotiroidismo, vómitos, proteinuria, tos y estreñimiento92.
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Los siguientes riesgos y las acciones correctas que deben tomarse se tratan con más detalle
en la sección 4.4: eventos de falla cardiaca, hipertensión, disfunción tiroidea, eventos
tromboembólicos arteriales, eventos tromboembólicos venosos, elevación de la hemoglobina
o el hematocrito, hemorragia, perforación gastrointestinal y formación de fístula,
complicaciones en la cicatrización de heridas, RPLS, proteinuria y elevación de las enzimas
hepáticas.
En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron
axitinib.
Las reacciones adversas aparecen mencionadas por clase de órgano o sistema y categoría
de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuente (≥ 1/10),
frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), infrecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 a < 1/1000),
muy raro (< 1/10 000), desconocido (no puede calcularse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1: Reacciones adversas informadas en Pacientes con RCC avanzado que
recibieron axitinib.
Sistema de clasificación de
órganos
Trastornos de la sangre y
del Sistema Linfático
Trastornos Endocrinos
Trastornos del Metabolismo
y la Nutrición
Trastornos del Sistema
Nervioso
Muy Comúna,b,c
≥1/10
Hipotiroidismo
Disminución del apetito
Dolor de cabeza
Disgeusia
Trastornos auditivos y del
laberinto
Trastornos cardiacos
Anemia
Policitemia
Hipertiroidismo
Deshidratación
Hiperpotasemia
Hipercalcemia
Mareos
Tinnitus
Trastornos vasculares
Hipertensiónf
Hemorragiag*
Trastornos respiratorios,
torácicos y de mediastino
Disnea*
Tos
Disfonía
Trastornos gastrointestinales
Diarrea
Vómitos
Náusea
Dolor abdominal
Estomatitis
Estreñimiento
Dispepsia
Trastornos hepatobiliares
Trastornos de la piel y del
Comúna,b,c
≥1/100 a <1/10
Eritrodisestesia palmo-
Eventos de fallo
cardíacoe*
Eventos
tromboembólicos
venososh*
Eventos trombóticos
arterialesi*
Dolor abdominal
superior
Hemorroides
Glosodinia
Perforación
gastrointestinal y fistulaj
Hiperbilirrubinemia
Eritema
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Poco comúna,b,c
≥1/1000 a <1/100
Sindrome de
leucoencefalopatía
posterior reversibled
Axitinib
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Sistema de clasificación de
órganos
tejido subcutáneo
Trastornos óseomusculares
y del tejido conectivo
Trastornos renales y
urinarios
Trastornos generales y
condiciones en el lugar de la
administración
Investigaciones
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Muy Comúna,b,c
≥1/10
plantar (síndrome manopie)
Erupción
Piel seca
Artralgia
Dolor en las
extremidades
Proteinuriak
Fatiga
Astenia*
Inflamación de la
mucosa
Pérdida de peso
Comúna,b,c
≥1/100 a <1/10
Poco comúna,b,c
≥1/1000 a <1/100
Prurito
Alopecia
Mialgia
Aumento de Lipasa
Aumento de Creatinina
en sangre
Aumento de Alanina
aminotransferasa
Aumento de Fosfatasa
alcalina en sangre
Aumento de Aspartato
aminotransferasa
Aumento de Amilasa
* Incluye los eventos fatales
a.
Las reacciones adversas se enumeran según el tratamiento emergente, la frecuencia de todas las causalidades.
b.
Las categorías de frecuencia se basan en los valores de "todos los grados".
c.
Criterios comunes de terminología para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, Versión 3.0.
d.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible incluye el siguiente término preferido: leucoencefalopatía
e
. Eventos de fallo cardíaco incluye los siguientes términos preferidos: insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca
congestiva, insuficiencia cardiopulmonar, la fracción de eyección disminuida, disfunción ventricular izquierda e insuficiencia
ventricular derecha.
f.
Hipertensión incluye los siguientes términos preferidos: hipertensión acelerada, la presión arterial aumenta, la hipertensión y
crisis hipertensiva.
g.
Hemorragia incluye los siguientes términos preferidos: el tiempo de tromboplastina parcial prolongado, hemorragia anal,
hemorragia arterial, sangre presente en la orina, hemorragia del sistema nervioso central, hemorragia cerebral, tiempo de
coagulación prolongado, hemorragia conjuntival, contusión, diarrea hemorrágica, hemorragia uterina disfuncional, epistaxis,
hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, sangrado gingival, hematemesis, hematoquecia, hematocrito disminuído,
hematoma, hematuria, disminución de la hemoglobina, hemoptisis, hemorragia, hemorragia de las arterias coronarias,
hemorragia en las vías urinarias, hemorragia hemorroidal, hemostasia, aumento de la tendencia a tener moretones, aumento
de la razón normalizada internacional, hemorragia gastrointestinal inferior, melena, petequias, hemorragia faríngea, tiempo de
protrombina prolongado, hemorragia pulmonar, púrpura, hemorragia rectal, disminución del recuento de glóbulos rojos,
hemorragia renal, hemorragia escleral, hematocoele escrotal, hematoma esplénico, hemorragias pequeñas, hemorragia
subaracnoidea, hemorragia en lengua, hemorragia gastrointestinal superior y hemorragia vaginal.
h.
Eventos tromboembólicos venosos incluye los siguientes términos preferidos: Síndrome de Budd-Chiari, trombosis venosa
profunda, trombosis venosa yugular, trombosis venosa pélvica, embolia pulmonar, oclusión venosa retiniana, trombosis
venosa de la retina, trombosis de la vena subclavia, trombosis venosa y trombosis venosa de las extremidades.
i.
Eventos trombóticos arteriales incluye los siguientes términos preferidos: infarto agudo de miocardio, embolia, infarto de
miocardio, oclusión de la arteria retiniana y ataque isquémico transitorio.
j.
La perforación gastrointestinal y fístula incluye los siguientes términos preferidos: absceso abdominal, absceso anal, fístula
anal, fístula, fuga de la anastomosis gastrointestinal, perforación gastrointestinal, gran perforación intestinal, fístulas
esofagobronquial y peritonitis.
k
proteinuria incluye los siguientes términos preferidos: la orina de proteínas, orina proteínas presentes y proteinuria.
Otras reacciones adversas: Leucopenia, hiporexia, ulceras gástricas, convulsiones, letargo,
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Axitinib
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bradicardia
4.9. Sobredosis
No hay un tratamiento específico para la sobredosis de axitinib.
En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC, 1
paciente recibió accidentalmente una dosis de 20 mg 2 veces al día durante 4 días y
presentó mareos (grado 1).
En un estudio de búsqueda de dosis con axitinib, los pacientes que recibieron dosis iniciales
de 10 mg 2 veces al día o 20 mg 2 veces al día presentaron reacciones adversas que
incluyeron hipertensión, convulsiones asociadas con la hipertensión y hemoptisis mortal.
En los casos en que se sospeche una sobredosis, se deberá retirar el axitinib y suministrar
atención complementaria.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico
Antineoplasico-inmunomodulador, inhibidor directo de la tirosina cinasa
Mecanismo de acción
El axitinib es un inhibidor potente y selectivo de la tirosincinasa de los receptores del factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2 y VEGFR-3. Estos receptores
participan en la angiogénesis patológica, el crecimiento tumoral y el cáncer de progresión
metastásica. Se ha demostrado que axitinib inhibe fuertemente la proliferación celular
endotelial mediada por el VEGF y su supervivencia. El axitinib inhibió la fosforilación del
VEGFR-2 en la vasculatura tumoral de xenoinjertos que expresaban el objetivo in vivo,
retardó el crecimiento tumoral y favoreció la regresión y la inhibición de la metástasis en
muchos modelos experimentales de cáncer.
Efectos farmacodinámicos
En un estudio aleatorizado, de 2 grupos, cruzado, 35 sujetos sanos recibieron una única
dosis oral de axitinib (5 mg) en ausencia y en presencia de 400 mg de ketoconazol durante 7
días. Los resultados de este estudio indicaron que la exposición plasmática de axitinib hasta
2 veces mayor que los niveles terapéuticos previstos después de una dosis de 5 mg no
produjo ninguna prolongación clínicamente significativa del intervalo QT.
Eficacia clínica
La seguridad y la eficacia del axitinib se evaluaron en un estudio aleatorizado, abierto y
multicéntrico fase 3. Los pacientes (N = 723) con RCC avanzado cuya enfermedad había
progresado durante o después de 1 tratamiento sistémico previo con regímenes que incluían
sunitinib, bevacizumab, temsirolimus o citocina se distribuyeron al azar (1:1) para recibir
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axitinib (n = 361) o sorafenib (n = 362). El criterio de valoración primario, supervivencia libre
de progresión de la enfermedad (PFS), se evaluó con una revisión central independiente,
ciega. Las variables secundarias fueron la tasa de la respuesta objetiva (ORR) y la
supervivencia global (OS).
De los pacientes inscritos en este estudio, 389 pacientes (54 %) habían recibido 1
tratamiento previo a base de sunitinib; 251 pacientes (35%) habían recibido 1 tratamiento
previo a base de citocina (interleucina-2 o interferón alfa); 59 pacientes (8 %) habían
recibido 1 tratamiento previo a base de bevacizumab y 24 pacientes (3%), 1 tratamiento
previo a base de temsirolimus. Las características iniciales demográficas y de la enfermedad
eran similares entre los grupos que recibieron axitinib y sorafenib en lo que respecta a la
edad, el sexo, la raza, el estado general según la escala del Grupo de Oncología del Este
(ECOG), la región geográfica y el tratamiento previo.
En lo referente al criterio de valoración primaria PFS, hubo una ventaja estadísticamente
significativa para axitinib respecto del sorafenib (consultar la Tabla 2 y la Figura 1). No hubo
diferencia estadísticamente significativa entre los datos sobre la supervivencia global (SG)..
Tabla 2: Resultados de eficacia según la evaluación independiente
Criterio de
valoración/Población del
estudio
a,b
PFS
ITT global
Mediana, meses (IC del
95 %)
Subgrupo resistente al
sunitinib
Mediana, meses (IC del
95 %)
Subgrupo resistente a la
citocina
Mediana, meses (IC del
95 %)
SG
Mediana, meses (IC del
95%)
ORR % (IC del 95 %)
Axitinib
Sorafenib
HR (IC del 95 %)
Valor de
p
N = 361
6,7 (6,3; 8,6)
N = 362
4,7 (4,6; 5,6)
0,67 (0,54; 0,81)
< 0,0001c
N = 194
N = 195
4,8 (4,5; 6,4)
3,4 (2,8; 4,7)
0,74 (0,57; 0,96)
0,0107d
N = 126
N = 125
12,1 (10,1; 13,9)
6,5 (6,3; 8,3)
0,46 (0,32; 0,68)
< 0,0001d
20.1 (16.7, 23.4)
19.2 (17.5,
22.3)
0.97 (0.80, 1.17)
0.374e
N = 361 19,4
(15,4; 23,9)
N = 362 9,4
(6,6; 12,9)
2,06e (1,41; 3,00)
0,0001f
IC: intervalo de confianza; HR: cociente de riesgo (axitinib/sorafenib); ITT: intención de tratamiento;
ORR = tasa de respuesta objetiva; SG:supervivencia general; PFS: supervivencia libre de progresión de la enfermedad
a
Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que
ocurra primero.
b
Evaluado por una revisión radiológica independiente, en conformidad con los RECIST.
c
Valor de p unilateral a partir de una prueba logarítmico-ordinal del tratamiento estratificado por el estado general según
la escala del ECOG y antes del tratamiento (la comparación se considera estadísticamente significativa si el valor de p
unilateral es < 0,023).
d
Valor de p unilateral a partir de una prueba logarítmico-ordinal del tratamiento estratificado por el estado general según
la escala del ECOG.
e
Valor de p unilateral a partir de una prueba logarítmico-ordinal del tratamiento estratificado por el estado general según la
escala del ECOG y tratamiento previo.
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f
Se usa el cociente de riesgo para la ORR. Un cociente de riesgo > 1 indicó una mayor probabilidad de respuesta en el
grupo del axitinib; un cociente de riesgo < 1 indicó una mayor probabilidad de respuesta en el grupo del sorafenib.
g
Valor de p unilateral a partir de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel del tratamiento estratificado por estado general
según la escala del ECOG y tratamiento previo.
Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión de la
enfermedad, según una evaluación independiente de la población global
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Después de la administración oral de comprimidos de axitinib, la biodisponibilidad absoluta
media es del 58 %, en comparación con la administración intravenosa. La vida media
plasmática del axitinib está comprendida entre 2,5 horas y 6,1 horas. La administración de
axitinib en dosis de 5 mg 2 veces al día generó una acumulación inferior al doble en
comparación con la administración de una dosis única. Teniendo en cuenta la breve vida
media del axitinib, se prevé alcanzar el estado estable al cabo de 2 o 3 días de haber
recibido la dosis inicial.
Absorción y distribución
Las concentraciones plasmáticas pico de axitinib se alcanzan en general dentro de las 4
horas de haberse administrado el axitinib por vía oral, con una mediana del Tmáx que oscila
entre 2,5 y 4,1 horas. En comparación con la administración del axitinib después de una
noche de ayuno, la administración con una comida con contenido moderado de grasas
generó una exposición el 10 % inferior. En comparación con el ayuno de toda la noche, la
administración con una comida con alto contenido de grasas y calorías generó una
exposición el 19 % mayor. El axitinib puede administrarse con o sin alimentos.
Las Cmax y la AUC promedio aumentaron en forma proporcional en un intervalo de dosis del
axitinib de 5 mg a 10 mg. In vitro, la unión del axitinib a las proteínas plasmáticas humanas
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es > 99 %, con preferencia por la unión con albúmina y unión moderada a la glucoproteína
ácida α1. En los pacientes con RCC avanzado, con la administración posprandial de 5 mg 2
veces al día, la media geométrica de la concentración plasmática pico y el AUC para 24
horas fueron, respectivamente, de 27,8 ng/mL y 265 ng.h/mL. La media geométrica de la
depuración oral y el volumen aparente de distribución fueron, respectivamente, de 38 L/h y
160 L.
Metabolismo y eliminación
El axitinib es metabolizado, principalmente en el hígado, por la CYP3A4/5 y, en menor
medida, por las CYP1A2, CYP2C19 y UGT1A1. Después de la administración oral de una
dosis radioactiva de 5 mg de axitinib, el 30 al 60 % de la radioactividad se recuperó en las
heces y el 23 %, en la orina. El axitinib inalterado, que da cuenta del 12 % de la dosis, fue el
componente más importante identificado en las heces. No se detectó axitinib inalterado en la
orina, donde los metabolitos ácido carboxílico y sulfóxido dieron cuenta de la mayor parte de
la radioactividad en la orina. En el plasma, el metabolito N-glucurónido fue el componente
radioactivo predominante (50 % de la radioactividad circulante), y el axitinib inalterado y el
metabolito sulfóxido, cada uno representó aproximadamente el 20 % de la radioactividad
circulante.
En comparación con el axitinib, los metabolitos sulfóxido y N-glucurónido muestran una
potencia in vitro, respectivamente, 400 veces y 8000 veces inferior frente al VEGFR-2.
Poblaciones especiales
Sexo, raza y edad
Los análisis farmacocinéticos en la población de pacientes con cáncer avanzado (incluido
RCC avanzado) y en la de voluntarios sanos indican que la edad, el sexo, el peso corporal, la
raza, la función renal, el genotipo de la UGT1A1 y el genotipo de la CYP2C19 no generan un
efecto clínicamente importante.
Población pediátrica
No se estudió el uso de axitinib en pacientes <18 años de edad.
Insuficiencia hepática
Los datos in vitro e in vivo indican que el axitinib se metaboliza principalmente en el hígado.
En comparación con los sujetos con función hepática normal, la exposición sistémica
después de una dosis única de axitinib fue similar en los sujetos con insuficiencia hepática
leve (clase A de Child-Pugh) y más alta (aproximadamente el doble) en los sujetos con
insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). El axitinib no se ha estudiado en
sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).
Insuficiencia renal
No se detectó axitinib inalterado en la orina.
No se ha estudiado el axitinib en sujetos con insuficiencia renal. En los estudios clínicos con
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axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC, se excluyó a los pacientes con creatinina
sérica > 1,5 veces el ULN o con un cálculo de depuración de creatinina < 60 mL/min. Los
análisis farmacocinéticos de la población mostraron que la depuración del axitinib no se
alteró en los sujetos con insuficiencia renal y que no es necesario ajustar la dosis de axitinib.
5.3. Datos preclínicos de seguridad
Carcinogenia
No se han efectuado estudios de carcinogenia con el axitinib.
Genotoxicidad
El axitinib se probó mediante una serie de ensayos de toxicología genética que consistieron
en mutación bacteriana reversa (Ames) in vitro, aberración cromosómica en linfocitos
humanos y ensayos in vivo de micronúcleos en la médula ósea de ratones. En estos
ensayos, el axitinib no resultó mutagénico ni clastogénico.
Deterioro de la fertilidad
El axitinib puede deteriorar la función reproductora y la fertilidad en los humanos. Los
hallazgos relacionados con el aparato reproductor masculino se observaron en los
testículos/epidídimo (disminución del peso del órgano, atrofia o degeneración, reducción en
la cantidad de células germinativas, hipospermia o formas anormales de los
espermatozoides) con ≥ 100 mg/kg/día en ratones (aproximadamente 306 veces el AUC
correspondiente a la dosis inicial recomendada en humanos) y con ≥ 3 mg/kg/día en perros
(aproximadamente 0,5 veces el AUC correspondiente a la dosis inicial recomendada en
humanos). Los hallazgos relacionados con el aparato reproductor femenino en ratones y
perros incluyeron signos de retardo en la madurez sexual, cuerpos lúteos reducidos o
ausentes, disminución del peso del útero y atrofia uterina con ≥ 10 mg/kg/día
(aproximadamente equivalente al AUC correspondiente a la dosis inicial recomendada en
humanos).
El axitinib no afectó el apareamiento ni la fertilidad en los ratones machos en ninguna de las
dosis probadas, de 100 mg/kg/día como máximo. Sin embargo, se observó disminución en el
peso de los testículos, la densidad del esperma y el recuento de espermatozoides con ≥ 30
mg/kg/día (aproximadamente 72 veces el AUC correspondiente a la dosis inicial
recomendada en humanos) después de al menos 70 días de tratamiento con axitinib. No se
observaron efectos adversos en el aparato reproductor masculino en ratones con 10
mg/kg/día (aproximadamente 21 veces el AUC correspondiente a la dosis inicial
recomendada en humanos). En los ratones hembra, se observó reducción de la fertilidad y
viabilidad embriónica con todas las dosis probadas (≥ 30 mg/kg/día) después de al menos 15
días de tratamiento con axitinib (aproximadamente 64 veces el AUC correspondiente a la
dosis inicial recomendada en humanos).
Toxicidad del desarrollo
Las ratonas gestantes expuestas a axitinib en dosis orales de 3 mg/kg/día (aproximadamente
3 veces el AUC correspondiente a la dosis inicial recomendada en humanos) mostraron una
mayor incidencia de paladar hendido y variaciones en la osificación esquelética. No se
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observaron alteraciones fetales en los ratones con concentraciones de dosis de 1 mg/kg/día
(aproximadamente equivalente al AUC correspondiente a la dosis inicial recomendada en
humanos).
Estudios de toxicidad en animales jóvenes
Se observó displasia fisaria en ratones y perros inmaduros que recibieron axitinib en dosis ≥
30 mg/kg/día durante al menos 1 mes (aproximadamente 37 veces el AUC correspondiente a
la dosis inicial recomendada en humanos); la incidencia y la gravedad estuvieron
relacionadas con la dosis y los efectos se revirtieron al suspender el tratamiento. Se
observaron caries dentales en los ratones tratados durante más de 1 mes con dosis de
axitinib ≥ 10 mg/kg/día (aproximadamente 9 veces el AUC correspondiente a la dosis inicial
recomendada en humanos); se observaron hallazgos residuales, indicadores de
reversibilidad parcial, cuando se suspendió el tratamiento. En el caso de la displasia fisaria,
se determinó la dosis de 10 mg/kg/día en ratones (aproximadamente 8 veces el AUC
correspondiente a la dosis inicial recomendada en humanos) y la misma dosis en perros
(aproximadamente equivalente al AUC correspondiente a la dosis inicial recomendada en
humanos) como la concentración que no provocó efectos en los animales que recibieron el
axitinib durante 1 mes. No se definió la concentración que no provocara efectos para las
caries de los incisivos en los ratones. No se han evaluado en animales jóvenes otras
toxicidades que signifiquen un problema posible para los pacientes pediátricos.
6. INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
6.1. Lista de excipientes
Celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio,
rojo Opadry® II 32K15441 (HPMC 2910/Hipromelosa 15cP, dióxido de titanio, lactosa
monohidrato, triacetina, óxido de hierro rojo) y agua purificada.
6.2. Incompatibilidades
No aplica.
6.3. Vida útil
24 meses
6.4. Precauciones especiales de almacenamiento
Almacenar en temperaturas inferiores a 30°C
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Blíster formado por láminas de poliamida/foil de aluminio/cloruro de polivinilo con cubierta
termo sellada de aluminio en estuche de cartón. Los envases contienen 28 ([14
comprimidos/blíster] x [2 blísteres]) o 56 ([14 comprimidos/blíster] x [4 blísteres]) tabletas
recubiertas.
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con agente desecante y cierre de
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polipropileno sellado por inducción y a prueba de niños, en estuche de cartón. Los envases
contienen 60, 120 o 180 tabletas recubiertas.
Es posible que no todos los tamaños de envase se encuentren a la venta.
6.6. Precauciones especiales para la eliminación y otros tipos de manipulación
Todo producto no utilizado o material de desecho deberá eliminarse de acuerdo con las
normas sanitarias y ambientales locales.
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