ORIGINALES Estudio de los valores de 8-oxo-7,8-dihidro

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
ORIGINALES
Estudio de los valores de 8-oxo-7,8-dihidro-2’desoxiguanosina como marcador de estrés
oxidativo del ADN en pacientes con hiperlipemia
familiar combinada
199.649
Jordi Ferria, Sergio Martínez-Hervása,b, Olga Espinosac, Marta Fandosc,
Teresa Pedroa, José Tomás Reala, Felipe Javier Chavesb, Concha Cerdác,
Guillermo Sáezc y Juan Francisco Ascasoa
a
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario de Valencia.
Departamento de Medicina. Universitat de València.
b
Fundación para la Investigación. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia. España.
c
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Universitat de València.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General Universitario de Valencia.
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Comparar los valores de 8-oxo-7,8-dihidro-2’-desoxiguanosina (8-oxo-dG)
como marcador de estrés oxidativo entre personas sanas y pacientes con hiperlipemia familiar
combinada (HFC), modelo de dislipemia mixta con resistencia a la insulina y cardiopatía isquémica precoz, y estudiar su relación con parámetros clinicobiológicos de resistencia a la insulina.
SUJETOS Y MÉTODO: Se ha analizado a 40 pacientes (15 mujeres) no relacionados entre sí y diagnosticados de HFC y a 20 sujetos sanos (8 mujeres) normolipémicos y no diabéticos. Se recogieron de forma estandarizada parámetros clínicos, antropométricos y bioquímicos: perfil lipídico, glucemia e insulinemia basales y determinación de 8-oxo-dG.
RESULTADOS: Ambos grupos tenían similar edad, índice de masa corporal, cifras de presión arterial y perímetro de cintura. Los valores de insulina y de 8-oxo-dG fueron significativamente mayores en los pacientes con HFC, diferencias que se mantuvieron al corregir por el perímetro de
la cintura. Se encontró una relación significativa positiva de 8-oxo-dG con insulina y triglicéridos, y negativa con el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad en los pacientes con
HFC.
CONCLUSIONES: Los valores de insulina se relacionaron de forma independiente con el grado de
estrés oxidativo medido como 8-oxo-dG.
Palabras clave: 8-oxo-dG. Hiperlipemia familiar combinada. Resistencia a la insulina.
8-oxo-7,8-dihydro-2’-deoxyguanosine as a marker of DNA oxidative stress in
individuals with combined familiar hyperlipidemia
BACKGROUND AND OBJECTIVE: To compare 8-oxo-7,8-dihydro-2’-deoxyguanosine (8-oxo-dG) value as
an indicator of oxidative stress situation between healthy and familial combined hyperlipidemic
(FCH) subjects as a mixed dislipidemia with insulin resistance model and early coronary heart
disease, and to study its relationship with clinical-biologic parameters of insulin resistance.
SUBJECTS AND METHOD: 40 non-related FCH patients (15 women) and 20 normolipidemic and
nondiabetic healthy subjects (8 women) were studied. Clinical, anthropometric and biochemical parameters (lipidic profile, glucemia, insulinemia and 8-oxo-dG) were measured in fasting
state in all.
RESULTS: Both groups had similar age, body mass index blood pressure and waist perimeter values. Insulin and 8-oxo-dG values were significantly higher in FHC subjects. These differences
were maintained after correcting by waist perimeter. 8-oxo-dG correlated positively with insulin
and trygliceride; and negatively with high density lipoprotein cholesterol in FCH subjects.
CONCLUSIONS: Insulin values are independently correlated with oxidative stress degree measured
as 8-oxo-dG.
Key words: 8-oxo-dG. Familial combined hyperlipidemia. Insulin resistance.
Trabajo financiado por el Instituto de Salud Carlos III, Red de Diabetes y Metabolismo (ISCIII-RETIC;
RD06/0015/0015), Red de Prevención Dieta Mediterránea (PREDIMED GO3/140; RD06/0045/0006)
y Proyecto de Investigación FIS 05/0348. S. Martínez-Hervás está contratado por el Instituto de Salud
Carlos III de Madrid (contrato posformación sanitaria especializada; CM06/0060).
Correspondencia: Dr. J.F. Ascaso.
Departamento de Medicina. Universidad de Valencia.
Avda. Blasco Ibáñez, 15. 46010 Valencia. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 8-3-2007; aceptado para su publicación el 24-7-2007.
La hiperlipemia familiar combinada
(HFC) es la dislipemia primaria más frecuente. Cursa con un fenotipo lipídico altamente aterógeno y, por ello, con aterosclerosis prematura. Su prevalencia en la
población general de los países occidentales es del 1-2% y en el grupo de pacientes con cardiopatía isquémica precoz, del 20%1. Se caracteriza por el
aumento tanto de las lipoproteínas ricas
en triglicéridos como de los valores plasmáticos de apolipoproteína B. Su base
molecular es la hiperproducción hepática
de lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL), que está causada por la gestión
deficiente de los ácidos grasos libres en
los tejidos periféricos. La HFC puede presentarse bajo 3 fenotipos distintos: a) elevación de lipoproteínas de baja densidad
(LDL) o fenotipo IIA; b) elevación de
VLDL o fenotipo IV, y c) aumento de ambas lipoproteínas, o fenotipo IIB. Es característico el cambio de fenotipo lipoproteínico del probando y sus familiares a lo
largo del tiempo en función, fundamentalmente, de factores exógenos2.
La HFC constituye un modelo de resistencia a la insulina (RI)3 independientemente de la presencia o no de obesidad
abdominal4 y del fenotipo lipoproteínico5,
y presenta por ello una prevalencia aumentada de hiperinsulinismo, tolerancia
anormal a la glucosa, glucemia alterada
en ayunas, hipertensión y obesidad6.
En la población general con obesidad
abdominal y RI se han identificado un estado proinflamatorio y un aumento del
estrés oxidativo, descrito en estudios realizados en humanos y animales7,8.
El proceso inflamatorio desempeña un
papel fundamental en el inicio y la progresión de la arteriosclerosis. La secreción de moléculas inflamatorias y la generación de estrés oxidativo por parte de
los macrófagos activados en el espacio
endotelial contribuyen al crecimiento de
la placa de ateroma y a su posterior complicación9,10. Los factores de riesgo metabólicos (dislipemia, disglucemia, hiperinMed Clin (Barc). 2008;131(1):1-4
1
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
FERRI J ET AL. ESTUDIO DE LOS VALORES DE 8-OXO-7,8-DIHIDRO-2’-DESOXIGUANOSINA COMO MARCADOR DE ESTRÉS OXIDATIVO
DEL ADN EN PACIENTES CON HIPERLIPEMIA FAMILIAR COMBINADA
sulinismo y RI), al estimular todo el proceso, favorecen la enfermedad cardiovascular11.
La generación de especies reactivas de
oxígeno puede producir daño celular en
diversos componentes, entre ellos el ADN.
Durante los procesos de oxidación se produce 8-oxo-7,8-dihidrodesoxiguanosina
trifosfato (8-oxo-dGTP), el cual modifica
las bases en el ADN y genera 8-oxo-7,8dihidro-2’-desoxiguanosina
(8-oxo-dG),
que se considera un sustrato mutágeno
importante para la replicación del ADN12.
De este modo, 8-oxo-dG es un marcador
de daño del ADN nuclear y mitocondrial
mediado por las especies reactivas de oxígeno y por el estrés oxidativo13-15.
La hipótesis que planteamos en este trabajo es que en la HFC, como modelo de
dislipemia mixta con RI y cardiopatía isquémica precoz, los valores de 8-oxo-dG
deben de estar aumentados. El objetivo
es comparar los valores de 8-oxo-dG,
como indicador de la situación de estrés
oxidativo, entre personas sanas y pacientes con HFC, y estudiar su relación con
parámetros clínico-biológicos de RI.
Sujetos y método
Sujetos
Hemos estudiado por muestreo consecutivo a 40 pacientes (15 mujeres y 25 varones) con diagnóstico de
HFC procedentes de nuestra unidad. Su intervalo de
edad fue de 31 a 62 años, y su índice de masa corporal (IMC), entre 18,8 y 34,8. Se estudió también a
20 voluntarios sanos (8 mujeres y 12 varones) normolipémicos y no diabéticos (intervalo de edad de 24
a 64 años; IMC entre 20,1 y 34,8), que formaban
parte del personal hospital y a los que se seleccionó
de forma consecutiva.
Los criterios diagnósticos de HFC fueron: dislipemia,
con concentraciones de colesterol total y triglicéridos
mayores del percentil 90 (colesterol total ⱖ 5,16 mmol/l;
triglicéridos ⱖ 1,71 mmol/l, o ambos); valores de
apolipoproteína B de 1,2 g/l o superiores, e historia
familiar con patrón autosómico dominante de una
dislipemia con fenotipo lipoproteínico múltiple (IIa, IIb
o IV). Los criterios de inclusión para el grupo control
fueron: concentración de colesterol total menor de
5,16 mmol/l; cifra de triglicéridos inferior a 1,71 mmol/l
y de apolipoproteína B menor de 1,2 g/l; glucosa en
ayunas inferior a 7 mmol/l, y ausencia de antecedentes personales o familiares de dislipemia o enfermedad cardiovascular prematura. En ambos grupos se
exigió una edad entre 18 y 65 años y se incluyó a
personas de ambos sexos.
Los criterios de exclusión fueron: obesidad grave
(IMC ⱖ 35), fluctuaciones ponderales superiores al
10% del peso corporal total en los últimos 3 meses,
seguimiento de dietas hipocalóricas para adelgazar,
medicación hipolipemiante o cualquier fármaco capaz de modificar la glucosa, insulina o lípidos plasmáticos, así como fármacos que modifiquen el estrés
oxidativo y la inflamación, y cuya administración no
pudiera interrumpirse 6 semanas antes de iniciar el
estudio; ingesta de alcohol de 30 g/día o superior,
hábito tabáquico (ex fumador desde hacía menos de
un año), valores de tirotropina superiores a 5 mU/ml,
enfermedad hepática avanzada (con insuficiencia hepática), colestasis definida por valores de gammaglutamil transpeptidasa por encima de 32 mU/ml, bilirrubina directa mayor de 0,2 mg/dl y cifra de
fosfatasas alcalinas superior a 250 mU/ml (valores
máximos del intervalo de la normalidad de nuestro laboratorio), creatinina sérica por encima de 196
mmol/l, embarazo o lactancia hasta los 3 meses posteriores, enfermedad neoplásica metastásica, diabetes, hipertensión arterial, paciente en prevención se-
2
Med Clin (Barc). 2008;131(1):1-4
cundaria (infarto agudo de miocardio, angina de pecho con test de esfuerzo positivo, angioplastia transluminal o derivación aortocoronaria, accidente cerebrovascular agudo) y cualquier infección contraída
en las 6 semanas previas al estudio.
El estudio recibió la aprobación del Comité Ético de
nuestro hospital y los participantes dieron su consentimiento por escrito.
Método
Se diseñó un estudio de casos y controles. Todas las
mediciones fueron realizadas por el mismo investigador. En ambos grupos se recogieron parámetros clínicos, antropométricos y bioquímicos.
Parámetros clínicos. Se realizó una anamnesis detallada en la que se prestó especial atención al hábito
tabáquico (número de cigarrillos/día; en el caso de
los ex fumadores, se anotaron, además del número
de cigarrillos/día, el número de años que habían fumado y el año en que dejaron de fumar), consumo de
alcohol (g/día), ejercicio físico (min/semana) y fármacos de consumo habitual u ocasional que coincidie
sen con el período de estudio. En los casos de HFC se
registraron los años de evolución de la dislipemia y
episodios cardiovasculares presentados hasta la fecha de inclusión en el estudio. La presión arterial se
determinó con un esfigmomanómetro de mercurio
tras 10 min de reposo en decúbito supino; se anotó
el valor medio de 3 mediciones separadas por 5 min.
Parámetros antropométricos. Se recogieron los siguientes: peso (kg), estatura (m), IMC (kg/m2) y perímetro de la cintura, medido en el punto medio entre
la espina ilíaca anterosuperior y el margen costal inferior. Para la medición se utiliza una cinta métrica
graduada en centímetros y el sujeto se halla bipedestación y con los brazos en posición anatómica16.
Parámetros bioquímicos. El análisis se realizó tras 12 h
de ayuno nocturno y sin medicación hipolipemiante
(período de lavado de 6 semanas). Se efectuaron determinaciones plasmáticas por métodos enzimáticos
de colesterol total17, triglicéridos18, colesterol unido a
lipoproteínas de alta densidad (cHDL) tras precipitación con ácido fosfotúngstico-cloruro de magnesio19 y
colesterol unido a LDL (cLDL; calculado por la fórmula de Friedewald). La apolipoproteína B se determinó
por inmunoturbidimetría20. La determinación de glucosa se realizó por método enzimático21 y la de insulina plasmática, por enzimoinmunoanálisis22.
Para la determinación de 8-oxo-dG, la sangre se
recogió en tubos heparinizados y se conservó en frío
(4 oC) para su inmediato procesamiento. La cuantificación de la base mutágena 8-oxo-dG se realizó por
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y detección electroquímica en conexión en serie con detector UV para establecer la relación 8-oxo-dG/dG a
partir de ADN genómico extraído de los linfocitos, en
las condiciones descritas por Oltra et al23. Para la
separación de 8-oxo-dG se utilizó el modelo Waters
515 HPLC. Dicha separación se llevó a cabo usando
una columna Spherisorb ODS2 de 5 ␮m (4,6 ⫻
250 mm), con una tasa de flujo de 1 ml/min. El tampón para 8-oxo-dG fueron 50 mmol/l de fosfato potásico con pH de 5,1 en un 5% de acetonitrilo, y la
duración fue de 7,5 min. El evaluador de la determinación de 8-oxo-dG desconocía si las muestras procedían de controles o de pacientes con HFC.
ciendo en el modelo las variables que habían mostrado significación en el estudio de correlación simple.
Resultados
Las características generales, medidas
antropométricas y parámetros bioquímicos de ambos grupos se recogen en la
tabla 1. Al comparar a los afectados de
HFC con los controles no encontramos
diferencias estadísticamente significativas
en la edad, el sexo y el IMC ni en el perímetro de la cintura. No observamos
diferencias significativas en las cifras de
presión arterial. Por los criterios de selección, hubo diferencias en los parámetros
lipídicos: colesterol total, triglicéridos,
cLDL, cHDL y apolipoproteína B.
Encontramos diferencias significativas en
los valores de glucosa e insulina plasmática, que fueron mayores en el grupo de
HFC: glucosa plasmática media (desviación estándar) de 4,97 (0,32) y 5,48
(0,65) mmol/l en controles y HFC, respectivamente (p = 0,002); insulina plasmática media de 6,6 (2,6) y 14,9 (7,6)
mU/l en controles y HFC, respectivamente (p = 0,0001). Estas diferencias significativas se mantuvieron al corregir las variables por el perímetro de la cintura.
Los valores medios de 8-oxo-dG fueron
significativamente mayores en los pacientes con HFC respecto a los controles: 5,5
(1,1) y 4,5 (1,2), respectivamente (p =
0,002). Estas diferencias se mantuvieron
al corregir por el perímetro de la cintura.
En la tabla 2 se muestran las correlaciones (r de Pearson) en el grupo de pacientes con HFC entre 8-oxo-dG y las variables relacionadas con la RI (perímetro
de cintura, glucosa, insulina, cHDL y triglicéridos). Se encontró una relación estadísticamente significativa y positiva de
8-oxo-dG con la insulina y los triglicéridos, y negativa con el cHDL.
El estudio de regresión lineal múltiple recogido en la tabla 2 mostró una relación
estadísticamente significativa en los pacientes con HFC entre los valores de 8oxo-dG y los de insulina, sin que se encontrara significación estadística con los
triglicéridos y el cHDL. Por lo tanto, la insulina predice de forma independiente
los valores de 8-oxo-dG.
Análisis estadístico
Discusión
Las variables cuantitativas se expresan como media
(desviación estándar) y las cualitativas como porcentajes o número total. Para la comparación de las variables cuantitativas entre grupos se utilizó la prueba
de ANOVA. Para corregir factores de confusión se
aplicó el análisis por ANCOVA. Las variables de confusión introducidas para la comparación entre grupos
fueron la edad, el sexo y la cintura. Para la comparación de las variables cualitativas entre grupos se empleó el test de la ␹2 o el test de Fisher cuando la número era inferior a 5.
Las correlaciones bivariadas entre variables se estudiaron con la prueba de Pearson. También se analizó
la correlación multivariada mediante regresión lineal,
siendo la variable dependiente 8-oxo-dG e introdu-
En el estudio se ha utilizado la HFC como
dislipemia mixta primaria, que sirve de
modelo de RI y cardiopatía isquémica
precoz. Los factores que confluyen en la
HFC (hiperlipemia, hiperinsulinismo, disglucemia, hipertensión y obesidad) son
proinflamatorios, y en la última década la
relación entre el proceso inflamatorio y la
enfermedad cardiovascular ha quedado
estrechamente establecida, como lo demuestra el crecimiento exponencial del
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
FERRI J ET AL. ESTUDIO DE LOS VALORES DE 8-OXO-7,8-DIHIDRO-2’-DESOXIGUANOSINA COMO MARCADOR DE ESTRÉS OXIDATIVO
DEL ADN EN PACIENTES CON HIPERLIPEMIA FAMILIAR COMBINADA
TABLA 1
Características generales y parámetros antropométricos de los pacientes
con hiperlipemia familiar combinada (HFC) y controles
Controles (n = 20)
HFC (n = 40)
41,4 (14,0)
12/8
26,7 (3,3)
124,2 (9,7)
78,2 (4,9)
87,7 (10,7)
4,97 (0,32)
6,6 (2,6)
4,85 (0,86)
1,17 (0,54)
1,21 (0,23)
3,11 (0,69)
0,87 (0,17)
4,5 (1,2)
44,9 (8,9)
25/15
27,0 (4,1)
129,2 (6,0)
82,0 (4,4)
94,0 (12,0)
5,48 (0,65)
14,9 (7,6)
6,79 (2,05)
3,42 (3,21)
1,05 (0,23)
4,40 (1,54)
1,23 (0,30)
5,5 (1,1)
Edad (años)
Sexo: varones/mujeres
IMC (kg/m2)
PAS (mmHg)
PAD (mmHg)
Perímetro de cintura (cm)
Glucosa (mmol/l)
Insulina (␮U/ml)
Colesterol total (mmol/l)
Triglicéridos (mmol/l)
cHDL (mmol/l)
cLDL (mmol/l)
Apolipoproteína B (g/l)
8-oxo-dG (8-oxo-dG/106 dG)
p
0,242
0,778
0,165
0,194
0,057
0,002
0,0001
0,0001*
0,003*
0,023*
0,001*
0,0001*
0,002
Valores expresados como media (desviación estándar).
*Diferencias por criterios de selección.
cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; IMC: índice de
masa corporal; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; 8-oxo-dG/106 dG: número de 8-oxo-dG/106 bases
de desoxiguanosina; 8-oxo-dG: 8-oxo-7,8-dihidro-2’-desoxiguanosina.
TABLA 2
Correlación univariada y regresión lineal múltiple entre estrés oxidativo (8-oxo-dG)
y parámetros antropométricos y bioquímicos de resistencia a la insulina en pacientes
con hiperlipemia familiar combinada
Correlación
Perímetro de cintura
Glucosa
Insulina
cHDL
Triglicéridos
Regresión múltiple
Coeficiente
p
Coeficiente estandarizado
p
0,177
0,024
0,447
–0,290
0,270
0,185
0,856
0,001
0,025
0,037
No incluida
No incluida
0,396
–0,242
–0,171
0,005
0,084
0,213
cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; 8-oxo-dG: 8-oxo-7,8-dihidro-2’-desoxiguanosina.
número de publicaciones sobre este
campo, hasta el punto de considerar la
arteriosclerosis una enfermedad inflamatoria24. Además, se propone el estrés oxidativo como el mecanismo patogénico
que enlaza la RI con la disfunción endotelial y la enfermedad cardiovascular13.
En este trabajo hemos observado que los
pacientes con HFC presentan valores de
8-oxo-dG significativamente mayores que
el grupo control, con independencia del
grado y tipo de obesidad. La 8-oxo-dG se
ha usado como indicador del estrés oxidativo intracelular y es un marcador de
daño del ADN, tanto nuclear como mitocondrial, mediado por las especies reactivas de oxígeno en placas arterioscleróticas en humanos25 y en pacientes con
insuficiencia cardíaca26. Así, el hecho de
que los valores de 8-oxo-dG sean superiores en los pacientes con HFC respecto
a los controles pone de manifiesto que en
los primeros, en el medio intracelular, y
concretamente en el ADN, hay un desequilibrio entre los sistemas prooxidantes y
antioxidantes que genera un exceso de
producción de especies reactivas de oxígeno, las cuales actúan de forma indirecta activando el proceso inflamatorio, con
la consiguiente disfunción endotelial, y
directamente generan un proceso oxidati-
vo sistémico que también conduce a la
disfunción endotelial.
Cabría pensar que la presencia de unos
valores más elevados de 8-oxo-dG en los
pacientes con HFC podría deberse a la
aglutinación en ellos de factores de riesgo
clásicos –aumento de LDL, VLDL, triglicéridos y apolipoproteína B, disglucemia, RI,
obesidad e hipertensión–, que actuarían
como factores estimulantes de la reacción
inflamatoria y generarían estrés oxidativo27.
Sin embargo, al estudiar la relación de la
8-oxo-dG con parámetros clínico-biológicos de RI y otros factores de riesgo cardiovascular, en los pacientes con HFC se observó una relación significativa positiva de
8-oxo-dG con la insulina y los triglicéridos,
y una relación negativa con el cHDL. El
estudio multivariante mostró que sólo la
insulinemia en pacientes con HFC predice
el estrés oxidativo (8-oxo-dG). En personas
con RI, como son los pacientes con diabetes, se han encontrado resultados similares, de forma que los valores de 8-oxo-dG
se han relacionado con las concentraciones de insulina8,11,28,29.
Los factores de riesgo clásicos no explican totalmente el exceso de riesgo cardiovascular de los pacientes con HFC. En
éstos, la inflamación de bajo grado crónicamente mantenida y la producción au-
mentada de estrés oxidativo podrían contribuir a explicar la mayor disfunción endotelial y, en consecuencia, el riesgo
aumentado de aterosclerosis prematura30.
En el futuro podría ser recomendable valorar la utilidad de incorporar marcadores
de estrés oxidativo como la 8-oxo-dG a
los factores de riesgo clásicos a la hora
de establecer con mayor precisión la estratificación del riesgo cardiovascular. De
forma similar, se han llevado a cabo estudios para evaluar la utilidad de la determinación de las concentraciones de un
marcador inflamatorio, la proteína C reactiva de alta sensibilidad, como factor de
riesgo de enfermedad cardiovascular en
diversos planos: mortalidad en pacientes
fumadores de alto riesgo31, relación con
el riesgo en varones32 y mujeres33 aparentemente sanos y en ancianos34, predicción de enfermedad cardiovascular en
mujeres35, riesgo de enfermedad coronaria36,37 y relación con la mortalidad total,
mortalidad cardiovascular y factores de
riesgo cardiovascular en varones38. Un
estudio prospectivo y metaanálisis mostró
una asociación significativa entre los valores basales de diversos marcadores de
inflamación crónica y el riesgo de enfermedad coronaria39.
En resumen, los pacientes con HFC, que
constituye un modelo de dislipemia mixta con RI, presentan valores de 8-oxo-dG
significativamente mayores que los controles, tras corregir por el perímetro de la
cintura. En estos pacientes se observa
una relación positiva, independiente y
significativa de 8-oxo-dG con la insulinemia. La asociación entre insulinemia y
estrés oxidativo podría explicar en parte
el aumento de riesgo cardiovascular en
estos pacientes. Para confirmar esta hipótesis deben realizarse estudios prospectivos con la intención de valorar la
utilidad de marcadores de oxidación
como la 8-oxo-dG a la hora de complementar la estratificación del riesgo cardiovascular.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Naukkarinen J, Ehnholm C, Peltonen L. Genetics of familial combined hyperlipidemia. Curr
Opin Lipidol. 2006;17:285-90.
2. Ribalta J, Castro-Cabezas M, Plana N, Masana
L. Visión actualizada de la hiperlipidemia familiar
combinada aplicada a la mejora de su diagnóstico. Clin Invest Arterioscl. 2005;17:34-47.
3. Ascaso JF, Merchante A, Lorente RI, Real JT,
Martínez-Valls J, Carmena R. A study of insulin
resistance using the minimal model in nondiabetic familial combined hyperlipidemic patients.
Metabolism. 1998;47:1-7.
4. Priego MA, Civera M, Real JT, Martínez-Valls J,
Ascaso JF, Carmena R. Obesidad abdominal e
índice de resistencia a la insulina en la hiperlipidemia familiar combinada. Clin Invest Arterioscl.
1999;11:291-6.
5. Ascaso JF, Real JT, Merchante A, Rodrigo A,
Carmena R. Lipoprotein phenotype in familial
combined hyperlipidemia. Metabolism. 2000;49:
1627-31.
Med Clin (Barc). 2008;131(1):1-4
3
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
FERRI J ET AL. ESTUDIO DE LOS VALORES DE 8-OXO-7,8-DIHIDRO-2’-DESOXIGUANOSINA COMO MARCADOR DE ESTRÉS OXIDATIVO
DEL ADN EN PACIENTES CON HIPERLIPEMIA FAMILIAR COMBINADA
6. Ascaso JF, Sales J, Merchante A, Real JT, Lorente R, Martínez-Valls J, et al. Influence of obesity
on plasma lipoproteins, glycemia and insulinemia in patients with familial combined hiperlipidemia. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997;
108:530-3.
7. Van Oostrom AJ, Sijmonsma TP, Verseyden C,
Jansen EH, De Konin EJ, Rabelink TJ, et al.
Postprandial recruitment of neutrophils may
contribuye to endothelial dysfunction. J Lipid
Res. 2003;44:576-83.
8. Anderson RA, Evans ML, Ellis GR, Graham J,
Morris K, Jackson SK, et al. The relationships
between post-prandial lipaemia, endothelial
function and oxidative stress in healthy individuals and patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2001;154:475-83.
9. Madamanchi NR, Vendrov A, Runge MS. Oxidative stress and vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:29-38.
10. Charo IF, Ransohoff RM. The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation. N Engl J Med. 2006;354:610-21.
11. Ceriello A, Motz E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance,
diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:816-23.
12. Kim JE, Hyun JW, Hayakawa H, Choi S, Choi J,
Chung MH. Exogenous 8-oxo-dG is not utilized
for nucleotide synthesis but enhances the accumulation of 8-oxo-Gua in DNA through errorprone DNA synthesis. Mutat Res. 2006;596:
128-36.
13. Haghdoost S, Czene S, Näslund I, Skog S,
Harms-Rwgdahl M. Extracellular 8-oxo-dG as a
sensitive parameter for oxidative stress in vivo
and in vitro. Free Radic Res. 2005;39:153-62.
14. Cooke MS, Evans MD, Dove R, Rozalski R, Gackowski D, Siomek A, et al. DNA repair is responsible for the presence of oxidatively damaged
DNA lesions in urine. Mutat Res. 2005;574:
58-66.
15. Beckman KB, Ames BN. Endogenous oxidative
damage of mtDNA. Mutat Res. 1999;424:51-8.
16. Bray GA. Pathophysiology of obesity. Am J Clin
Nutr. 1992;55:488S-94S.
17. Alain CC, Poon LS, Chan CSG, Richmond W, Fu
PC. Enzymatic determination of total serum cholesterol. Clin Chem. 1974;20:470-5.
4
Med Clin (Barc). 2008;131(1):1-4
18. Wahlefeld AW. Triglycerides: determiation after
enzymatic hydrolisis. En: Bergmeyer HU, editor.
Methods of enzymatic analysis. New York: Academic Press, Inc.; 1974. p. 1831-5.
19. Sociedad Española de Arteriosclerosis. Manual
de las clínicas españolas de lípidos. Madrid:
Jarpyo Editores SA; 1992.
20. Marcovina SM, Albers JJ, Dati F, Ledue TB, Ritchie RF. Internacional Federation of Clinical
Chemistry standarization project for measurementes of apolipoproteins AI and B. Clin Chem.
1991;37:1676-82.
21. Kadish AH, Litle RH, Sternberg JC. A new and
rapid method for determination of glucose by
measurement of rate of oxygen consumption.
Clin Chem. 1986;14:116-31.
22. Berson S, Yellow RS. Quantitative aspects of the
reaction between insulin and insulin-binding antibody. J Clin Invest. 1959;38:1996-2016.
23. Oltra AM, Carbonell F, Tormos C, Iradi A, Sáez
GT. Antioxidant enzyme activities and the production of MDA and 8-oxo-dG in chronic lymphocytic leukemia. Free Radic Biol Med. 2001; 30:
1286-92.
24. Russell R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115-23.
25. Martinet W, Knaapen MWM, De Meyer GRY,
Herman AG, Kockx MM. Elevated levels of oxidative DNA damage and DNA repair enzymes in
human atherosclerotic plaques. Circulation. 2002;
106:927-32.
26. Hiroyuki T, Tomomi I, Tetsuya S, Dongchon K,
Shunji H, Nobuhiro S, et al. 8-Oxo-dGTPase,
which prevents oxidative stress-induced DNA
damage, increases in the mitochondria from failing hearts. Circulation. 2001;104:2883-5.
27. Festa A, D’Agostino R Jr, Howard G, Mykkanen
L, Tracy RP, Haffner SM. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis
Study (IRAS). Circulation. 2000;102:42-7.
28. Hinokio Y, Suzuki S, Hirai M, Chiba M, Hirai A,
Toyota T. Oxidative DNA damage in diabetes
mellitus: its association with diabetic complications. Diabetologia. 1999;42:995-8.
29. Murata M, Mizutani M, Oikawa S, Hiraku Y, Kawanishi S. Oxidative DNA damage by hyperglycemia-related aldehydes and its marked enhancement by hydrogen peroxide. FEBS Lett. 2003;
554:138-42.
30. De Winther MPJ, Kanters E, Kraal G, Hofker
MH. Nuclear factor ␬B signalling in atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:
904-14.
31. Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, Meilahn EN. Relation of C-reactive protein and coronary heart
disease in MRFIT nested case-control study:
Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemol. 1996;144:537-47.
32. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy
RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and
the risk of cardiovascular disease in apparently
healthy men. N Engl J Med. 1997;336:973-9.
33. Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-protein and the
risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation. 1998;98:
731-3.
34. Tracy RP, Lamaitre RN, Psaty BM, Ives DG,
Evans RW, Cushman M, et al. Relationship of Cprotein to risk of cardiovascular disease in the
elderly: results from the Cardiovascular Health
Study and Rural Health Promotion Project. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:1121-7.
35. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N.
C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2000;342:836-43.
36. Koenig W, Sund M, Frohlich M, Fisher HG, Lowel H, Doring A, et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts the future
risk of coronary heart disease in initially healthy
middle-aged men: results from the MONICA
(Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Ausburg Cohort Study, 1984
to 1992. Circulation. 1999;99:237-42.
37. Roivainen M, Vijk Kajander M, Palouso T, Leinonen M, Sakku P, Tenkanen L, et al. Infections,
inflammation, and the risk of coronary heart disease. Circulation. 2000;101:252-7.
38. Mendall MA, Strachan DP, Butland BK, Ballam
L, Morris J, Sweetnan PM, et al. P-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular
mortality and cardiovascular risk factors in men.
Eur Heart J. 2000;21:1584-90.
39. Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L,
Thompson A, Appleby P, et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ.
2000;321:199-204.