Grupos Participantes - Universidad de Málaga

DESCRIPCION BREVE DE LOS GRUPOS PARTICIPANTES EN
LA RETICS 2007
José A. G-Agúndez (Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina.
Universidad de Extremadura. Badajoz)
El grupo está compuesto por investigadores básicos (farmacólogos, bioquímicos y
biólogos) de los Departamentos de Farmacología y Bioquímica y Biología Molecular de
la Universidad de Extremadura e investigadores clínicos asociados (alergólogos,
internistas y cirujanos) de los Hospitales Infanta Cristina (Badajoz) y San Carlos
(Madrid). Las líneas de investigación actuales son las siguientes:
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Farmacogenómica, impacto de los polimorfismos de enzimas metabolizadoras
de fármacos en la farmacocinética, farmacodinámia y reacciones adversas a
medicamentos.
•
Biotransformación de fármacos y xenobióticos, identificación y caracterización
genética y funcional de enzimas de Fase I y II in vivo e in vitro.
•
Identificación y caracterización de enzimas y rutas metabólicas de fármacos y
tóxicos ambientales en tejidos humanos. Detección y cuantificación de
metabolitos.
Efectos de la variabilidad genética sobre enzimas que modulan la síntesis (HDC) y el
metabolismo de histamina (HNMT y DAO). Detección de polimorfismos y análisis de
sus efectos en la expresión y la cinética de las enzimas mutadas. Influencia de dicha
variabilidad sobre el curso clínico de patologías con base inmunológica.
Francisco de Abajo (División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia,
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, Madrid)
El grupo está formado por farmacólogos clínicos y farmacoepidemiólogos y sus líneas
de investigación están relacionadas con la identificación, cuantificación y evaluación de
los riesgos de los medicamentos, así como con la utilización cuantitativa y cualitativa de
los mismos. Desde la División se administra la base de datos del Sistema Español de
Farmacovigilancia, se tiene acceso a los datos de consumo a cargo del Sistema Nacional
de Salud y se está desarrollando una base de datos informatizada con información
procedente de una red de médicos de atención primaria (BIFAP). En los últimos años
han participado en los siguientes proyectos:
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•
•
•
Estimación de la incidencia y medidas de asociación de la lesión hepática aguda
asociada a medicamentos
Hemorragia digestiva alta y uso de AINE (no selectivos y coxibs)
Enfermedad aterotrombótica (síndrome coronario agudo e ictus) y uso de
medicamentos (fundamentalmente AINE y antidepresivos del tipo ISRS)
Utilización cuantitativa y cualitativa de AINE en una red de oficinas de farmacia
Proyecto ESAC (European Surveillance of Antimicrobial Consumption), junto
con el Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III.
Proyecto EURO-MED STAT II – Análisis de la oferta y uso de medicamentos
en Europa.
Miguel Blanca (Servicio de Alergología, Hospital Carlos Haya, Málaga)
Está formado por un grupo mixto de investigadores clínicos (alergólogos) y básicos en
el Laboratorio de Investigación de la Fundación IMABIS (biólogos, inmunólogos y
químicos). Asociado a este grupo está el Departamento de Química Orgánica de la
Facultad de Ciencias de la Universidad de Málaga (Rafael Suau). Las líneas de
investigación activas se relacionan con:
Estudio de la respuesta IgE a betalactámicos, desarrollo de métodos in vivo e in
vitro para mejorar el diagnóstico de hipersensibilidad a BL
Monitorización de la respuesta inmunológica en fase aguda y resolución de
reacciones severas a fármacos mediante el estudio de diferentes marcadores
inflamatorios (citoquinas, quimioquinas y factores de transcripción).
Estudio del papel de las células dendríticas en reacciones no inmediatas a
fármacos así como la capacidad metabolizante de dichas células, estudio de la
interacción entre células dendríticas y NK y su papel en la inducción de una
respuesta efectora.
Intolerancia a analgésicos antiinflamatorios no esteroideos. Estudio de
polimorfismos de las enzimas y receptores implicados en las vías ciclo y
lipooxigenasa.
Asma ocupacional: identificación de alergenos de alto y bajo peso molecular.
Relevancia de la producción de IgE específica a nivel local en vías respiratorias
a alergenos inhalantes.
Miguel Carballo (Laboratorio de Genética Molecular, Hospital de Tarrasa)
El grupo de trabajo e investigación esta formado por personal del Servicio de Análisis
clínico (dos doctores en Ciencias) un predoctoral de cuarto año, Jefe de Servicio de
Oftalmología /Dr, en medicina) y oftalmólogo (Dr. en medicina) y el Servicio de
Oftalmología. Las líneas principales de investigación :
1. Retinopatías hereditarias; Aspectos clínicos y genetico-moleculares.
Trabajamos desde 1991 en red con otros grupos españoles y europeos. Nuestra
investigación se centra en el análisis de mutaciones en genes relacionados con retinosis
pigmentaria autosómica dominante. Actualmente analizamos 12 genes asociados a
(ADRP).
Expresión de mutantes en cultivos celulares y células linfocitarias de pacientes
transformadas con EBV,
Una de nuestras líneas de investigación en este campo se dirige a mutaciones (cis y
trans) en el sistema de splicing. causantes de ADRP
Desde el punto de vista de aproximación terapéutica a la (ADRP).hemos diseñado y
probado en cultivos celulares ribozimas y siRNA para interferir específicamente alelos
mutados detectados en la población española.
2. Genetica molecular de reacciones adversas a fármacos
En colaboración con el grupo de Miguel Blanca hemos desarrollado un proyecto en el
que se ha estudiado mediante el uso de arrays la expresión diferencial global de genes
en reacciones adversa en fase aguda y de remisión. Se han analizado diferentes
secuencias de los promotores de los genes con expresión diferencial. Se ha diseñado un
estudio de SNPs relacionado con reacciones adversas a fármacos.
Se ha estudiado mediante PCR cuantitativo la variación de la expresión génica en
reacciones adversas de diferentes citoquinas y genes relacionados con respuesta inmune
3.- Efecto adverso de fármacos y retina
Hemos detectado pacientes con distrofias retinianas posiblemente causadas por
medicamentos. Una de nuestras líneas de investigación se dirige a la determinación
genética mediante análisis de SNPs que desencadena en los pacientes estas reacciones.
Como hipótesis de trabajo manejamos que un número significativo de distrofias
maculares asociado a la edad se debe a tratamientos con medicamentos de enfermedades
crónicas.
Alfonso Carvajal (Instituto de Farmacoepidemiología de la Universidad de
Valladolid)
El grupo está formado por médicos, farmacéuticos y estadísticos y sus líneas de
investigación están relacionadas con la identificación, cuantificación y evaluación de los
riesgos de los medicamentos, así como con la utilización cuantitativa y cualitativa de los
mismos.
En los últimos años han participado en los siguientes proyectos:
Contribución a la redacción de la obra sobre seguridad de medicamentos Meyler´s Side
Effects of Drugs. Annuals.
Estudios encaminados a establecer los riesgos de distintas patologías asociados al uso
de medicamentos
Distintos estudios sobre utilización de medicamentos
Estudios encaminados a conocer las bases genéticas de algunas reacciones adversas
(proyecto europeo)
Proyecto europeo para crear herramientas (e_learning) de enseñanza de la
farmacovigilancia
Proyecto europeo encaminado a conocer el potencial de abuso de los medicamentos
Javier Cuesta Herranz (Servicio de Alergología, Fundación Jiménez Díaz, Madrid)
Monserrat Fernandez Rivas (Servicio de Alergología, Hospital Clínico, Madrid)
Nuestro grupo está formado por Alergólogos del Servicio de Alergia del Hospital
Clínico San Carlos (HCSC), en el que se incluyen dos alergólogas contratadas como
investigadoras clínicas a tiempo completo, y por dos epidemiólogas del Servicio de
Epidemiología, una de ellas con contrato de investigador a tiempo completo. El grupo
estará liderado por la Dra. Montserrat Fernández Rivas que tiene una larga trayectoria
en investigación en alergia a alimentos, es responsable de la Unidad de Alergia a
Alimentos del S. Alergia del HCSC y actualmente coordina el Comité de Alergia a
Alimentos de la Sociedad Española de Alergología.
Nuestras principales líneas de investigación son la epidemiología de la alergia a los
alimentos, la utilidad clínica del uso de alergenos individuales en el diagnóstico de la
alergia a los alimentos, y el tratamiento activo de la alergia a los alimentos mediante
inducciones orales de tolerancia o inmunoterapia.
Nuestro grupo está participando en la actualidad en un proyecto integrado del 6PM
sobre alergia a alimentos, EuroPrevall, en el que coordina un estudio transversal en 12
países sobre prevalencia de alergia a alimentos. Además mantiene líneas de
investigación con grupos básicos expertos en alergenos de la Universidad Médica de
Viena (acción integrada del MEC) y con el Amsterdam Medical Center. La Dra.
Fernández Rivas ha participado previamente en la RETIC Vegetalia, en proyectos
multicéntricos europeos (5PM) sobre alergia a alimentos y estandarización de alergenos,
y en un ensayo clínico sobre inmunoterapia con alimentos (melocotón).
Miguel Angel Miranda (Departamento de Química Orgánica, Universidad
Politécnica de Valencia)
El grupo está formado por :
Prof. Dr. Miguel Angel Miranda Alonso, Catedrático de Universidad
Dr. Isabel María Morera Bertomeu, Catedrática de Escuela Universitaria
Dr. María Consuelo Jiménez Molero, Profesor Titular de Escuela Unviersitaria
Dr. Susana Encinas Perea, Profesor Contratado Doctor
Dr. Virginie Lhiaubet-Vallet, Investigador post-doctoral Contratado
En relación con el tema del proyecto, nuestro interés está centrado en reacciones fotoalérgicas
asociadas con fármacos (antiinflamatorios, antibacterianos, neurolépticos, etc.) y en los
procesos fotoquímicos, fotofísicos y fotobiológicos relevantes para los mecanismos
moleculares.
Francisco Javier Monteseirin
(Servicio de Alergología, Hospital Virgen
Macarena, Sevilla)
En general, nuestro grupo estudia la inmunopatología de la respuesta alérgica con las
siguientes líneas de trabajo:
Mediadores de la reacción alérgica
Células de la reacción alérgica
Transducción de señal
Estudio in vitro de la reacción alérgica.
Nuestro campo fundamental ha sido el estudio de la participación del neutrófilo en la
reacción alérgica.- Nuestro grupo ha sido pionero en descubrir que el neutrófilo puede
ser estimulado por un mecanismo IgE dependiente. En la actualidad, es el grupo que
lleva más trabajos publicados sobre este tema a nivel internacional.
Dolores Perez-Salas (Departamento de Estructura y Función de Proteínas. Centro
de Investigaciones Biológicas, CSIC, Madrid)
Nuestro grupo está formado por dos científicos en plantilla (una investigadora científica
y jefe de grupo, y una auxiliar de investigación y laboratorio) y tres investigadores
predoctorales. El grupo recibe además estudiantes de último curso de licenciatura para
realización de prácticas e investigadores de otras instituciones para la realización de
estancias cortas. Mantenemos estrechas colaboraciones con otros grupos del
Departamento de Ciencia de Proteínas del CIB y con otros grupos del CSIC y de otras
instituciones. El interés central del grupo es el estudio de las modificaciones
postraduccionales de proteínas y su implicación en procesos fisiopatológicos como
inflamación y cáncer y en el mecanismo de acción de fármacos. En concreto, las líneas
de investigación del grupo están relacionadas con los siguientes temas:
Modificación postraduccional de proteínas por isoprenilación y acilación y su
repercusión en inflamación y cáncer
Modificación de proteínas por lípidos electrófilos: estudios de estructura-función
e identificación de nuevas dianas
Mecanismos de acción de estatinas y agonistas de PPAR
Mecanismos de regulación de la inflamación: efectos de óxido nítrico y
prostaglandinas
Angelita Rebollo (Laboratoire d'Immunologie Cellulaire et Tissulaire, Institut
National de la Sante et de la Recherche Medicale, Hôpital Pitié Salpetrière, Paris)
El grupo esta formado por medicos, biologos y farmaceuticos. Intentamos mantener un
equilibrio entre proyectos de investigacion basica y clinica, ya que mantenemos
contacto con el departamento de hematologiae inmunologia del hospital.
Las lineas de investigacion giran en torno a la apoptosis. Intentamos identificar nuevos
genes implicados en la decision de muerte celular.
Los dos temas principales en los que estamos trabajando ahora son:
Palel de las fosfatasas PP1 y PP2Aen el control de la apoptosis y su posible papel como
marcadores en leucemia linfoide cronica. Hemos puesto de manifiesto el papel clave de
la fosfatasa PP1 en la induccion de apoptosis y el papel de la fosfatasa PP2A en el
control de la activación de PP1.
En paralelo estamos analizando el papel del factor de transcripcion Aiolos en el control
de la leucemogenesis y la apoptosis, dada su implicacion en el control de la expresion
de ciertas moleculas antiapoptoticas. Tambien estamos analizando cual es la
contribucion de las modificaciones epigeneticas (metilacion del DNA y
acetilacion/metilacion de las histonas) a la expresion de Aiolos.
Finalmente estamos intentando responder a la pregunta de si los genes que se
activan/inhiben de forma temprana en apoptosis son los responsables de la
acitvacion/inhibicion de los genes tardios en el proceso de induccion de apoptosis.
Rosalia Rodriguez Garcia (Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I,
Facultad de Químicas, Universidad Complutense, Madrid)
Nuestro grupo de investigación esta formado por dos profesoras de plantilla de la
Universidad Complutense de Madrid (una Catedrática y una Profesora Titular), además
de una Profesora Contratada Doctor y un Profesor Ayudante (ambos también de la
UCM).
El grupo viene investigando en relaciones estructura-función en proteínas, centrando sus
objetivos en los últimos años en alergenos de pólenes –principalmente olivo y otras
oleáceas) y alergenos de semillas de mostazas. Como parte de los trabajos desarrollados
se han identificado, aislado, caracterizado, clonado diversos alergenos pertenecientes a
varias familias de proteínas: homólogas de Ole e 1, profilinas, polcalcinas, LTPs,
glucanasas, proteínas ligantes de carbohidratos, albúminas 2S y globulinas 11S, incluso
proteínas que constituyen nuevas familias funcionales. Además, se han expresado varias
proteínas en diversos sistemas recombinantes: E. coli, Pichia pastoris, baculovirus y
Arabidopsis thaliana; los productos han sido purificados y algunos de ellos están siendo
empleados en diagnosis in Vitro de pacientes alérgicos.
El grupo ha puesto a punto un modelo de ratón alérgico sobre el que está ensayando
protocolos de inmunoterapia y profilaxis de la alergia, con alergenos silvestres así como
con derivados hipoalergénicos.
El equipo ha disfrutado proyectos financiados por el MCYT, el MEC, el Instituto de
Salud Carlos III (FIS), la Comunidad Autónoma de Madrid, la Universidad
Complutense, y contratos con las empresas ALK-Abelló y ASAC Pharmaceuticals.
También ha participado en dos proyectos de Comunidad Europea.
Gabriel Salcedo (Unidad de Bioquímica, Departamento de Biotecnología, E.T.S.
Ingenieros Agrónomos, UPM, Ciudad Universitaria, Madrid)
El grupo de investigación esta constituido por los doctores R. Sanchez-Monge
(Profesora Titular de Universidad), A. Diaz-Perales (Contratada Ramón y Cajal) y A.
Palacín (Becaria Postdoctoral, UPM), además de G. Salcedo (Catedrático de
Universidad).
El grupo ha trabajado fundamentalmente en la identificación, caracterización, clonaje y
producción de formas recombinantes de diferentes grupos de alergenos alimentarios de
origen vegetal. En particular se han estudiado las familias de proteínas de transferencia
de lípidos (LTPs) y profilinas, que incluyen los alergenos alimentarios vegetales más
relevantes en la población española (Red Vegetalia; datos sin publicar).
1. En el caso de las Proteínas de transferencia de lípidos las contribuciones más
significativas han sido:
- Identificación, purificación y caracterización de LTPs alérgicas de frutas, hortalizas
y cereales.
- Evidencia in vitro e in vivo de reacciones cruzadas entre diferentes miembros de la
familia.
- Asociación de LTPs con síntomas clínicos, en general sistémicos y severos.
- Clonaje y expresión heteróloga (Pichia pastoris) de los alergenos principales de
frutos de rosáceas y cítricos. Evidencia de la equivalencia inmunológica de las
formas naturales y recombinantes.
- Mapeo de epítopos B del alergeno principal de melocotón (Pru p 3) y mutagénesis
dirigida de residuos superficiales potencialmente implicados en la unión a IgE.
- Desarrollo de un método de cuantificación de Pru p 3 en frutos y productos
derivados.
- Evidencia inicial de LTPs como alergenos inhalatorios.
- Revisiones de LTPs como alergenos y proteínas de defensa.
2. Las contribuciones al conocimiento de la familia de profilinas incluyen:
- Identificación como alergenos principales de melón y naranja, a diferencia de su
baja prevalencia en la mayoría de alimentos y pólenes.
- Evidencia de la pérdida de su capacidad alergénica al ser tratadas con jugo gástrico
simulado.
- Clonaje y producción de la profilina recombinante de melón y mapeo de las
principales regiones de unión a IgE en su estructura tridimensional.
Además, se ha abordado la caracterización de otros tipos de alergenos como:
3. Vicilinas de lenteja y guisante: identificación como alergenos mayores, aislamiento
de cDNAs codificantes y evidencia de su procesamiento proteolítico
postraduccional generando fragmentos que conservan la capacidad de unir IgE .
4. Quitinasas de clase I de frutas y semillas:
- Inducción por tratamientos que inducen la maduración (etileno) e inactivación de su
capacidad alergénica por tratamientos térmicos.
- Papel de dominio heveína y catalítico en el síndrome látex-frutas y en la capacidad
de ligar IgE.
- Revisiones del papel de las quitinasas y la heveína en el síndrome látex-frutas.
5. Inhibidores de α-amilasa/tripsina de harinas de trigo, cebada y centeno: papel en el
asma del panadero y alergias por ingestión.
6. PR-1 de melón: una nueva familia de proteínas de defensa de plantas implicada en
alergia alimentaria.
7. Alergenos tipo germina: purificación, caracterización y papel de los Noligosacáridos complejos en la unión a IgE del alergeno de naranja Cit s 1.
8. Pla l 1 de pólen de Plantago lanceolata: Clonaje y expresión heteróloga.
Los trabajos anteriores se han realizado en el marco de proyectos financiados por el
MCYT y el MEC, el FIS-Instituto de Salud Carlos III, la CAM y contratos de la UPM
con la empresa ALK-Abelló
Jaime Sancho López. (Instituto Lopez Neyra CSIC, Granada)
La línea principal de investigación del laboratorio de Señalización Celular del
Departamento de Biología Celular e Inmunología del Instituto de Parasitología y
Biomedicina “López-Neyra” (Granada) es el estudio de la transducción de señales y
la identificación de moléculas señalizadoras como posibles dianas terapéuticas o
biomarcadores de enfermedad, con especial énfasis en aquellas modificaciones
postraduccionales que favorecen o impiden la transmisión de señales activadoras al
interior de las células. Nuestro grupo tiene especial interés en utilizar las nuevas
tecnologías proteómicas a estos estudios, en particular a la comprensión de las bases
moleculares de enfermedades relacionadas con alteraciones en la señalización
intracelular.
Líneas y sublíneas de investigación:
Línea: Transducción de señales e identificación de biomarcadores en fluidos biológicos
y en células de pacientes con enfermedades autoinmunes u otras enfermedades.
Sublíneas:
1)
Proteómica de sueros y células en enfermedades autoinmunes o inflamatorias.
2)
Papel de CD38 en la regulación de los procesos inflamatorios en
enfermedades autoinmunes. Papel en la sinapsis inmunológica.
Identificación de moléculas señalizadoras como dianas terapéuticas.
3)
4)
Desarrollo de modelos celulares y animales para el estudio de enfermedades
autoinmunes e inflamatorias
Técnicas:
1) Geles bidimensionales e identificación de proteínas por MALDI-TOFF.
2) Cultivo de líneas celulares y producción de anticuerpos monoclonales.
3) Técnicas de aislamiento y caracterización de proteínas: inmunoprecipitaciones,
técnicas de Western-blot, ensayos in vitro de actividad cinasa, arrays de proteínas,
sistema multiplex.
4) Sistemas de reconstitución in vivo en células COS o linfocitos T (mediante
transfecciones transitorias o estables de cDNAs que codifican moléculas
señalizadoras y/o receptores de membrana). RNAi.
5) Expresión de proteínas de fusión en bacterias, sistema de los dos híbridos, sistemas
de genes reporteros y animales transgénicos.
6) Microscopía confocal y de célula viva para determinar la localización de proteínas
señalizadoras en linfocitos T polarizados.
Oswaldo Trelles (Departamento de Arquitectura de Computadores Universidad de
Málaga)
Oswaldo Trelles, Ph.D. (coordinador)
Enrique Viguera Minués, PhD.
Reseña
El grupo de Arquitectura de Computadores de la Universidad de Málaga es un grupo
académico de investigación que en los últimos 12 años ha aportado soluciones
bioinformáticas en el área de las ciencias de la vida. El grupo tiene particular experiencia
en el diseño y desarrollo de software en computación de alto rendimiento usando
multiprocesadores y tecnología Grid.
En la mayor parte de los proyectos que trabajamos en el área de bioinformática
formamos un equipo multidisciplinar con varios grupos de la Universidad de Málaga
(Tradicionalmente trabajamos con los siguientes grupos de la UMA: Bioquímica y
biología molecular (Dr. Gonzalo Claros y Dra. Kika Sánchez), Biología celular y genética
(Dr. Enrique Viguera y Dr. Guillermo Thode), Lenguajes y ciencias de la computación
(Dr. José Aldana): con el grupo Khaos del departamento de Lenguajes y ciencias de la
computación, tenemos desarrollos ligados a la web-semántica; y con los grupos del área
de biología: Biología molecular y biotecnología de plantas; el grupo de Bases moleculares
de la proliferación celular (ambos del departamento de Biología molecular y bioquímica)
y el grupo de Genética Molecular de patógenos de plantas del departamento de Biología
Celular y Genética. Estas colaboraciones extienden la capacidad del grupo para abordar
temas de validación de los desarrollos computaciones, análisis e interpretación de datos
biológicos y la proposición de líneas de trabajo colaborativas.
Disponemos de gran capacidad de cálculo propia y nuestro personal está capacitado
para servir de puente entre equipos especializados en informática y ciencias biomédicas.
Contribución del grupo al proyecto
Nuestro grupo, como nodo de “Bioinformática Médica” desarrollará las siguientes
actividades:
Diseño, desarrollo e implantación de una plataforma computacional de integración
de datos y servicios computaciones en bioinformática.
Bases de Datos para la gestión del conocimiento: Modelos de datos (ontologías),
integración de fuentes externas y mediación de datos moleculares y clínicos
Diseño e implantación del Portal Web del proyecto, incluyendo mecanismos de
trabajo colaborativo entre los nodos del consorcio y diseminación del proyecto.
Desarrollo de aplicaciones distribuidas (acceso Web) para el procesamiento de los
datos generados en el consorcio. En particular:
o Procesamiento de datos de Expresión génica (DNA-arrays): Control de
calidad en la adquisición de datos, eliminación de errores, normalización, y
determinación de genes expresados diferencialmentre en los experimentos.
o Aglomeración o clustering para identidicar conjuntos de genes con similares
perfiles de expresión
o Clasificación y selección de biomarcadores
o Minería de datos y Extracción Automática de Conocimiento en bases de
datos bio-médicas: detección de patrones y expresión del conocimiento en
reglas de asociación en particular en datos de expresión de genes e metaanotados con datos clínicos, moleculares, químicos, etc..
Aplicación de computación de alto rendimiento (paralelismo y computación en
Grid) en aplicaciones de bioinformática
La Universidad de Málaga dispone de infraestructura propia de supercomputación para
dar soporte a la investigación y el departamento de Arquitectura de Computadores
también dispone de equipos suficientes para hospedar las bases de datos y servciios del
poroyecto si fuera necesario.
Jose Zamorano (Unidad de Investigación, Hospital San Pedro de Alcantara,
Caceres)
Líneas de actuación. Las Interleuquina-4 (IL-4) e IL-13 tienen un papel importante en la
regulación de procesos inflamatorios. El efecto de estas citoquinas puede ser diferente
en función de la enfermedad inflamatoria. Estudios realizados en modelos murinos y
humanos han sugerido que la tienen un papel protector en enfermedades inflamatorias
de tipo autoinmune como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. Por el contrario,
numerosas evidencias en modelos murinos y animales han demostrado el papel
importante de estas citoquinas en enfermedades alérgicas. De esta forma, estas
citoquinas están implicadas en la activación de células implicadas en respuestas
alérgicas como mastocitos y eosinófilos, regulando la producción de numeorosos
intermediarios de la respuesta inflamatoria como pueden ser moléculas de adhesión,
quimioquinas e inmunoglobulina E. En líneas generales, el efecto de la IL-4 e IL-13 en
los procesos inflamatorios está mediado a través de la activación del factor de
transcripción STAT6. El hecho de que estas citoquinas compartan receptor explica que
su mecanismo de señalización converja en la activación de STAT6. Estudios en
modelos animales indican que STAT6 es grandemente el mediador de estas citoquinas
en la respuesta alérgica arriba mencionada.
El hecho de que STAT6 tenga un papel activo en el desencadenamiento de las
respuestas alérgicas, sugiere que este factor de transcripción es una diana terapéutica
importante para estas enfermedades. Con este objetivo nuestro grupo esta centrado en
los siguientes objetivos:
1. Estudio de la regulación de STAT6 por la IL-4 e IL-13.
2. Desarrollo de inhibidores de STAT6 y estudio de su utilidad terapéutica en
enfermedades inflamatorias
3. Estudio de alteraciones genéticas/bioquímicas durante la respuesta inflamatoria.
Objetivo1. La utilidad del objetivo numero 1 viene determinada por el hecho de que un
conocimiento exhaustivo de los componentes celulares implicados en la activación de
STAT6 por la IL-4 e IL-13 puede ser de gran utilidad para entender las respuestas
alérgicas. En este sentido, la determinación de rutas intracelulares implicadas en la
activación de STAT6 puede ser de gran utilidad para la síntesis de inhibidores de
STAT6, lo cual puede ser útil para el desarrollo de tratamientos. Por otra parte,
alteraciones genético-ambientales de intermediarios celulares de la activación de
STAT6 podría tener un papel activo en el desarrollo de respuestas alérgicas anómalas.
Nuestro grupo de investigación ha descrito la existencia de nuevos enzimas implicados
en la regulación de STAT6 incluyendo quinasas, fosfatasas, lipasas y proteasas. Dentro
de la red nuestro grupo propone investigar si alteraciones en estos enzimas pueden
ayudar a entender las reacciones alérgicas.
Objetivo 2. Basándonos en estudios previos descritos en el objetivo 1, nuestro grupo ha
obtenido una batería de inhibidores que bloquean la activación de STAT6 mediado por
la IL-4 e IL-13. Estudios que hemos realizado en modelos murinos indican que estos
compuestos son capaces de inhibir el proceso inflamatorio asociado con asma,
incluyendo la infiltración de células inflamatorias, la producción de mucus o de IgE.
Nuestra propuesta consiste en investigar la eficacia de estos compuestos en otros
modelos de alergia.
Objetivo3. Como hemos comentado anteriormente la IL-4 e IL-13 a través de la
activación de STAT6 tienen un papel muy importante en los procesos alérgicos. Por
este motivo proponemos que una anómala regulación de la activación de STAT6 por la
IL-4 e IL-13 puede participar en las respuestas alérgicas. Estas anomalías pueden ser
debidas tanto a factores genéticos como ambientales. El objetivo de nuestro grupo es
investigar si alteraciones en estos mecanismos pueden estar en la base de la respuesta
anómala a medicamentos. Para este fin, pretendemos analizar en primer lugar la
regulación de STAT6 en muestras de enfermos voluntarios. Posteriormente, se analizará
la expresión de STAT6, intermediarios de su activación como quinasas, fosfatasas y
proteasas y moléculas efectoras dependientes de STAT6 como quimioquinas y
moléculas de adhesión. Finalmente, en base a los descubrimientos bioquímicas, se
analizaran alteraciones genéticas que sean potencialmente relacionadas ocn las
anomalias que se detecten. Estas podrán incluir el análisis de IL-4, IL-13 y su receptor,
mutaciones de los que se han asociado con respuestas inmunológicas alteradas.
Grupo de Investigación.
Juan F Sanchez Muñoz-Torrero, Adjunto medicina Interna.
Maria D. Rivas Gandara. Técnico superior Investigación.
Moisés Perez Gonzalez. Becario Investigación.
Jose Rodríguez cortes, Becario Investigación.