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CARDIOLOGÍA NUCLEAR NUEVOS AGENTES AGONISTAS A2A DE LA ADENOSINA PAPEL ACTUAL Dr. Mario Beretta Asociación Española Montevideo, Uruguay INTRODUCCIÓN Las prueba de estrés farmacológico son usadas en cerca del 50 % de los EPM para el diagnóstico o evaluación de la enfermedad coronaria . 5 millones de estudios/año en EEUU * * Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41 Cuándo está indicado el estímulo farmacológico en vez del ejercicio físico ? INDICACIONES PARA EL STRESS FARMACOLÓGICO Discapacidad física Enf. vascular periférica AVE EPOC IM reciente (relativo) Terapia con ß - bloq. Desórdenes psiquiátricos BCRI Angina inestable Marcapaso Valvulopatías Enf. sistémicas no card. HTA Endocarditis bacteriana Senilidad CHOI CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PARA PROVOCAR STRESS FARMACOLÓGICO VASODILATADORAS ADENOSINA DIPIRIDAMOL AGONISTAS A2A ADENOSINA INOTRÓPICAS DOBUTAMINA ARBUTAMINA CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PARA PROVOCAR STRESS FARMACOLÓGICO VASODILATADORAS No Selectivos ADENOSINA DIPIRIDAMOL Selectivos Agonistas A2A Adenosina REGADENOSON BINODENOSON APADENOSON Cuál es el mecanismo de acción de las drogas vasodilatadoras ? Normal Estenosis Normal Estenosis IMAGEN DE PERFUSIÓN Flujo coronario ml / min REPOSO STRESS Normal Estenosis Normal Estenosis Normal Estenosis IMAGEN DE PERFUSIÓN Flujo coronario ml / min REPOSO Vasodilatadores ↑ flujo 3 – 5 veces Independencia del consumo O2 Presión capilar ≥ 30 mmHg STRESS Normal Estenosis Distribución y acción de los receptores de adenosina Tipo de receptor A1 A2A A2B A3 Localización Acción Nodo sinusal, auriculoventricular, miocitos auriculares y ventriculares Dromotropismo negativo Efecto inotrópico y cronotrópico. Provoca dolor torácico Taquipnea Preacondicionamiento Células musculares lisas Vasodilatación coronaria Vasodilatación periférica (parcial) Efecto antinflamatório Estimulación simpática Células musculares lisas Vasodilatación de lechos vasculares Vasoconstricción renal de arteriolas aferentes y venas hepáticas Broncoconstricción Degranulación de mastocitos Miocitos ventriculares Preacondicionamiento Broncoconstricción Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41 Receptores de adenosina en la membrana celular: Efectos adversos Bloque A -V Broncoespasmo A1 A2A A2B A3 vasodilatación coronaria Distribución y acción de los receptores de adenosina Activa proteína Gi ↓ cAMP Activa proteína Gs Vasoconstricción Gemignani AS, Abbott BG J Nucl cardiol 2012;17:494-7 Mecanismos de la adenosina para provocar broncoconstricción Características del vasodilatador “ideal” para los estudios de perfusión miocárdica Agonista selectivo de receptores A2A de adenosina Rápido inicio de acción Corta duración, pero que permita una adecuada captación del trazador durante la máxima hiperemia Aumento del flujo coronario en 2 a 3 veces el nivel basal Fácil administración (en bolo) Seguro y tolerable con minimos efectos colaterales Rápido y fácil reversión de los efectos colaterales Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41 Farmacología, farmacocinética y farmacodinámia de los agonistas A2A de adenosina Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41 Farmacología, farmacocinética y farmacodinámia de los agonistas A2A de adenosina Regadenoson (Lexiscan®) Es administrado en bolo de 10 segundos Concentración máxima plasmática 1 – 3 min Vida media 2 horas con clearance de 3 compartimientos 1 rápido inicial y 2 lentos 58 % se elimina por vía renal No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con falla renal Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41 CAMBIOS HEMODINAMICOS CON REGADENOSON Variable FC lat x min * PAS mmHg † PAD mmHg † Total (n = 36) + 24 (11) Regadenoson 400 µg (n = 18) + 21 (10) Regadenoson 500 µg (n = 18) + 26 (12) - 14 (10) - 11 (8) - 17 (12) - 10 (7) - 11 (6) - 9 (8) * Máxima FC al minuto † Máxima caida de PA a los 4 min† Heldel RC et al JACC 2005;46:2069-75 CAMBIOS HEMODINAMICOS CON REGADENOSON 400 µg vs 500 µg 400 µg 500 µg 500 µg 400 µg Frecuencia Cardiaca Heldel RC et al JACC 2005;46:2069-75 Presión Arterial Farmacología, farmacocinética y farmacodinámia de los agonistas A2A de adenosina Binodenoson (CorVue®) Es administrado en bolo de 30 segundos Concentración máxima plasmática al final de la infusión Vida media 10 – 15 min con clearance de 2 compartimientos La presencia de efectos colaterales esta en relación directa con la dosis administrada Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41 Farmacología, farmacocinética y farmacodinámia de los agonistas A2A de adenosina Apadenoson (Stedivaze ®) Aun no hay publicaciones sobre su cinética Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41 Propiedades de los agonistas A2A de adenosina Binodenoson Apadenoson Regadenoson Selectividad +++ ++++ ++ Afinidad +++ ++++ + Potencia +++ ++++ ++ Inicio hiperemia < 1 min < 1 min 20 – 40 seg Duración hiperemia 10 min 4 – 5 min 2 – 3 min Eliminación Infusión 57 % renal Bolo de 30 seg Bolo Bolo 10 seg 1,5 µg/kg 250 µg 400 µg Aminofilina Aminofilina Aminofilina Pruebas Clínicas Completas Fase III Completas Aprobación FDA No No Si Dosis Antídoto Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41 Estudios de los agonistas A2A en animales Comparación del flujo coronario después de la infusión de adenosina y binodenoson 5 perros Binodenoson: 0,1 – 3 µg/kg/min infusión en 10 min Adenosina 300 µg/kg/min 4 min Se estudió el flujo en la DA y Cx Binodenoson: 1 µg/kg/min máxima hiperemia sin cambio en PA, FC, en la presión de la AI y del VI Adenosina hipotensión significativa limitó la la vasodilatación Glover DK et al Circulation 1996;94:1726-32 Comparación del flujo coronario después de la infusión de adenosina y binodenoson 6 perros Estenosis de la DA por ligadura Binodenoson: 0,6 µg/kg/min 10 min Adenosina 250 µg/kg/min 4 min Se estudió el flujo en la DA y Cx en Reposo y estrés. El flujo se triplico en la art. Cx El flujo estenótico de la DA no se modifico Hipotensión adenosina Glover DK et al Circulation 1996;94:1726-32 Comparación del flujo coronario después de la infusión de adenosina y apadenoson Perros normales y con lesión crítica de DA Apadenoson 0,25 ,- 0,5 - 0,75, - 1 – 1,5 µg/kg/ 10 min Adenosina 60 - 250 – 500 – 750 µg/kg 4 min Se estudió el flujo coronario Apadenoson: 1,5 µg/kg Incrementa del flujo Basal: 35,3 ml/min Máxima dilatación: 142,3 ml/min El flujo no cambió en la DA estenótica Hiperemia máxima 3 – 4 min Glover DK Circulatio 2001;104:1181-7 Efecto de la adenosina y el binodenoson sobre la FC y la PA Glover DK et al Circulation 1996;94:1726-32 Comparación regadenoson y adenosina en perros Zhao G et al J Pharmacol Exp Ther 2003;307:182-9 Interacción farmacológica La administración previa de aminofilina 20 mg/kg bloquea los efectos de: 1 µg/kg de regadenoson y atenua 2,5 µg/kg en perros Interacción farmacológica La administración previa de cafeína a dosis de 1, 2, 4 y 10 mg/kg no afecta el incremento del flujo coronario al doble del basal pero, disminuye la duración de la hiperemia 17 %, 48 %, 62 %, y 82 % respectivamente A dosis de 4 y 10 mg/kg atenúa los efectos del regadenoson significativamente Agonistas A2A estudios clínicos Vasodilatación Regadenoson 10 – 500 µg IV bolo rápido Velocidad máxima de flujo promedio 33 seg (rango 20 – 40 seg) Independiente de la dosis Lieu HD et al J Nucl Cardiol 2007;14:514-20 Vasodilatación Tiempo Regadenoson: Velocidad de flujo pico máximo a 2,3 – 2,4 min dosis de 400 µg – 500 µg respectivamente Lieu HD et al J Nucl Cardiol 2007;14:514-20 Vasodilatación Efecto de la aminofilina sobre el regadenoson Velocidad al pico máximo del flujo y la FC Lieu HD et al J Nucl Cardiol 2007;14:514-20 Efecto de la aminofilina sobre el reganedoson en voluntarios humanos P < 0.05 Lieu HD et al J Nucl Cardiol 2007;14:514-20 Cambios en la FC y PA regadenoson vs adenosina p< 0.05 Iskandrian AE et al J Nucl Cardiol 2007;14:645-58 Binodenoson comparado con adenosina intracoronaria Glover DK et al Circulation 1996;94:1726-32 Binodenoson comparado con adenosina intracoronaria Glover DK et al Circulation 1996;94:1726-32 CAMBIOS HEMODINAMICOS CON BINODENOSON COMPARASIÓN CON ADENOSINA Variable PAS mmHg PAD mmHg FC lat x min Binodenoson Binodenoson 0.5 µg/kg 1.5 µg/kg (n = 58) (n = 53) - 15.7 (12.8) - 22.0 (17.2) - 12.1 (9.3) - 12.2 (7.0) + 18.7 (10.1) + 30.9 (13.0)* * α = 0.05 Corección Bomferroni de α (α=0.05/4 = 0.0125 Udelson JE et al Circulation 2004;109:457-464 Adenosina (n = 226) - 22.3 (15.9) - 13.9 (9.2) + 23.1 (11.8) Efecto hemodinámico del binodenoson Dosis 1,5 µg/kg 3,0 µg/kg Basal Post dosis Basal Post Dosis 75 ± 14 97 ± 15 75 ± 15 108 ± 11 PA sistólica 133 ± 23 103 ± 20 126 ± 21 103 ± 17 PA diastólica 72 ± 8 55 ± 10 74 ± 11 59 ± 10 FC Los cambios sobre la FC y PA esta directamente relacionados a la dosis de binodenoson Los niveles basales se restablecen en 15 min. Duración y extensión de la vasodilatación coronaria Gao Z et al J Pharmacol Exp Ther 2001;298:209-18 Protocolos de administración CONSIDERACIONES PARA LA INFUSIÓN DE AGONISTAS A2A SUSPENSIÓN 24 HRS. ANTES DE: Medicamentos con teofilina y cafeína Té, café, mate. Bebidas cola Chocolate DESCARTAR ASMA – EPOC ? BLOQUEO A-V HIPERSENSIBILIDAD ADENOSINA 0.14 mg /kg / min Aminofilina ? Radiofármaco 4 2 6 8 10 12 Monitoreo de signos vitales DIPIRIDAMOL 0.14 mg /kg / min 1a 2 Aminofilina 2a 4 6 8 Radiofármaco 10 Monitoreo de signos vitales 12 14 BINODENOSON 1,5 µg /kg/ min IV en 30´´ Aminofilina ? Radiofármaco 4 2 6 8 10 12 Monitoreo de signos vitales REGADENOSON 400 µg IV bolo < 10´´ Sol. Salina 5 cc bolo Aminofilina ? Radiofármaco 2 4 6 8 10 Monitoreo de signos vitales 12 14 Estudios de perfusión miocárdica COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE REGADENOSON Y ADENOSINA Reg Ade Reg Ade Reg Ade Varón, 57 años estudiado por dolor precordial Al Jaroundi Iskandrian AE JACC 2009;54:1123-30 COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE REGADENOSON Y ADENOSINA SSS MODELO DE 17 SEGMENTOS Iskandrian AE et al J Nucl Cardiol 2007;14:645-58 COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE REGADENOSON Y ADENOSINA ANALISIS CUANTITATIVO DE LAS IMAGENES Visual Score Reposo (SRS) Stress (SSS) Diferencia (SDS) Cuantitativo Regadenoson Adenosina Regadenoson Adenosina χ±δ χ±δ χ±δ χ±δ 5.0 (4.8) 4.8 (5.2) 6.2 (6.8) 6.4 (6.8) 13.2 (7.7) 13.9 (8.8) 13.6 (9.5) 13.7 (9.0) 8.2 (5.9) 9.1 (6.4) 8.0 (5.6) 7.9 (5.3) Tasa correlación 69 % 57 % Modelo de 17 segmentos Análisis cuantitativo 4D-MSPECT Heldel RC et al JACC 2005;46:2069-75 COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE REGADENOSON Y ADENOSINA ANALISIS VISUAL DE LAS IMAGENES r = 0,97 p< .001 ADVANCE MPI Trial n = 784 Protocolo SPECT Tasa promedio Concordancia Adenos/adenos 0,64 ± 0,04 Regad/adenos 0,63 ± 0,03 r = 0,95 p< .001 Evaluación cuantitativa Concordancia > 90% Mahmarian JJ et al JACC 2008;1:307-16 COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE REGADENOSON Y ADENOSINA ANALISIS VISUAL DE LAS IMAGENES Cerqueira MD et al JACC 2008;1:307-16 COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA ANALISIS DE LAS IMAGENES COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA ANALISIS CUANTITATIVO DE LAS IMAGENES Udelson JE et al Circulation 2004;109:457-464 COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA ANALISIS DE LAS IMAGENES Dosis de BINODENOSON 0.5 µg/kg 1.0 µg/kg 1.5 µg/kg 1.5 µg/kg bolo bolo bolo infusión n = 48 n = 48 n = 56 n = 56 Concordacia con adenosina % Kappa (límites 90%) Coefficiente Correlación r2 85 % 79 % 87 % 86 % 0.73 0.69 0.85 0.72 (0.56 0.90) (0.55 0.82) (0.76 0.85) (0.56 0.87) 0.51 Udelson JE et al Circulation 2004;109:457-464 0.68 0.90 0.80 COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA ANALISIS DE LAS IMAGENES Dosis de BINODENOSON 0.5 µg/kg 1.0 µg/kg 1.5 µg/kg 1.5 µg/kg bolo bolo bolo infusión n = 48 n = 48 n = 56 n = 56 Concordacia con adenosina % Kappa (límites 90%) Coefficiente Correlación r2 85 % 79 % 87 % 86 % 0.73 0.69 0.85 0.72 (0.56 0.90) (0.55 0.82) (0.76 0.85) (0.56 0.87) 0.51 Udelson JE et al Circulation 2004;109:457-464 0.68 0.90 0.80 COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA VISION 302 Trial Publicado en forma de resumen Doble ciego y doble simulación 402 pacientes binodenoson 1,5 µg/kg 404 pacientes adenosina 140/µg/kg/min La concordancia fue de 61 % La discordancia del 3 % Seguridad y efectos colaterales EFECTOS COLATERALES DEL REGADENOSON SEGÚN LA DOSIS Angor Cefalea Dolor Ab. Rubor Palpitaciones Disnea Malestar Hipoestesia Total Total n=36 12 (33) 9 (25) 4 (11) 11 (31) 2 (6) 11(31) 7 (19) 3 (8) 26 (72) (%) Heldel RC et al JACC 2005;46:2069-75 400 µg n = 18 500 µg n = 18 6 (33) 6 (33) 4 (22) 5 (28) 3 (17) 1 (6) 3 (17) 8 (44) 2 (11) 0 (0) 3 (17) 8 (44) 2 (11) 5 (28) 2 (11) 1 (6) 11 (61) 15 (83) Efectos colaterales adenosina vs regadenoson Efecto Colateral Adenosina n = 267(%) Regadenoson n= 517 (%) Valor p Dolor torácico 34 (13) 41 (8) 0,04 Discomfort torácico 42 (16) 57 (11) 0,07 Angina 22 (8) 40 (8) 0,78 Sensación de Calor 63 (24) 86 (17) 0,02 Disnea 49 (18) 128 (15) 0,05 Nauseas 12 (4) 29 (6) 0,61 Molestia abdominal 5 (2) 32 (6) < 0,01 Cefalea 42 (16) 148 (29) < 0,001 Mareos 9 (3) 35 (7) 0,05 Cualquier síntoma severo 18 (7) 25 (5) 0,32 Cualquier síntoma 210 (79) 409 (79) 0,93 Iskandrian AE et al J Nucl Cardiol 2007;14:645-58 Efectos colaterales adenosina vs regadenoson Efecto Colateral Adenosina n = 267(%) Regadenoson n= 517 (%) Valor p Score de síntomas 1,1 ± 0,08 0,9 ± 0,05 0,013 Score de Tolerabilidad 2,6 ± 0,06 2,3 ± 0,05 < 0,001 Bloqueo Av 2do grado 3 (1,1) 0 (0) 0,043 Cambios ST-T 42 (17) 80 (17) NS Muerte 0 (0) 0 (0) NS Infarto de miocardio 0 (0) 0 (0) NS Broncoespasmo 0 (0) 0 (0) NS Score objetivo Cambios en ECG Eventos Mayores Iskandrian AE et al J Nucl Cardiol 2007;14:645-58 Score objetivo de síntomas p<0.05 p<0.05 Iskandrian AE et al J Nucl Cardiol 2007;14:645-58 Efectos colaterales adenosina vs binodenoson Efecto Colateral Adenosina n = 226 (%) Binodenoson n= 55 (%) Valor p Dolor torácico 138 (61) 24 (45) < 0,05 Sensación de Calor 128 (57) 18 (34) < 0,05 Disnea 130 (58) 22 (42) < 0,05 Cualquier síntoma 207 (92) 38 (72) < 0,021 8,8 5,0 < 0,01 7 (3) 0 < 0,004 Broncoespasmo 0 0 Hipotensión 0 0 FC < 125 lpm 1 (0,4) 2 (4) Cambio PAS 122,3 ± 15,9 -22,0 ± 17,2 Cambip PA D -13,9 ± 9,2 -12,2 ± 7,0 Cambio en la Fc 23,1 ± 11,8 30,9 ± 13,0 Intensidad del síntoma Bloqueo AV < 0,5 Heldel RC et al JACC 2005;46:2069-75 Agonistas A2A en poblaciones especiales Pacientes con asma o EPOC n = 48 pts con asma leve/moderada, randmizados regad/placebo y visceversa. Suspención inhaladores 6 hrs antes de la prueba. A) FEV1s sin diferencias B) la FEV1s basal fue mas alta después del regadenoson. C) La disnea no estuvo vinculada a disminución de la FEV1s , sin diferencia con placebo Leaker BR et al J Nucl Cardiol 2008;15:329-36 Pacientes con asma o EPOC n = 49 pts con EPOC moderada/ severa randmizados regad/placebo y visceversa. Suspención inhaladores 8 hrs antes de la prueba. Se valoró: FEV1s, capacidad vital forzada, frecuencia respiratoria, examen físico, saturación O2 Regadenoson Placebo p 0,11 ± 0,002 L 0,12 ± 0,02 L 0.55 Sibilancias 6% 12% 0.33 Brocoespas mo silente 12,2 % 6,1 % 0.31 61 % 0% FEV1s Disnea Thomas GS et al J Nucl Cardiol 2008;15:319-28 Pacientes con insuficiencia renal y regadenoson IRC (n = 277) Control (n = 134) Valor p 19 % 18 % NS 57 ± 12 % 64 ± 12 % < 0.001 Cambio en la FC 20 ± 12 lpm 22 ± 13 lpm NS Cambios en la PA - 11 ± 24 mmHg - 12 ± 23 mm Hg NS EPM anormal FEVI Muy pocos efectos colaterales en ambos grupos Regadenoson bien tolerado por los pacientes con IRC Aljaroudi W et al Am J Cardiol 2009;150:133-5 Pacientes con insuficiencia hepática y regadenoson Hepatopatía (n = 168) Control (n = 168) Valor p 58 ± 7 años 62 ± 12 años 0.0002 96 % 96 % 72 ± 10 % 66 ± 11 0.0001 Cambios en la FC 16 ± 11 lpm 23 ± 16 lpm 0.0001 Cambios en la PAS - 9 ± 12 mmHg - 11 ± 14 mmHg NS Cambios en PAD - 6 ± 8 mmHg - 7 ± 10 mmHg NS Edad EPM normal FEVI No hubo eventos ni muertes relacionados a la medicación en 30 días siguientes Aljaroudi W et al Am J Cardiol 2009;150:133-5 Regadenoson y Ejercicio p = NS n = 1263 Regadenoson + Regadenoson Ejercicio (n=596) (n=667) Disnea 23 % 32 % Mareo 12 % 19 % 6,7 37 % Nauseas 1,2 % 3,3 % Dolor torácico 33 % 37 % Cefalea 0,7 % 2,1 % Bloqueo AV transitorio 0,34 % 0, 15 % Caída de PAS > 10 mmHg 56 % 47 % Caída de PAS > 30 mmHg 12 % 7% 104 ± 19 lpm 91 ± 17 lpm Palpitaciones FC al máximo estrés Kwon DH et al J Nucl Cardiol 2010;17:853-7 GRACIAS POR SU ATENCIÓN
