Actualización

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Cambios genéticos causantes de neoplasia
Francisco J. Novo
Universidad de Navarra. Pamplona. Navarra. España.
La enfermedad neoplásica está provocada
por lesiones genéticas que alteran procesos
fisiológicos centrales de células somáticas.
El conocimiento detallado de estas lesiones
tiene un gran valor diagnóstico y pronóstico,
y permite desarrollar terapias antitumorales
más específicas y eficaces.
Puntos clave
• El cáncer se origina por la aparición de
lesiones genéticas en células somáticas que
se encuentran en un estadio de diferenciación
concreto.
• Las lesiones genéticas causantes de neoplasia
alteran alguno de los procesos fisiológicos
básicos de las células, especialmente aquellos
que regulan la capacidad proliferativa y los
procesos de crecimiento, diferenciación,
apoptosis, angiogénesis y adhesión celular.
• Las alteraciones genéticas pueden ser
inactivantes o activadoras, lo cual tiene distintas
consecuencias sobre las vías celulares en las
que participan dichos genes.
• La activación o pérdida de función de un gen
puede producirse por mutaciones puntuales,
deleciones, amplificaciones, translocaciones
cromosómicas o cambios en la metilación de la
región que regula la expresión del gen.
• Las alteraciones genéticas pueden ser muy
específicas, por lo que ayudan a establecer el
diagnóstico y el pronóstico de ciertos tipos de
tumores. Además, sirven para diseñar nuevas
estrategias terapéuticas dirigidas contra el
defecto molecular que causa la neoplasia.
El cáncer es una enfermedad genética
que afecta a las células somáticas
Todo tumor es el resultado de algún tipo de alteración genética
que perturba la función de algunas células somáticas, es decir,
células que no pertenecen a la línea germinal. Como resultado, esas células adquieren un comportamiento anormal que les
permite escapar de los mecanismos fisiológicos de control celular, y proliferan indebidamente1,2. En este sentido se habla del
cáncer como enfermedad genética.
Es importante distinguir, en este contexto, “enfermedad genética” de “enfermedad hereditaria”. Aunque existen algunos
síndromes familiares en los que se hereda la tendencia a desarrollar algún tipo de tumor, esto sólo sucede cuando la alteración genética está presente en la línea germinal, es decir, en
los gametos. En esas circunstancias, el defecto genético causante de cáncer se transmite a la descendencia siguiendo las
leyes mendelianas de la herencia y, por lo tanto, la enfermedad
neoplásica muestra una clara transmisión familiar. En cambio,
la gran mayoría de los tumores son de presentación esporádica,
es decir, se desarrollan en uno (o unos pocos) miembros de
una familia, pero sin un patrón hereditario característico. Esto
es debido a que el tumor se originó por una lesión genética en
células somáticas, de modo que dicha alteración no se transmite a la descendencia. Lógicamente, existen también factores
genéticos de susceptibilidad a distintos tipos de cáncer, y estos
factores sí son hereditarios: de ahí que, incluso en los casos esporádicos, haya cierta tendencia familiar a desarrollar algunos
tumores. Sin embargo, esta susceptibilidad es multifactorial y
genéticamente compleja, por lo que no sigue patrones hereditarios claros.
Actualmente hay cierta controversia sobre la naturaleza de la
célula que sufre la alteración genética inicial, que es una cuestión fundamental a la hora de estudiar el desarrollo tumoral.
Estudios con células en cultivo y en modelos animales han demostrado que el defecto genético inicial debe estar presente en
células con gran capacidad proliferativa, lo cual ha cristalizado
recientemente en el concepto de célula madre tumoral (cancer stem cell), es decir, la célula original que sufre la alteración
genética causante del tumor. La naturaleza y características
de esta célula tienen implicaciones importantes en la propia
biología tumoral y en las actuaciones terapéuticas frente a la
enfermedad neoplásica.
En el desarrollo de cáncer se alteran procesos
celulares básicos
Uno de los mayores obstáculos para poder conquistar el cáncer es, sin duda, la gran variedad de procesos celulares que
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Tabla I.
Ejemplos de oncogenes, genes supresores
de tumores y genes de estabilidad genómica,
indicando las vías celulares en que están
implicados
Gen
Proceso celular en el que interviene
Oncogenes
KRAS
Proliferación, apoptosis, adhesión
celular
MYC
Proliferación, diferenciación
CCND1
Control del ciclo celular
EGFR
Proliferación, diferenciación
FLT3
Proliferación, diferenciación, apoptosis
Genes supresores
TP53
Control del ciclo celular, apoptosis
RB1
Control del ciclo celular
WT1
Regulación ciclo celular, diferenciación,
adhesión
CDKN2A Control del ciclo celular
APC
Adhesión y motilidad celular
Estabilidad genómica MLH1
Reparación de desemparejamientos
Reparación por escisión de nucleótidos
XPC
ATM
Reparación de roturas de la doble
cadena
BRCA1
Reparación por recombinación
homóloga
están alterados en esta enfermedad. A su vez, cada una de estas alteraciones puede ser el resultado de numerosos defectos
genéticos, lo que da lugar a una enorme complejidad en los
mecanismos responsables del desarrollo tumoral, y por lo tanto
en su comprensión y abordaje terapéutico. En cualquier caso,
el conocimiento generado en los últimos años ha permitido establecer unos patrones celulares comunes3 que están alterados
en la mayoría de los tipos tumorales.
De modo global, se puede afirmar que un tumor, a lo largo
de su evolución, adquirirá al menos 6 tipos de alteraciones en
sus células:
1. I ndependencia de las señales de crecimiento celular. Toda
célula normal crece y prolifera en respuesta a factores externos de crecimiento; las células tumorales, en cambio,
son capaces de generar sus propias señales de crecimiento
e independizarse así de los estímulos externos4.
2. Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento celular. Alguno de los mecanismos celulares que impiden el
crecimiento y proliferación de las células en condiciones
normales deja de funcionar en las células tumorales.
3. Escape de la muerte celular programada. Un mecanismo
fisiológico importante para el control celular es la entrada
en apoptosis cuando la célula sufre algún daño irreparable o llega a su término5. Una propiedad habitual de los
tumores es que este mecanismo está dañado y las células
sobreviven a pesar de ser aberrantes.
4. P
otencial proliferativo aumentado. Una célula normal tienen una vida limitada: se divide un número finito de veces, tras lo cual deja de proliferar. Las células tumorales
pierden la capacidad de regular este proceso, y pueden
dividirse casi indefinidamente6.
5. E
stimulación de la angiogénesis. En el caso de los tumores
sólidos, la supervivencia de las células tumorales requiere
una vascularización adecuada. La mayor parte de neoplasias son capaces de aumentar el proceso de formación de
nueva vasculatura para asegurar la irrigación del tumor7.
6. C
apacidad de invadir tejidos vecinos y lejanos. El crecimiento local y la diseminación de un tumor suponen la
invasión de los tejidos vecinos, el envío de células tumorales a nivel sistémico y la capacidad de crecer en regiones
distantes al tumor primario. Todos estos procesos están
controlados por vías celulares en las que participan numerosos genes8.
Es importante señalar que cada uno de estos 6 procesos está
controlado por distintas vías celulares de señalización, cuya
descripción está más allá del propósito de esta revisión. Lo relevante es la idea de que un tumor es una entidad dinámica,
cuyas células van adquiriendo estas propiedades poco a poco,
al acumular de manera progresiva alteraciones genéticas que
inactivan alguna de estas vías9. Igualmente importante es el hecho de que esta acumulación de lesiones moleculares sólo es
posible cuando los tumores adquieren otra propiedad esencial,
la tendencia a sufrir daños genéticos. De ahí que otra característica compartida por la mayoría de las neoplasias es la aparición de inestabilidad genómica, que crea las condiciones necesarias para que las células tumorales acumulen daños genéticos
con mayor velocidad de lo que sería normal.
En el cáncer, los genes pueden activarse
o perder su función
Dependiendo de la función que desempeñan en los procesos
celulares descritos, los genes alterados en tumores pueden
agruparse en 3 categorías principales, de las que se muestran
algunos ejemplos en la tabla I.
Oncogenes
Se trata de genes que normalmente participan en procesos celulares de proliferación, diferenciación, adhesión, apoptosis,
etc. Por diversos mecanismos, muestran una actividad exacerbada o desregulada y esto lleva al desarrollo tumoral10.
Genes supresores de tumores
Su función fisiológica es controlar el crecimiento celular. Por lo
tanto, su inactivación y pérdida de función es lo que desencadena el proceso neoplásico.
Estabilizadores del genoma
Todos los genes que participan en las vías de reparación del ácido
desoxirribonucleico (ADN) aseguran la estabilidad de la información genética. El mal funcionamiento de estas vías reparadoras
aumenta la inestabilidad del genoma y favorece la aparición de alteraciones genéticas en oncogenes y genes supresores tumorales.
Recientemente, ha aparecido una nueva categoría de genes
responsables del desarrollo tumoral: los micro-ARN. Estas
moléculas son ácidos ribonucleicos (ARN) pequeños que no
codifican proteínas, pero que modifican la expresión de otros
genes nucleares. En los últimos años se ha demostrado que los
micro-ARN están implicados en el desarrollo neoplásico, tanto por exceso como por defecto11. Así, en algunos tumores la
expresión de determinados micro-ARN está elevada y por lo
tanto actúan como oncogenes, puesto que inhiben la actividad
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de los genes supresores tumorales. En otros tipos de cáncer, algunos micro-ARN están inactivados y así permiten la expresión
exacerbada de oncogenes, por lo que tienen un papel supresor
tumoral. Considerando la gran cantidad de micro-ARN presentes en células humanas (en torno a 500), y que cada uno de
ellos puede regular la expresión de varios genes nucleares, es
previsible que el papel de estas moléculas sea cada vez mayor
en la fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad
neoplásica.
Existen distintos tipos de lesiones
genéticas en cáncer
Un gen puede ver alterada su función de diversas maneras,
pero pueden resumirse en 5 tipos principales (véanse algunos
ejemplos en la tabla II).
Tabla II.
Ejemplos de lesiones genéticas asociadas
a neoplasias
Gen implicado
Tipo de lesión
KRAS
Mutación
MYC
Amplificación, translocación
Neoplasia
Pulmón, páncreas,
colon
Linfoma, pulmón,
neuroblastoma
CDKN2A
Metilación, deleción
Melanoma, páncreas
ABL
Translocación
Leucemia mieloide crónica
CCND1
Translocación, amplificación
Leucemia, mama
EWSR1
Translocación
Sarcoma de Ewing
EGFR1
Mutación, amplificación Glioblastoma, pulmón
JAK2
Mutación
Enfermedad
mieloproliferativa crónica
Mutación
El cambio puntual de un nucleótido, que en ocasiones origina
una alteración de la proteína (en el caso de genes que codifican
proteínas). Las mutaciones pueden ser activadoras (oncogenes) o inactivadoras (genes supresores). Es el tipo de lesión
genética más frecuente en cáncer, especialmente en neoplasias
sólidas2,12.
Deleción
La pérdida de material genético, desde uno o varios nucleótidos hasta grandes fragmentos genómicos. Las deleciones son
un mecanismo frecuente de inactivación de genes supresores
tumorales.
Amplificación
En este caso se produce la duplicación, una o varias veces, de
una región genómica de tamaño variable. Las amplificaciones
son otro mecanismo de aumento de la función de oncogenes,
al aumentar el número de copias funcionales de los genes que
están incluidos en la región amplificada.
Translocación
Es el intercambio de material entre 2 cromosomas. Las translocaciones cromosómicas son un mecanismo muy utilizado por
las células tumorales, especialmente en neoplasias hematológicas, tanto para activar oncogenes como para inactivar genes
supresores tumorales13,14.
Alteración de la expresión génica
Son los cambios en la intensidad con la que se expresa un gen,
a pesar de que ese gen no esté alterado por ninguno de los
mecanismos anteriores. Estos cambios se producen por modificaciones epigenéticas15, que son cambios en la metilación de las
regiones promotoras de oncogenes o genes supresores, o bien
por la acción de micro-ARN.
Relevancia clínica de las alteraciones
genéticas causantes de cáncer
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Diagnóstico
Las alteraciones genéticas han pasado a formar parte del proceso diagnóstico de rutina de muchas neoplasias. Algunas mutaciones o translocaciones de genes concretos (tabla II) aparecen únicamente en ciertas neoplasias. Por este motivo, las
técnicas para la detección de alteraciones genéticas específicas
son de gran importancia en el diagnóstico actual del cáncer.
Algunos defectos moleculares, en concreto, tienen lugar en las
fases de iniciación tumoral, por lo que constituyen buenos marcadores para la detección precoz de diversas neoplasias.
A pesar de la especificidad de algunas alteraciones genéticas, varios estudios realizados en los últimos meses han puesto
de manifiesto que la heterogeneidad de las lesiones genéticas
en tumores sólidos epiteliales es mucho mayor de lo que se
esperaba16. Estos trabajos han analizado el perfil molecular de
tumores individuales, y han llegado a la conclusión de que el
número de lesiones genéticas que están presentes en un tumor
es alto, y que sólo algunas de estas lesiones son compartidas
por otros tumores del mismo tipo en individuos distintos.
Pronóstico
Algunas lesiones genéticas están asociadas a la progresión tumoral. Como ya se ha indicado, una neoplasia se desarrolla por
la adquisición progresiva de alteraciones genéticas en pasos sucesivos. Cada una de estas transiciones está determinada por
la activación de un oncogén, la inactivación de un gen supresor o cualquiera de los mecanismos esbozados anteriormente.
Por lo tanto, conocer la naturaleza de las lesiones genéticas
responsables de la progresión tumoral es de gran utilidad para
realizar una correcta estadificación, para establecer el pronóstico y para predecir la respuesta a los distintos tratamientos
antitumorales.
Tratamiento
Los esfuerzos realizados en los últimos años para identificar
los cambios genéticos responsables del desarrollo tumoral, y la
caracterización de los procesos celulares en los que participan
estos genes, han mejorado sustancialmente las expectativas de
30
curación de los enfermos de cáncer. Esto se debe al progreso
en 3 áreas fundamentales:
.
Los últimos años han presenciado los primeros éxitos en la aplicación del conocimiento molecular del cáncer al desarrollo de
terapias dirigidas y muy específicas. El ejemplo más ilustrativo
es el desarrollo de moléculas que inhiben específicamente la
actividad tirosina cinasa de la proteína de fusión bcr-abl que
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resulta de la translocación entre los cromosomas 9 y 22 en la
leucemia mieloide crónica17. El hallazgo de esta translocación
en los años setenta, y la posterior identificación de los genes
que están fusionados en la misma, pusieron de manifiesto que
esta enfermedad mieloproliferativa es el resultado de la activación constitutiva y desregulada de la tirosina cinasa ABL. Este
conocimiento permitió diseñar moléculas que inhiben específicamente esta actividad, y son por tanto más específicas, más
eficaces y con menos efectos sistémicos que otros agentes terapéuticos que venían utilizándose para esta neoplasia18.
Los progresos en estas 3 áreas serán fundamentales para
avanzar en la lucha contra la enfermedad tumoral. De ahí que
el conocimiento cada vez más profundo de las lesiones moleculares presentes en las células tumorales sea un área prioritaria
en la investigación oncológica. Como ya se ha comentado, los
datos más recientes sugieren que estas alteraciones son más
abundantes de lo esperado y, además, son muy variables incluso cuando se comparan tumores del mismo tipo que proceden
de distintos pacientes. Aun así, las nuevas metodologías permiten realizar el análisis masivo de miles de variantes genéticas a
la vez en muchas muestras tumorales. Esto permite pensar que
en los próximos años se desarrollarán estrategias de detección
precoz y protocolos terapéuticos personalizados y muy específicos para la gran mayoría de las neoplasias. J
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Bibliografía comentada
Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood.
2005;105:2640-53.
Este artículo describe el itinerario seguido para desarrollar el
primer inhibidor específico de una tirosina cinasa con propiedades oncogénicas como resultado de una fusión oncogénica.
Hanahan D,Weinberg RA.The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100:5770.
Revisión sobre los procesos celulares que están alterados en
cáncer, en el que se muestran abundantes ejemplos y su relación con las vías de señalización celular.
Jones PA, Baylin SB. The fundamental role of epigenetic events
in cancer. Nat Rev Genet. 2002;3:415-28.
Explicación clara y detallada de los mecanismos epigenéticos
que alteran la expresión génica en cáncer, indicando los ejemplos más representativos.
Mitelman F, Johansson B, Mertens F. The impact of translocations and gene fusions on cancer causation. Nat Rev Cancer.
2007;7:233-45.
Revisión sobre el papel que tienen las translocaciones cromosómicas en cáncer, con especial atención a las translocaciones
en las que se generan proteínas de fusión con propiedades oncogénicas.
Vogelstein B, Kinzler KW. Cancer genes and the pathways they
control. Nat Med. 2004;10:789-99.
Revisión en profundidad de las vías de señalización que están
alteradas en cáncer, indicando los principales genes implicados
y señalando áreas para la futura investigación.
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