Agentes estimulantes de la eritropoyesis

AGENTES ESTIMULANTES DE LA
ERITROPOYESIS
Dra. Liliana Andrade
Son excelentes drogas
..Todas son efectivas
la vida del paciente
.Cambian
Desventajas
- terapias proteicas
- requerimiento inyectable
- inestables a temperatura ambiente, requieren frío
- riesgo de inmunogénesis
Historia natural
..1987 I EPOETINA ALFA
I EPOETINA BETA
..1989
1995 I DARBEPOETINA ALFA
RECIENTEMENTE
- CERA (Continuo Activador de Receptores de Eritropoyetina)
- SEP (Proteínas Sintéticas Estimulantes de la Eritropoyesis)
- HEMATIDE
- FG 2216
.
en los niveles de EPO en sangre
Ideal dosis trisemanal y endovenosa
Otros usos terapéuticos
.NO existen en muestro medio estudios comparativos dado que
con rHuEPO.
.sóloA contamos
nivel internacional se cuenta además con darbepoetina.
Actualmente se está probando en nuestro medio en una experiencia
que durará 3 años.
Epoetina beta
..1989 síntesis
Características estructurales farmacocinéticas y de eficacia similares a la rHuEPO.
..Volumen de distribución 40-90 ml/kg a dosis 10-100 UI/kg
unión a médula ósea
.Mayor
Eliminación: tiene metabolismo hepático
Darbepoetina alfa (nesp)
. estimulante de la eritropoiesis
.Fue la primera EPO recombinante humana (rHuEPO) por clonación .Nuevo
Estructura: glucoproteína 37 k DA. Se diferencia en su contenido
y expresión del gen en células de ovario de Hamster Chino y permi- de azúcares, con mayor proporción de ácido siálico
tió su producción masiva. Eschbach demostró su beneficio en ane- .Vida media: más prolongada
.Vías de administración: IV o SC
de la enfermedad renal crónica (ERC) en 1987
.miaMecanismo
de acción: estimula diferentes líneas celulares al unirse .Dosis de inicio: 200 UI EPO equivalen 1 μg NESP
al receptor específico, ubicado en la superficie celular de las células .Absorción: alcanza concentraciones máximas en 24-72 h. Requiere
eritroides inmaduras. También existen receptores en los megacario- más tiempo que la EPO alfa para alcanzar concentraciones plasmáticitos, células endoteliales y neuronales. Penetran en el núcleo celu- cas efectivas.
lar y activan la transcripción de genes relacionados con la prolife- .Ideal para ERC pre dialítica y trasplantados
y diferenciación eritroide.
.ración
Gen ubicado en cromosoma 19, da lugar a una proteína de 508 AA
y de 66 a 78 KDalton de PM pertenece a la familia de las citoquinas
tipo I.
.deReceptores
extrahematológicos:
Eritropoyetina (EPO) alfa
- SNC: en astrocitos y neuronas, protege frente a la apoptosis celular en la hipoxia.
- Endotelio: estimula la neovascularización y produce liberación de
progenitores endoteliales medulares hacia bazo y sangre periférica
- Corazón: los miocitos expresan EPO y EPO R con efecto antiapoptótico directo
Configuración: glucoproteína de 34 KDa.
Vida media: por vía endovenosa (IV) en dosis de 150 UI / kg de 8 a
10 h; por vía subcutánea (SC), de 5 a 18 h
Biodisponibilidad: 21-49%
Eliminación: se metaboliza a nivel hepático
Estructura: idéntica a la EPO humana.
Distribución: ambas vías son eficaces alcanzando la administración
SC mayor concentración plasmática.
Duración: 5-11 horas
Dosis semanal muy elevada para prolongar efecto y evitar descenso
..
..
..
..
Molécula con 2 cadenas de glucosilación más que EPO I www.medscape.com
..Precaución: en insuficiencia hepática, epilepsia y anemia falciforme.
Control de dosis:
- Hb < 1 g / dl / 4 sem I aumentar dosis 25%
- Hb > 2,5 g / dl / 4 sem I disminuir dosis 25-50%
11
- Hb > 14 g / dl I suspender hasta Hb 13 g/dl; restaurar con 2/3 de
la dosis.
Resistencia: requerimiento 1,5 μg/sem, descartando déficit de hierro, ó procesos inflamatorios intercurrentes.
Distribución: es similar al volumen plasmático.
Eliminación por desialización hepática, permanece más tiempo en
el plasma y esto permite administrarla con menor frecuencia
Cinética: no se observó acumulación aún después de 52 semanas
.
..
.
Mecanismo de acción
Cambio en la conformación del receptor por medio de 2 quinasas,
con el resultado de fosforilación de la quinasa, con la porción interna del receptor. Se trasloca el núcleo, la EPO se une al receptor y
transmite el mensaje al interior de la célula.
Receptor de EPO
Administración y dosis
.EPO alfa vía IV:
Diálisis: dosis 50 UI / kg / 3 veces x semana
.- EPO
beta vía IV o SC:
- Diálisis:
_ SC 20 UI / kg / 3 veces x semana
_ IV 40 UI / kg / 3 veces x semana
Darbepoetina vía IV o SC:
- Diálisis - trasplante - ERC:
_ Dosis 0,45 μg / kg / semana
_ Dosis máxima: 1,5 μg / kg
.
CERA -Activador Continuo
del Receptor de Eritropoiesis-
..EPO pegilada en fase de estudio
Mecanismo de acción se une al receptor de EPO y promueve su
activación.
..En fase I y II fue más potente que EPO alfa
media más prolongada: 130 h por vía IV o SC
..Vida
Dosis más eficaz: 3,5 mg / kg cada 3 semanas
dependiente. Se sugiere mensual.
..Dosis
Tolerancia: buena
adversos: no se identificaron
..Efectos
Anticuerpos: no se detectaron
Comparte con la Darbepoetina la posibilidad de mayor intervalo de
administración.
..Disponible a partir del 2007
Receptor dimérico de EPO
Prolongada acción estimulante
Componentes
..Largo polímero integrado dentro de la secuencia EPO
..Metoxipolietilenglicol
Baja afinidad por receptor EPO
.Vida media más prolongada
Incremento de la actividad eritropoyética.
12
Agentes Estimulantes de la Eritropoiesis I Dra. Liliana Andrade
Vida media de los AEE
Síntesis de proteínas sintéticas
Hours
ESA Half-Life
140
120
100
80
60
40
20
0
SC
IV
Epoetin
Alpha
FOLD
DISULFIDES
Darbopoetin
Alpha
Epoetin
Beta
..
..
CHEMICAL
LIGATION
Unpreotected Peptides
CERA
make, purify, characterize
improved solubility
rapid reactions
high yields
Halstenson. Clin Pharmacol Ther. 1991;50:702-712
Macdougall.J Am Soc Nephrol. 1999;10:2392-2395.
Reigner. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(suppl 4):167(Abstr M527).
PEPTIDE
SYNTHESIS
Recuento de reticulocitos después
de 6 semanas con CERA
Proteínas sintéticas estimulantes
de la eritropoyesis (SEP)
CERA Reticulocyte Count After 6 Weeks
Change in Reitic (109) /L)
25
..Avance en el campo de la biología molecular
in vitro comparable con EPO
..Actividad
Actividad in vivo probada en animales acción más prolongada.
Estructura: cadena polipeptídica de 166 AA similar a la EPO y 2
polímeros covalentes monodispersos cargados negativamente.
..Diferencia: número y tipo de polímeros que lo constituyen
51 kDA.
.Estructura:
En células animales es un potente activador biológico y con proacción in vivo
.longada
Síntesis química de proteínas terapéuticas sin ADN
.PRODUCTO FINAL ES UNA MACROMOLÉCULA
20
15
10
5
0
0.15
0.3
Dose (mcg/kg/wk)
0.6
Besarab. ASN. 2005.
Estabilidad de la Hb utilizando CERA
SC CERA: Sustained and Stable Hb Control
Extension period, all schedules, safety population+, n=61
16 15 -
Hb (mean ± SD, g/dl)
14 Mean (95% CI) Hb over time: 11.2 g/dL (11.1, 11.4)
13 12 11 10 9870
Safety population: all patients who entered the extension period and received at least 1 dose
of study medication during the extension period
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Months
13
..Actividad específica in vitro
superior en modelos animales
..Duración
Son proteínas con polímeros modificados
químicamente
..Sintetizados
No utilizan métodos biológicos
farmacológicas superiores
..Características
Alto valor comercial
Gryphon therapeutics's Inc. San Francisco. California
Respuesta de la Hb al FG 2216
Hemoglobin Response to FG-2216
Hgb (gm/dL)
Comparada con EPO
Mecanismo de acción y vida media
.Diseño y construcción de moléculas proteicas con propiedades
y predeterminadas en la secuencia del genoma.
..controladas
Son polímeros de precisión aplicados para la generación de SEP.
13
12
11
10
9
8
7
6
Baseline
Day 42
Placebo
10 mg/kg twice weekly
Günzler. ASN. 2005
PROMISORIO TRATAMIENTO PARA LA ANEMIA
Ventajas
.En ratas: vía IV se comprobó vida media de 2 - 3 veces superior a
EPO.
.la Ventaja:
menor capacidad inmunogénica al no existir contaminación biológica.
.Producto final: precisa macromolécula con actividad específica
comparable in vitro
Transferencia del gen EPO
.Plásmido creado por inserción de c ADN de rata dentro del vector
..Pcaggs
Vía intramuscular
.Se activa por electroestimulación dentro de los músculos.
Se deben exacerbar los controles de producción de EPO
Gen de Expresión
Péptidos EPO miméticos
Hematide
..Péptido sintético más corto que EPO
une y activa el receptor EPO
..SeSecuencia
aminoacídica no relacionada con EPO humana.
Única dosis
..Vía endovenosa
no disponible
..Aún
Ensayo clínico
Sustancial incremento de reticulocitos
FG 2216
..Inhibe propilhidroxilasa
la producción de EPO endógena
..Aumenta
Pequeña molécula activa
oral
..Uso
Produce incremento endógeno de EPO de 3 a 5 veces
genes que modulan metabolismo del hierro
..Regula
Regula en menos la hepcidina
Modula marcadores inflamatorios-
14
Hematocrit (vol %)
.SECUENCIADO Y CLONACIÓN DE RECEPTORES ERITROPOYÉTICOS
EPO Gene Transfer Wistar Rats
80
64.5
60
40
32.6
20
0
Control
EPO Gene Transfer
Ataka. Am J Nephrol. 2003;23:315-323
Regulación
.Liberación pulmonar de proteínas de fusión de fracción fc EPO
- EPO conjugada al dímero fc de la IgG 1
- Aerosol administrado intrapulmonarmente por tubo
endotraqueal.
- Ensayado en monos
- Inhalatorio
- Mantiene iguales niveles en sangre que EPO.
Agentes Estimulantes de la Eritropoiesis I Dra. Liliana Andrade
Regulation of EPO Gene Expression by
Hypoxla Inductible Factor
Efectos de Drogas Inhalatorias NH
Pulmonary Delivery of EPO-Fc Fusion
Protein Through Immunoglobulin Transport
Retic (%)
.Nuevas drogas
- CERA
- HEMATIDE
- FG 2216
.Nuevas administraciones
3
2.5
Conclusión
Control
RX
- oral FG 2216
- inhalatoria EPO FC FUSION
- EPO GEN TRANSFER
2
1.5
1
0.5
0
EPO Pulmonary
EPO IV
EPO-FC Pulmonary
Bitonti. PNAS. 2004;101:9763-9768
15