Estudio de Caso Clınico

Clinical Chemistry 54:3
606–612 (2008)
Estudio de Caso Clı́nico
Un Caso Inusual de Hipertrigliceridemia Severa
y Esplenomegalia
Amit R. Rahalkar,1 Jian Wang,1 Sandra Sirrs,2 James Dimmick,3 Daniel Holmes,4 Nadine Urquhart,4
Robert A. Hegele,1,a and Andre Mattman2
CASO
Una mujer de 49 años de edad con ancestros japoneses
y británicos se refirió a la clı́nica de enfermedades
metabólicas para evaluación 5 meses después de una
ruptura de bazo no traumática que necesitó una
esplenectomı́a. Su historia previa incluı́a hipertensión
y leves dolores frontales de cabeza, pero ningún otro
sı́ntoma cardiovascular o neurológico. La paciente no
fumaba y consumı́a alcohol con poca frecuencia. Su
madre tenı́a una enfermedad de las arterias coronarias
y su padre tenı́a una leve hipertensión. No habı́a historial familiar de consanguinidad, esplenomegalia, diabetes, o retraso de desarrollo.
El peso del bazo roto era de 727 g., y la esplenomegalia estaba asociada con una marcada histiocitosis
sinusal separando el componente linfoide. La inmensa
mayorı́a de histiocitos estaban esponjosos (Fig. 1a), y
solo unos pocos tenı́a apariencia azul marino y reaccionaban positivamente con el ácido Schiff periódico
(ASP), el ASP y la diastasa o las manchas de MayGiemsa. Se sospechaba un desorden en el almacenamiento de lı́pidos, pero los histiocitos no tenı́an
apariencia de linealidad citoplásmica de las células de
Gaucher y fueron por otra parte no especificadas. Antes
de la ruptura esplénica, el perfil de lipoproteı́nas de la
paciente fue reportado como normal, sin registro anterior de triglicéridos que excediera los 2 mmol/L.
Las investigaciones en laboratorio, dos meses
después de la esplenectomı́a revelaron una hiperlipidemia combinada con colesterol en pasma total, colesterol HDL, y triglicéridos de 7.9 (normal ⬍5.2), 1.4
(normal ⬎1.0), y 4.3 (normal ⬍1.7) mmol/L, respectivamente. Las pruebas del funcionamiento hepático,
fueron normales al lado de con una glutamiltransferasa
1
Robarts Research Institute and Schulich School of Medicine and Dentistry,
University of Western Ontario, London, Ontario, Canada;2 Adult Metabolic
Disease Clinic, Department of Medicine, Vancouver General Hospital, UBC,
Vancouver, British Columbia, Canada;3 Department of Pathology and Laboratory Medicine, Children’s and Women’s Health Centre of British Columbia, UBC,
Vancouver, British Columbia, Canada;4 Department of Pathology and Laboratory Medicine, St. Paul’s Hospital, UBC, Vancouver, British Columbia, Canada.
a
Dirigir correspondencia para este autor a: Robarts Research Institute, 406-100
Perth Drive, London, Ontario, Canada N6A 5K8. Fax: ⫹1 519 663 3037; e-mail
[email protected].
606
␥ (88 ␮g/L; normal ⬍49 ␮g/L). El conteo de hemoglobina y de leucocitos fue normal con una leve trombocitosis. El examen fı́sico a los 5 meses reveló obesidad
(ı́ndice de masa corporal 28.9 kg/m2) e hipertensión
(presión arterial en reposo 140/100 mm Hg). El examen cardiovascular fue normal. No hubo muestras de
una xantomata o xantelasmata y tampoco de hepatomegalia. La fracción de eyección ventricular izquierda
por ecocardiograma fue normal a un 50%. La muestra
tomográfica computada de la arteria coronaria no reveló alguna oclusión arterial obvia, y el MRI del cerebro
reveló cambios consistentes con isquemia no especı́ficos
de materia blanca. El ultrasonido de la arteria carótida no
mostró obstrucción significativa.
Seis meses después de la plenectomı́a, los triglicéridos en plasma de la paciente fueron de 17.2 mmo/L. Se
le proporciono una dieta rica en alimentos marinos,
baja grasa y azúcar dietética. En el octavo mes sus triglicéridos en plasma habı́an bajado a 1.5 mmol/L, mientras que el colesterol total y el colesteron HDL estaban
en 8.2 y 1.2 mmol/L, respectivamente y las concentraciones de apolipoproteı́nas (apo)B y apoA-1 fueron de
1.19 y 1.35 g/L, respectivamente. El régimen dietético
de la paciente fue relajado y a los 12 meses los triglicéridos se habı́an incrementado nuevamente a 21.1
mmol/L. En vista de lo cual se sugirió enfermedad cardiovascular e hipertrigliceridemia recurrente severa, se
inició con terapia de aspirina, antihipertensivos y laja
de lı́pidos (atrovastatina 10 mg/dı́a y aceite de salmón
3g/dı́a). Se solicitó investigación genómica.
DISCUSIÓN
La hipertrigliceridemia primaria es una familia de
desórdenes comúnmente relacionados, algunos de los
cuales tienen una conocida ase genética molecular. Por
ejemplo, algunos casos de quilomicronemia familiar
resultan de mutaciones en el gen codificado de lipasa
lipoproteı́na o su cofactor apoC-11. Algunos casos de
hiperlipoproteinemia familiar combinada resultan de
mutaciones en la transcripción hacia arriba en el flujo
del gen del factor 1 (USF1) codificando un factor de
transcripción. La disbetalipoproteinemia (hiperlipoproteinemia tipo III) requiere dos copias del alelo defectuoso vinculante APOEE2. La mayorı́a de los casos
de hipertrigliceridemia, sin embargo, no tienen una
Estudio de Caso Clı́nico
Figura 1. Patologı́a y estudios genómicos de la paciente en referencia.
(a), La hematoxilina y sección del bazo con manchas de eosina (40x), mostrando pulpa blanca expandida desplazando los
cuerpos de Malpighi. La palidez se debe a la abundancia de histiocitos espumosos en las sinusoides, lo que se ve en el recuadro
(400x). (b), Análisis de ADN genómico con curva C LightCycler (Roche Diagnostics) que representa la cuerva de la paciente de
fusión APOE en el codón 158, que muestra heterocigosidad en el codón 158 para un trinucleótido TGC (cisteı́na) con Tm de
56,4 °C y 1 trinucleótido indeterminado de secuencia de codificación con una temperatura de fusión de 62,99 °C, que estaba
fuera del rango aceptable de Cys158 de 63.5 a 68.5 °C, lo cual indica otro aminoácido codificado por este residuo. Las curvas
de fusión E2/E4 normal (A) y los controles de E2/E3 (B) se muestran como referencia. (c), La secuencia directa del plásmido
clonado del paciente con los alelos APOE mostrando supresión sin marca en el codón 149 en el alelo mutante; arginina CGC
codificado del codón 157 en la parte inferior de seguimiento que identifica el E3⌬149Leu. La codificación de trinucleótidos TGC
cisteı́na en el codón 158 en la parte superior de seguimiento identifica un E2 normal.
Clinical Chemistry 54:3 (2008) 607
Estudio de Caso Clı́nico
base molecular conocida. Los factores secundarios que
empeoran la hipertrigliceridemia incluyen una dieta
pobre, obesidad, uso de alcohol, diabetes, enfermedad
renal, embarazo, desorden de hı́gado graso no alcohólico, paraproteinemias, desórdenes autoinmunes y
ciertos medicamentos como los esteroides.
La etiologı́a potencial de la esplenomegalia varı́a
con la edad de los pacientes. Por ejemplo, la retención
esplénica en la enfermedad de células falciformes
ocurre en la edad temprana, mientras que la fibrosis
portal no cirrótico ocurre en edades avanzadas. Los
mecanismos de esplenomegalia incluyen: (a) infecciones, que pueden ser virales, como el virus de Epsteinbarr y el citomegalovirus, bacterial, protozoos y hongos
y en áreas endémicas, malaria y esquistosomiasis; (b)
desórdenes autoinmunes tales como la artritis reumatoide juvenil; (c) hemólisis; (d) neoplasia, tal como leucemia linfoblástica aguda, no linfoma de Hodgkin, enfermedad de Hodkin y leucemia mieloblástica aguda o
crónica; (e) contribución metastática, tal como neuroblastoma; (f) histiocitosis; (g) obstrucción de la circulación de la vena esplénica debido a trombosis de la
vena porta, cirrosis hepática o falla congestiva del
corazón; (h) obstrucción extrahepática de la vena
porta, tal como una transformación cavernosa; y (i)
enfermedades del almacenamiento, tales como las enfermedades de Gaucher o Nieman-Pick.
El diagnóstico diferencial para la esplenomegalia no
traumática con hipertrigliceridemia incluye: ausencia hereditaria de lipasa lipoproteı́na o apoC-II, mutaciones raras de apoE3, deficiencia de ácido lipasa lisosomal o linfohistocitos hemofagocı́tica (1–3 ). E trabajo para estas raras
condiciones incluye un perfil completo de lipoproteı́nas;
estudios avanzados de lipoproteı́nas, tal como genotipo
APOE ; ultrasonido de imagen abdominal para documentar el agrandamiento del hı́gado o bazo y evaluación de
marcadores hematológicos e inflamatorios del suero.
Puede requerirse un análisis molecular de apolipoproteı́na E (APOE), apolipoproteı́na C-II (APOC2),
lipasa lipoproteı́na (LPL), o el gen lipasa A (acido lisosomal, colesterol esterasa, LIPA), además de la evaluación histopatológica del bazo.
Se ha identificado la existencia de una isoforma de
apoE3 muy rara con una supresión de leucina en el codón
149, designado E3⌬149Leu (4,5 ). Las caracterı́sticas
clı́nicas observadas en pacientes con la mutación
E3⌬149Leu incluyen hipertrigliceridemia, trombocitopenia, esplenomegalia e infiltración esplénica de histocitos y con histiocitosis azul marino.
La paciente del caso se sometió a una genotipia de
DNA APOE realizada con el Light Cycler (Roche Diagnostics), y los resultados mostraron que la paciente era
homocigótica para el trinucleótido TGC en el codón 112
(Cys 112), un hallazgo que es consistente con apoE2 y E3
isoformes, mientras que los hallazgos de amplificación
608 Clinical Chemistry 54:3 (2008)
PUNTOS PARA RECORDAR
• En adición al E3⌬149Leu heterocigoto, el diagnóstico
diferencial de esplenomegalia no traumática con hipertrigliceridemia incluye: deficiencia de lipasa lipoproteı́na
su cofactor apoC-II, deficiencia de lipasa de ácido lisosomal o linfohistiocitosis hemofagocı́tica (1–3 ).
• La presentación concomitante de hipertrigliceridemia y
esplenomegalia resultan de un raro subconjunto de
condiciones que conduce tanto a la presentación clı́nica
individualmente. El seguimiento de los pacientes con
esta combinación incluye: perfil de lipoproteı́nas, análisis de la isoforma apoE, o genotipo de APOE; cuenta de
sangre completa con diferencial y frotis; pruebas funcionales hepáticas, incluyendo albúmina, bilirrubina, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa, ␥
glutamiltransferasa y fosfatasa alcalina, los estudios de
imagen incluyeron ultrasonido abdominal, escaneo por
tomografı́a computarizada o MRI del cuadrante izquierdo superior o escaneo por radioisótopos (escaneo de
bazo). La evaluación histológica después de la
esplenectomı́a tı́picamente revela histiocitosis esponjosa y histiocitosis azul marina caracterı́stica. Puede ser
que se requiera un análisis molecular de genes APOE
(para detectar del49Leu),APOC2, LPL O LIPA para detectar pérdida de la función de las mutaciones.
atı́pica en el codón 158 fue inconsistente con las isoformas
E2, E3 o E4 (Fig. 1b). La secuencia directa de APOE reveló
una supresión del trinucleótido TCC e un alelo abarcando
los codones 149 y 150, prediciendo una supresión no
estructurada de leucina en el 149 residual. Para confirmar la secuencia precisa y fase cromosomal de la
mutación, el vector de plasma subclonando del exón
4 APOE usando los iniciadores F4 y F6 (5 ), se realizó
el pcDNA3⫹ y la E. colli DH5␣TM (Invitrógeno)
para secuenciar individualmente cada uno de los alelos APOE de la paciente. Se encontró la supresión en el
alelo E3 (Fig. 1c), confirmando el genotipo APOE de la
paciente como apo E2/E3⌬149Leu.
El Apo E media la captación de colesterol rico en
lipoproteı́nas por hepatocitos. Es una liga para receptores de LDL (LDLRs) y también es un componente
estructural de remanentes de quilomicrón y VLDL,
permitiendo su remoción del plasma (6 ). El Apo E es
normalmente incorporado en el VLDL, durante la
sı́ntesis hepática. Después de la secreción en plasma, el
VLDL se convierte en LDL y las especies intermedias de
menor importancia, incluyendo remanentes del VLDL
y el IDL, éstos son catabolizados vı́a aceptación a través
de el LDLR mediado por residuos de apoE entre 136 y
150 (6, 7 ). El ApoE es también secretado en el plasma
Estudio de Caso Clı́nico
por macrófagos y tejidos extrahepáticos, en donde se
unen al HDL, facilitando su remoción del plasma (6 ).
Un polimorfismo común en el gen APOE afecta las
secuencias codificadas para residuos de aminoácidos
112 y 158, dando como resultado 3 isomorfismos de
proteı́na y 6 genotipos codominantes. La isoforma E3 es
más común (aproximadamente 75% de todos los alelos
apo E), y contiene una cisteı́na en la posición 112 y
arginina en la posición 158 (8 ). Los alelos codificando las
isoformas E2 y E4 cada uno difieren del alelo E3 por un
nucleótido único. La isoforma E4 (aproximadamente
15% de todos los alelos) tiene la arginina en la posición
112 y está asociado con aproximadamente concentraciones mayores en un 5% de colesterol LDL. La isoforma E2
(aproximadamente el 10% de todos los alelos) tiene la
cisteı́na en posición 158 y está asociado con concentracio-
nes de colesterol LDL aproximadamente menores en un
5% (8 ). En todas las poblaciones, la homocigosidad de
E3/E3 es el genotipo más común (8 ). La homocigocidad
E2/E2 ocurre en aproximadamente el 1% de la población
y contribuye a la expresión de hiperlipoproteı́nas tipo III,
caracterizadas por elevaciones equimolares aproximadas
de colesterol y triglicéridos en plasma y por enfermedad
cardiovascular temprana (9 ). Otras mutaciones raras de
APOE también están asociadas con la dislipidemia (7 ).
Nguyen et al. (4 ) identificaron primero la mutación
de E3⌬149Leu en dos pruebas no relacionadas. En ambas
familias, la mutación estuvo asociada con un sı́ndrome
dominante involucrando histiocitosis azul marina y esplenomegalia. Faivre et al. (5 ) encontraron posteriormente la misma mutación de E3⌬149Leu en una prueba
presentada con hiperlipoproteinemia clı́nica tipo III, y
Tabla 1. Clave de caracterı́sticas bioquı́mica, clı́nica y genética para la paciente en estudio y portadores
reportados de apo E3 149Leu.
Caso reportado
Participante del
estudio
(4)
Paciente 1
Edad/sexo APOE
(4)
Paciente 2
(5)
Paciente 3
(5)
Hermano del
paciente 3
(5)
Madre del
paciente 3
Reporte presente
Paciente presentada
29, M
49, M
47, M
47, M
F
Alelo1
E3
E3
E2
E3
E3
49, M
E2
Alelo2
E3⌬149Leu
E3⌬149Leu
E3⌬149Leu
E3⌬149Leu
E3⌬149Leu
E3⌬149Leu
Hipertensión
NA1
NA
⫹
NA
NA
⫹
Esplenomegalia
⫹
⫹
⫹
⫹
–
⫹
Esplenectomı́a
⫹
⫹
⫹
–
–
⫹
Bazo
⫹
⫹
⫹
NA
NA
⫹
Médula ósea
NA
–
⫹
NA
NA
–
Presplenectomı́a
–
–
⫹
⫾
⫹
NA
Postplenectomı́a
⫹
⫹
⫹
NA
NA
⫹
Histiocitosis azul marino
Hipertrigliceridemia
Hipercolesterolemia
Presplenectomı́a
–
-
⫹
⫾
NA
–
Postplenectomı́a
⫹
⫹
⫹
NA
NA
⫹
⫹
⫹
⫹
⫹
–
–
Aminotransferasa
Elevada
Elevada
Elevada
Elevada
NA
Normal
Enfermedad
cardiovascular
CAD
CAD
–
IHD
NA
Normal
Otras
comorbidades
–
Hipotiroidismo,
enfermedad
de Parkinson
–
Trombocitopenia
Tratamiento
1
2
Gemfibrozil,
dieta baja
en grasas
Angina
Diabetes
mellitus
Gemfibrozil,
dieta baja
en grasas
NA
Gemfibrozil,
atorvastatina2
Atorvastatina
Atorvastatina, dieta
baja en grasas,
aceite de
pescado
NA, no disponible; CAD, enfermedad de arteria coronaria; IHD, enfermedad cardiaca isquémica.
Ambos medicamentos fueron pobremente tolerados y descontinuados posteriormente.
Clinical Chemistry 54:3 (2008) 609
Estudio de Caso Clı́nico
subsecuentemente encontró la mutación en varios familiares. El presente caso comparte el fenotipo de dislipidemia y la necesidad de una esplenectomı́a reportada para
los otros casos reportados, pero también es distinto de
otros casos debidos a la ausencia de elevación de
transaminasas persistentes, trombocitopenia y enfermedad isquémica de corazón. Este caso proporciona posteriores evidencias de que enlaza el alelo E3⌬149Leu a la
dislipidemia con esplenomegalia e infiltra de histiocitosis
espumosa. El sı́ndrome puede estar incluido en el diagnóstico diferencial de pacientes con hipertrigliceridemia
posterior a la plenectomı́a.
La mutación de E3/E3⌬149Leu afecta negativamente
la función apoE, y los portadores desarrollan signos y
sı́ntomas de una enfermedad de almacenaje de lı́pidos. La
asociación preferencial de la mutación de E3⌬149Leu con
la formación de células falciformes esplénicas sigue sin
explicación. El bazo es el mejor reservorio de triglicéridos
en portadores de E3⌬149Leu, debido a que la
esplenectomı́a fue seguida de una hipertrigliceridemia severa. Los macrófagos pueden secretar apoE en el plasma y
recibir lipoproteı́nas circulatorias conteniendo apoE (6 ),
talvez pueda explicar porqué el bazo rico en macrófagos
actúa como una esponja de lı́pidos.
Un comparativo con reportes de caso previos sugiere
que los portadores de dislipidemia en E3⌬149Leu muestran una heterogeneidad clı́nica importante (Tabla 1). Especulamos que las secuelas médica y patológica, atribuibles a la mutación de E3⌬149Leu dependen de una
combinación de factores genéticos y ambientales. Con
este estudio de caso y otros, podemos concluir que el apo
E3⌬149Leu causa una enfermedad de almacenamiento
de lı́pidos caracterizada por esplenomegalia, la infiltración esplénica con histiocitos esponjosos y azul marino, y la hipertrigliceridemia que puede haber sido
desenmascarada posteriormente de la esplenectomı́a. Parece ser que la dieta, estilo de vida y la intervención farmacológica son responsables del desorden.
Subvención/financiamiento: Financiado por la Jacob J. Wolfe Dis-
tinguished Medical Research Chair, laEdith Schulich Vinet Canada
Research Chair (Tier I) in Human Genetics, gastos operativos por los
Canadian Institutes for Health Research (MOP-13430, MT-8014), el
Heart and Stroke Foundation of Ontario (NA-6059, T-5603, PRG5967, y la Irwin Bernick Summer Student Fellowship a través de
University of Western Ontario) y por Genome Canada through the
Ontario Genomics Institute.
Deslindes financieros: No se declara.
Referencias
1. Janka GE. Hemophagocytic syndromes (Sı́ndromes hemofagocı́ticos). Blood
Rev 2007;21:245–253.
2. Tylki-Szymanska A, Rujner J, Lugowska A, Sawnor-Korszynska D, Wozniewicz
B, Czarnowska E. Clinical, biochemical and histological analysis of seven
patients with cholesteryl ester storage disease (Análisis clinic, bioquı́mico e
histológico de siete pacietnes con enfermedad de almacenamiento de ester
colesteril). Acta Paediatr Jpn 1997;39:643– 646.
3. Saku K, Cedres C, McDonald B, Hynd BA, Liu BW, Srivastava LS, Kashyap ML.
C-II anapolipoproteinemia and severe hypertriglyceridemia: report of a rare
case with absence of C-II apolipoprotein isoforms and review of the literature
(Anapolipoproteinemia e hipertrigliceridemia severa: reporte de un caso raro
con ausencia de isoformas de apoliproteı́na C-II y revisión de la literatura.
Am J Med 1984;77:457– 462.
4. Nguyen TT, Kruckeberg KE, O’Brien JF, Ji ZS, Karnes PS, Crotty TB, et al.
Familial splenomegaly: macrophage hypercatabolism of lipoproteins associated with apolipoprotein E mutation [apolipoprotein E (delta149 Leu)] [Esplenomegalia familiar: hipercatabolismo macrófago de lipoproteı́nas asociado
con mutación de apolipoproteı́na E (apoliproteı́na E [delta 149 leu] ). J Clin
Endocrinol Metab 2000;85:4354 – 4358.
5. Faivre L, Saugier-Veber P, Pais de Barros JP, Verges B, Couret B, Lorcerie B,
et al. Variable expressivity of the clinical and biochemical phenotype associated with the apolipoprotein E p.Leu149del mutation (Expresividad variable
del fenotipo clinic y bioquı́mico asociados con la mutación de apolipoproteı́na
E p.Leu149 del). Eur J Hum Genet 2005;13:1186 –1191.
6. Lucic D, Huang ZH, Gu de S, Altenburg MK, Maeda N, Mazzone T. Regulation
of macrophage apoE secretion and sterol efflux by the LDL receptor (Regulación de la secreción macrófaga de apoE y efflux sterol por el receptor de
LDL). J Lipid Res 2007;48:366 –372.
7. Walden CC, Hegele RA. Apolipoprotein E in hyperlipidemia (Apoliproteı́na E e
hiperlipidemia). Ann Intern Med 1994;120:1026 –1036.
8. Eichner JE, Dunn ST, Perveen G, Thompson DM, Stewart KE, Stroehla BC.
Apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular disease: a HuGE review
(Polimorfismo de la apolipoproteı́na E y enfermedad cardiovascular: una
revisión HuGE). Am J Epidemiol 2002;155:487– 495.
9. Mahley RW, Rall SC. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia):
the role of apolipoprotein E in normal and abnormal lipoprotein metabolism.
Scriver CR Beaudet AL Sly WS Valle D eds. The metabolic and molecular bases
of inherited disease 8th ed [Hiperlipoproteinemia Tipo III (disbetalipoproteinemia): el papel de la apolipoproteı́na E en el metabolism normal y
anormal de lipoproteı́nas]. 2001:p 2835–2862 McGraw-Hill New York.
Comentario
Alan T. Remaley
Aunque la apolipoproteı́na (apo)A-I y apoB son medidas por muchos laboratorios como un adjunto de las
National Institutes of Health, Bethesda, MD.
Dirigir correspondencia al autor a: National Institutes of Health, Bldg. 10, Rm.
2C-433, 10 Center Dr, MSC 1508, Bethesda, MD, 20892-1508. Fax 301-402-1885;
e-mail [email protected].
610 Clinical Chemistry 54:3 (2008)
concentraciones de HDL y LDL, respectivamente, las
lipoproteı́nas contienen numerosas otras proteı́nas, algunas de las cuales tienen un profundo efecto en el
metabolismo de lipoproteı́nas. Por ejemplo, la apoE,
reside tanto en partı́culas antiaterogénicas de HDL
como en las lipoproteı́nas que contienen apo B proaterogénica, por tanto confundiendo la utilidad de la
apoE como un marcador de riesgo cardiovascular e
Estudio de Caso Clı́nico
personas que no han sufrido infarto. Sin embargo, la
apoE actúa de diferentes formas en el metabolismo de
las lipoproteı́nas, algunas de las cuales pueden ser consideradas para la acumulación macrófaga de lı́pidos
observada en este interesante caso. La mejor comprensión de la función de apoE es que puede ser útil como
una liga para la captación celular de proteı́nas que contienen apoB, como es el caso talvez de HDL, por varios
receptores. En ausencia de una forma normal de apoE,
decrece la función hepática de las lipoproteı́nas, lo que
lleva a su oxidación incrementada y su captación por
receptores macrófagos limpiadores. La apoE también
puede ayudar a prevenir la acumulación de lı́pidos en
células, particularmente en macrófagas, que sintetizan
la apoE promoviendo el flujo de salida del exceso de
colesterol intracelular por el transportador ABCA1 y
por otros mecanismos de flujo de salida.
Recientemente se ha descrito un nuevo papel para
la apoE, que también puede ser relevante para la acumulación de lı́pidos observada en este caso. La presencia de apoE en lipoproteı́nas también facilita el proceso lisosomal de endocitosis en lipoproteı́nas (1 ).
En ausencia o la posibilidad de apoE, como en este
caso, en la presencia de una forma anormal de apoE, las
lipoproteı́nas endocitosadas interfieren con el envı́o de
las diversas enzimas hidrolı́ticas para el lisosoma, talvez
por la alteración de la producción y/o el transporte del
receptor de manosa-6-fosfato, lo que normalmente dirige estas enzimas al lisosoma. Esta interferencia da
como resultado un defecto en la lipólisis intracelular de
lipoproteı́nas y la acumulación de esteres de colesterol
en los lisosomas. Además, la catepsina B, normalmente
una enzima proteolı́tica lisosomal, es en cambio secretada en el espacio extracelular, en donde puede contribuir a la formación de placas inestables. Por lo común,
la única prueba de rutina para apoE que se realiza en el
laboratorio clı́nico es una prueba de genotipo para isoformas de apoE, para evaluar el riesgo de enfermedad
de Alzheimer. Dado el papel multifacético de la apoE
en el metabolismo de las lipoproteı́nas, la medición de
fracciones especı́ficas de apoE en lipoproteı́nas puede
ser un área fructı́fera para futuras investigaciones en
marcadores de riesgo cardiovascular.
Subvención/financiamiento: No se declara.
Deslindes financieros: No se declara.
Referencias
1. Wu D, Sharan C, Yang H, Goodwin JS, Zhou L, Grabowski GA, Du H, Guo Z.
Apolipoprotein E-deficient lipoproteins induce foam cell formation by downregulation
of lysosomal hydrolases in macrophages (Lipoproteı́nas deficientes en apolipoproteı́na
E inducen formación de células esponjosas por la baja regulación de hidrolasas
lisomales en macrófagos). J Lipid Res 2007;48:2571–2578.
Comentario
Robert Shamburek
El enfoque tı́pico de los laboratorios clı́nicos en tipificar las apolipoproteı́nas (apo) E de polimorfismos (E2,
E3,E4) y menor atención a las concentraciones de
apoE, se debe a que el incremento de apoE se encuentra
en la hipertrigliceridemia y menos correlacionada con
la enfermedad de la arteria coronaria. El papel de la
apoE y la importancia de los macrófagos en el metabolismo de las lipoproteı́nas se han destacado en este caso.
La hiperlipoproteinemia tipo III (HLP) es hereditaria tanto en el modo recesivo o dominante. Recesivamente heredada la HLP III requiere de homocigocidad de
apoE2, pero los alelos E2/2 solos no son suficientes para
desarrollar el fenotipo lı́pido y clı́nico, debido a que
⬍10% de los homocigotos de apoE2/2 producen el
fenotipo. Un “segundo golpe” consistente de factores
genético, hormonal y ambiental incluyendo obesidad, es-
National Institutes of Health, Bethesda, MD.
Dirigir correspondencia al autor a: Bldg 10 7N115, 10 Center Drive, National
Institutes of Health, Bethesda, MD, 20892-1666. Fax: 301-402-0190; e-mail
[email protected].
tatus estrogénico o diabetes se requiere para desarrollar el
fenotipo. En contraste la apoE3⌬ 149Leu es una forma
rara dominantemente heredada del tipo HLP III que es
atribuible a un único defecto del alelo apoE. Este fenotipo
carece del “clásico” tubérculo y xantoma palmar vistos en
HLP tipo III y el perfil lı́pido en apoE3⌬ 149Leu depende
más en un bazo intacto que en un segundo golpe.
El bazo juega un papel importante y protector en
facilitar que los triglicéridos de desecho se alojen en las
lipoproteı́nas en el plasma. El desarrollo de hepatosteatosis y esplenomegalia parece ocurrir como resultado del
hipercatabolismo de apoE mutantes conteniendo triglicéridos remanentes en lipoproteı́nas por macrófagos esplénicos. La mejora en la captación de macrófagos contribuye a concentraciones relativamente normales de
lı́pidos en plasma con un bazo intacto.
La esplenectomı́a desenmascara el defecto de
lipoproteı́na remanente y lleva al desarrollo de hipertrigliceridemia. Por tanto, la dieta y modulación de factores secundarios modula la sobreproducción de
lipoproteı́nas (␤-VLDL), concomitantemente con la
remoción del defecto.
Clinical Chemistry 54:3 (2008) 611
Estudio de Caso Clı́nico
El bazo juega un papel importante en el proceso anormal que ocurre en otros desórdenes lı́pidos tales como la
enfermedad de Tangier. El cuadro clı́nico puede empeorar
después de una esplenectomı́a. La aterosclerosis acelerada
después de una esplenectomı́a debida a la disminución del
proceso de lipoproteı́nas remanentes, pero esto puede tomar
de 5 a 10 años para ser clı́nicamente aparente. Los macrófagos esplénicos pueden ser protectores contra el desarrollo de
enfermedad cardiaca coronaria.
612 Clinical Chemistry 54:3 (2008)
Subvención/financiamiento: No se declara.
Deslindes financieros: No se declara.
Referencias
1. Scheffer EJ, Troche TJ, SCH LA, Sean LA, Kenny MM, Frenan MF, Bremer HB, Jr. Masiva
omental reticuloendothelial cell lipid uptake in Tangier disease after splenectomy
(Epiplón masivo de recepción de células lı́pidas reticuloendoteliales en la enfermedad
de Tangier después de una esplenectomı́a) . Am J Med 1983;75:521–526.