Implicancias del papel de las células madre de cáncer en la

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Tume L.
UCV - Scientia 5(2), 2013.
Implicancias del papel de las células madre de cáncer en la
biología del cáncer.
Implications of the role of cancer stem cells in cancer biology
1
TUME FARFÁN, Luis Fernando
SALUD
RESUMEN
Las células madre del cáncer son las responsables de la formación, desarrollo de los tumores, en donde se
ha establecido que estas contribuyen a una heterogeneidad funcional en diversos tipos de cáncer; incluso
también participan en la metástasis. El estudio más detallado de la biología de estas células implicaría
nuevos tratamientos focalizados en la eliminación de estas células para evitar la autorenovación de los
tumores. En esta revisión se pone de manifiesto el papel de las células en la progresión del cáncer de la
enfermedad y sus propiedades de auto-renovación, heterogeneidad y la resistencia a la apoptosis.
Se detallan los procesos que originan las alteraciones epigenéticas y mutaciones de los genes responsables
de promover la formación de las células madre de cáncer.
Palabras clave: Cáncer, células madre, autorrenovación, tumor, metástasis.
ABSTRACT
Cancer stem cells are responsible for the formation, development of tumors, where it has been established
that these contribute to a functional heterogeneity in various cancers, including also involved in
metastasis. The detailed study of the biology of these cells targeted new treatments involve the removal of
these cells to avoid self-renewal of tumors. In this review paper shows cells in cancer progression of the
disease and its self-renewal properties, heterogeneity and resistance to apoptosis. We detail the processes
that cause epigenetic alterations and mutations of the genes responsible for promoting the formation of
cancer stem cells.
Key words: Cancer, stem cell self-renewal, tumor metastasis.
1
Ms. En ciencias. Docente Universidad Nacional de Piura. [email protected]
177
Implicancias del papel de las células madre...
INTRODUCCIÓN
Estas células encargadas de la formación de los
tumores en 1971 fueron llamadas “células madre
10
leucémicas” . Esta teoría fue corroborada por Dick
y sus colegas que fueron capaces de separar las
células madre leucémicas como CD34 + CD38-a
partir de muestras de pacientes con este tipo de
cáncer. Estas células madre están en baja
proporción dentro de un tumor, normalmente en un
11
0,2% aproximadamente .
En el caso de los tumores sólidos, que presentan
una extraordinaria inestabilidad genómica,
probablemente será necesario centrarse tanto en
19
las CSC y no CSC para lograr efectos verdaderos .
El objetivo de esta revisión se centrará
principalmente en los últimos avances en el papel
de las células madre de cáncer en la biología del
cáncer y sus implicancias en el desarrollo de
posibles tratamientos para el cáncer en el futuro.
Las células madre del cáncer
¿Por qué un tumor no responde al tratamiento?
¿Por qué los tumores se vuelven aparecer? ¿Por
qué las células cancerosas desarrollan resistencia
al tratamiento? Estas y muchas otras preguntas
planteadas pueden ser respondidas por el nuevo
6, 7
concepto de "células madre del cáncer" . Células
madre de cáncer se pueden definir como células en
el crecimiento del tumor con la capacidad de
generar nuevos tumores, esas células al igual que
las células normales tienen la capacidad de
perpetuarse para generar células maduras a través
1
de la diferenciación . En comparación con las
células madre normales, se cree que las células
madre de cáncer no tienen ningún control sobre el
número de células. Estas células madre de cáncer
forman números muy pequeños en el crecimiento
6,8
del tumor .
Un problema fundamental en el cáncer es la
identificación del tipo de célula capaz de sostener el
crecimiento neoplásico. Hay evidencia de que la
mayoría de los cánceres son clones y que las
células cancerosas representa la progenie de una
célula, sin embargo, no está claro que las células
poseen la capacidad de “células iniciadoras de
9
tumor” (CIT) y como se reconocerían .
Investigaciones recientes muestran que
las
células madre de cáncer también están en los
tumores sólidos tales como cáncer de mama y los
6, 7,10
tumores cerebrales
. Las células madre del
cáncer se ha demostrado que no sólo tienen la
capacidad de auto-renovación, sino también la
generación de amplio espectro de la progenie,
11
como las células madre normales .
Origen de las células madre del cáncer
Los Cánceres se originan de células normales que
adquieren la capacidad de proliferar de manera
aberrante y finalmente, convertirse en malignas.
Estas células cancerosas entonces crecer
clonalmente en los tumores y, finalmente, tienen el
potencial de metástasis. Una cuestión central en la
biología del cáncer es: ¿Pueden las células ser
transformadas para formar tumores? Estudios
recientes han dilucidado la presencia de células
madre de cáncer que tienen la capacidad exclusiva
para regenerar los tumores. Estas células madre
del cáncer comparten muchas características con
las células madre normales, incluyendo la autorenovación y diferenciación. Con la creciente
evidencia de que existen células madre del cáncer
en una amplia gama de tumores, estas se están
convirtiendo en un punto para comprender los
mecanismos moleculares que regulan la autorenovación y diferenciación debido a la alteración
de genes implicados en estas vías probables que
participan en el crecimiento del tumor. Este nuevo
paradigma de la oncogénesis ha sido validado en
una lista cada vez mayor de los tumores.
Las células madre del cáncer pueden ser capaces
de responder a algunas de las preguntas
relacionadas con el crecimiento del cáncer, sin
embargo origen de las células madre del cáncer
aún no se ha definido. Para reconocer el origen de
las células madre de cáncer, dos factores
importantes que necesitan ser considerados; 1 un
número de mutaciones se requiere para que una
célula sea cancerosa y 2 una célula madre necesita
para superar todas las limitaciones genéticos tanto
en la auto-renovación y la capacidad de
proliferación]. Es poco probable que todas las
mutaciones podrían ocurrir en la vida útil de un
progenitor / célula madura. Por lo tanto, las células
madre de cáncer deben derivarse de cualquiera de
las células madre normales auto-renovación o de
las células progenitoras que han adquirido la
capacidad de auto-renovación debido a mutaciones
15
.
La hipótesis de que las células madre del cáncer se
derivan de las células madre normales en lugar de
las células progenitoras más comprometidas se
han abordado en los casos de células iniciadoras de
leucemia (LIC) en donde se ha demostrado que las
(LIC) de diversos subtipos con diferentes etapas de
la diferenciación comparten los mismo marcadores
de la superficie celular con las células madre
hematopoyéticas normales]. Sin embargo, algunos
de los estudios han sugerido que las células madre
del cáncer se pueden derivar de las células madre
normales, dando lugar a los tumores con latencias
comparables, fenotipos y los perfiles de expresión
génica en los tumores sólidos, la falta de los
SALUD
Durante más de 30 años, las células madre se han
utilizado en la reposición de células sanguíneas y
los sistemas inmunes dañados por las células
cancerosas durante el tratamiento de cáncer por
quimioterapia o radioterapia. Aparte de su uso en la
inmuno-reconstitución, las células madre se han
reportado como regeneradoras de tejidos y como
vehículos de suministro en los tratamientos contra
el cáncer. El concepto reciente de "células madre
del cáncer" (CSC), ha dirigido la comunidad
científica hacia una nueva y amplia zona diferente
del campo de la investigación y los posibles
potenciales futuros modalidades de tratamiento
6
para el cáncer .
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UCV - Scientia 5(2), 2013.
SALUD
marcadores para caracterizar las células
iniciadoras de tumor (TIC) ha hecho que sea difícil
de estudiar los orígenes de las células madre de
cáncer, sin embargo, se han identificado
marcadores de la superficie celular en el pulmón,
cerebro y de próstata que pueden permitir
establecer diferencias entre estas células madres
6
de cáncer .
Figura 1. Un modelo simplificado de hipótesis sugerida sobre el origen de las células madre de cáncer. Las células madre
del cáncer se puede desarrollar cuando se auto-renuevan de células madre normales, además adquieren mutaciones y
se transforman mediante la alteración de sólo vías proliferativas. También es posible que las células madre de cáncer se
originen por múltiples mutaciones oncogénicas en las células progenitoras restringidas que adquieren la capacidad de
auto-renovación.
Los estudios sobre las células madre normales y el
tejido mismo del cáncer han arrojado luz sobre la
ontogenia de los tumores. Otro de los grandes
problemas en el desarrollo del cáncer es
comprender completamente las vías de
señalización como Bmi1 y Wnt encargados de la
autorenovación tanto en células madre sanas y
células madre de cáncer. La comprensión de la
biología de las células madre de cáncer contribuirá
a la identificación de dianas moleculares
3
importantes para terapias futuras .
Si el crecimiento de los cánceres sólidos son
conducidos por las células madre del cáncer, se
tendría profundas implicaciones para la terapia del
cáncer. De acuerdo con el modelo de evolución de
las células tumorales, el cáncer se forma a través
de la acumulación de genética cambios en las
células y la selección gradual de los clones. Debido
a algunas similitudes entre las células madre se ha
considerado que las encargadas de la formación de
12, 13, 14
los tumores son las células madre de cáncer
.
La mayoría de las neoplasias surgen de una sola
célula de origen, y los resultados de la progresión
del tumor de variabilidad genética adquirida en el
clon original que permite la selección secuencial de
sublíneas más agresivas. Las poblaciones de
células tumorales son aparentemente más
genéticamente inestables que las células
normales, tal vez de la activación de algunos
específicos del tumor, la presencia continua de
carcinógeno, o incluso las deficiencias nutricionales
en el tumor. La inestabilidad genética adquirida y
el proceso de selección correspondiente, resulta
originar tumores malignos humanos avanzados
que son altamente cariotípicamente singulares.
Por lo tanto, el cáncer de cada paciente puede
requerir terapias específicas individuales e incluso
esto puede ser frustrado por la aparición de una
variante genéticamente resistente al tratamiento.
Más investigación debe orientarse hacia la
comprensión y el control del proceso evolutivo de
los tumores antes de que llegue a etapas más
2
avanzadas .
La inestabilidad del fenotipo de las CSC
Diferencias sustanciales en el inmunofenotipo de
estas células formadoras de tumores en tipos de
cáncer iniciales y avanzados se han reportado.
Mientras que la mayoría cánceres ováricos serosos
primarios expresan células madre cancerosas
CD133 +, la mayoría de los tumores xenoinjertos
contiene
un número significativo de células
iniciadoras de tumor CD133 . Los cambios
importantes en número variación de copias entre
estos tumores sugieren que la variación genética es
diferente y los patrones de expresión se ven
19
reflejados de acuerdo a la progresión del tumor .
El cáncer puede albergar heterogénea y
biológicamente diferentes poblaciones de células
madre cancerosas. Estudios recientes han
identificado molecularmente poblaciones de
células madre leucémicas distintas definidos por
CD34, CD38, y / o expresión IL3Rα. En la mayoría
de los pacientes con leucemia mieloide agua, dos
tipos de células madre de leucemias organizadas
jerárquicamente se pueden encontrar, en donde
estas poblaciones están muy estrechamente
relacionadas con subtipos de progenitores
normales de las células madre hematopoyéticas
19
(HSC) . Heterogéneos compartimentos de CSC
han sido recientemente descubiertos en tumores
sólidos. En muchos tipos de cáncer hay una
heterogeneidad fenotípica y funcional del tumor
parental que se han descrito.
La metástasis en las Células madre de cáncer
Cada vez hay más evidencia de la existencia de
179
Implicancias del papel de las células madre...
funcionalmente distintos subconjuntos de células
tumorales que imparten actividad metastásica.
Los subconjuntos de CSC dentro de los tumores
primarios pueden albergar CSC con la capacidad
de multiplicación de
los diferentes tipos de
tumores. En el cáncer de mama la expresión de
CD44 está directamente involucrado en la
20
metástasis . Del mismo modo, en el cáncer
colorrectal, la metástasis es casi exclusivamente
una propiedad de las CSC que exhiben la capacidad
19
de auto-renovación .Se ha sugerido además que
las células madre con capacidad de metástasis
están transitoriamente en la circulación.
Por otra parte, la inhibición de la señalización
CXCR4 profundamente reduce el potencial
metastásico en el cáncer de páncreas sin alterar
su potencial t um or igé ni co. Estas CSC
metastásicas puede haber evolucionado a partir del
tumor primario alternativamente. La delimitación
de grupos funcionalmente distintos de células
madre cancerosas en última instancia, requerirán
un rastreo celular en los estudios in vivo, a través
de cualquiera de los modelos de ratón
correspondientes a enfermedades humanas o
células humanas mínimamente manipulados para
el trasplante.
El seguimiento de las células tumorales en la
circulación también proporcionan información
19,22
sobre las CSC metastásicas .
SALUD
En un estudio relacionado en células de cáncer
colorrectal, un subconjunto de células CD26 +
residentes en tumores
primarios y tumores
metastásicos mostraron la propagación del tumor,
quimioresistencia, lo que sugiere que la presencia
el marcador CD26 + en tumores primarios también
se podría usar para predecir la metástasis en
19, 21
pacientes con cáncer
. En otros tumores, un
subconjunto único de CSC con capacidad de
metástasis muestran ser CD133 + CXCR4 +(no en
+
las células CD133 CXCR4 ).
Figura 2. Progresión del cáncer. (1)La progresión a cáncer comienza con la aparición de la primera alteración genética,
epigenética o genómico en las células normales (círculos azules) y por lo general termina con una gran población de
células malignas invadir múltiples tejidos. (2) Este proceso consiste en la evolución de los múltiples "nuevas"
características celulares. La mayor parte somática alteraciones en las células epiteliales que revisten el colon, por
ejemplo, no son ventajosos y desaparecerán con la muerte de una célula. En ocasiones hay una alteración que aumenta
la tasa de proliferación de una célula. Esta población de células puede disminuir con el inicio de la terapia contra el
cáncer, sin embargo, adquiere resistencia al fármaco revirtiendo los efectos del tratamiento permitiendo un nuevo
crecimiento. En algunos casos, la resistencia a un fármaco anti-cáncer hace notar un pequeño subconjunto de células
del tumor. (3) Más alteraciones pueden ser requeridas para la metástasis del tumor. (4) invasión de células cancerosas a
otros tejidos, imposibilitando el tratamiento efectivo de esta enfermedad.
El acortamiento de los telómeros también afecta la
proliferación de las células transformadas, pero
también conduce a la iniciación del cáncer
mediante la inducción de la inestabilidad
cromosómica, es decir la expresión de la
telomerasa en las células madre somáticas puede
afectar el control de la integridad del genoma y la
4
carcinogénesis .
Las células madre que inician y mantienen los
cánceres se parecen mucho a las células madre
normales, por eso ha sido difícil diseñar fármacos
para atacar de forma específica. Este es un
problema tan grave como, por ejemplo, dañar las
células madre de la sangre en el tratamiento de la
leucemia puede causar insuficiencia
hematopoyética y la muerte. Ahora, un estudio del
supresor tumoral PTEN, a menudo inactivado en la
leucemia y otros cánceres, indica una diferencia
importante entre la auto-renovación de las células
madre normales y el cáncer. PTEN normalmente
inhibe la vía de señalización de la cinasa de
fosfatidilinositol-3-OH, limitando la proliferación
celular y la supervivencia. En la ausencia de PTEN,
las células madre leucémicas proliferan, pero las
células madre normales se agotan. Esto sugiere
que los fármacos que imiten a PTEN podrían actuar
contra la leucemia a la vez que se preservan las
5
células madre de la sangre .
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desarrollo del tumor primario. En segundo lugar,
durante la quimioterapia, la mayoría de las células
del tumor primario puede ser destruido, pero si las
células madre de cáncer no son erradicadas, que se
convierten en células madre de cáncer de
refractarios y puede conducir a la reaparición del
tumor. En tercer lugar, las células madre de cáncer
pueden emigrar a sitios distantes del tumor
18
primario y provocar metástasis . Teóricamente, la
identificación de las células madre del cáncer puede
permitir el desarrollo de modalidades de
tratamiento que se dirigen a las células madre del
cáncer en lugar de células que se dividen
rápidamente en el cáncer. Esto puede curar el
cáncer como el resto de las células en el
crecimiento del cáncer tienen la capacidad
6
proliferativa limitada
SALUD
Implicancias para el tratamiento del cáncer
En la actualidad, el tratamiento del cáncer se dirige
a su potencial de proliferación y de su capacidad
para metastatizar, y por lo tanto la mayoría de los
tratamientos están dirigidos a las células que se
dividen rápidamente y en dianas moleculares que
representan la mayor parte del tumor. Esto puede
explicar el fracaso de los tratamientos para
erradicar la enfermedad o la recurrencia del cáncer
16
. Aunque los tratamientos actuales pueden
reducir el tamaño del tumor, estos efectos son
transitorios y generalmente no mejoran los
17
resultados de supervivencia de los pacientes .
Para tumores en los que las células madre del
cáncer desempeñan un papel, existen tres
posibilidades. En primer lugar, la mutación de las
células madre normales o células progenitoras en
las células madre de cáncer puede conducir al
Figura 3. Se muestra las células madre de cáncer (CSC) que se encuentran en su “nicho” en donde proliferan y
mantienen la estabilidad del tumor, independientemente de los tratamientos que se usen, pero uno de los grandes
objetivos propuestos es diseñar fármacos específicos hacia estas células, para así evitar la aparición del tumor.
CONCLUSIÓN
Existe mucha relación entre las células madre y el cáncer que es muy importante comprender. Así como los
genes y las señales que ejercen un control de la oncogénesis,
proporcionan datos para posibles
tratamientos de la enfermedad. Debido a que el cáncer es considerado como un trastorno de las células
madre del cáncer, esto trae nuevas rutas de investigación para enfocar los tratamientos hacia estas células
que podrían tener grandes beneficios en el tratamiento de los pacientes con recaídas.
181
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Recibido: 07 setiembre 2013 | Aceptado: 05 diciembre 2013
SALUD
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS