Tema de muestra

SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO
165
TEMA 3.
SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO.
GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA ENDOCAPILAR.
D. Lerma García.
1. EL SÍNDROME NEFRÓTICO.
1.1. Introducción.
El término síndrome nefrótico se emplea para designar la consecuencia clínica
del aumento de la permeabilidad glomerular, que se traduce en proteinuria masiva e
hipoalbuminemia y que se acompaña de forma variable de edema, hiperlipemia y
lipiduria. En 1971, Schreiner definió de forma arbitraria que una proteinuria era de
rango nefrótico (esto es, capaz de inducir un síndrome nefrótico) cuando superaba los
3,5 g./24 h./1,73 m2 en adultos o 40 mg./h./m2 en niños.
Otros autores, no obstante, prefieren definir la proteinuria nefrótica como aquella
capaz de producir hipoalbuminemia. La importancia del síndrome nefrótico como
manifestación de enfermedad glomerular es doble. Por un lado, representa un factor
de mal pronóstico en la evolución de la nefropatía original, con excepción de los
casos que muestran buena respuesta al tratamiento glucocorticoide. Por otro lado, el
síndrome nefrótico «per se» se asocia a importantes complicaciones sistémicas, que
habrá que prever o saber reconocer cuando aparezcan, ya que existe un abordaje
terapéutico global de este síndrome, independiente de la nefropatía de base. De forma
restrictiva, se ha acuñado el término de síndrome nefrótico idiopático para englobar a
los pacientes con síndrome nefrótico asociado a anomalías histológicas no específicas
del riñón, incluyendo la nefropatía con cambios mínimos, la glomerulosclerosis
segmentaria y focal y la glomerulonefritis proliferativa mesangial difusa.
1.2. Causas del síndrome nefrótico.
Cualquier enfermedad glomerular, primaria o secundaria, puede producir síndrome
nefrótico, por lo menos temporalmente. Los porcentajes de cada nefropatía varían
166
URGENCIAS Y EMERGENCIAS PEDIÁTRICAS (II)
ligeramente de unos autores a otros, dependiendo de la edad del paciente, de algunos
factores relacionados con la selección de los enfermos o de la biopsia renal. En general,
en los niños menores de 8 años, la nefropatía con cambios mínimos es responsable
del 80% de todos los casos de síndrome nefrótico, por lo que la actitud actual es la de
iniciar tratamiento con glucocorticoides durante 8 semanas sin necesidad de efectuar
biopsia renal, que se reservará para los casos corticorresistentes o que presenten datos
clínicos (hipertensión arterial, insuficiencia renal, afectación multiorgánica, entre otras)
que hagan sospechar otra etiología. En los adultos, a diferencia de los niños, la
glomerulonefritis primaria de mayor prevalencia es la nefropatía membranosa. Sin
embargo, conviene recordar que en cifras absolutas la causa más frecuente de síndrome
nefrótico es la nefropatía diabética. La decisión de indicar una biopsia en todo adulto
con síndrome nefrótico es controvertida. En general, una vez descartadas causas
farmacológicas, infecciosas y metabólicas, hoy en día se aconseja realizar la biopsia
renal, debido a sus implicaciones diagnósticas, pronósticas y terapéuticas. Otros
autores, no obstante, usando análisis de decisión, concluyen que el tratamiento empírico
con glucocorticoides en días alternos durante 8 semanas es un abordaje igualmente
válido para los adultos con síndrome nefrótico, que puede evitar cierto número de
biopsias renales sin que represente una mayor morbimortalidad de los casos que no
respondan al tratamiento.
➡
SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO
167
➡
1.3. Fisiopatología del síndrome nefrótico.
El fenómeno fisiopatológico central del síndrome nefrótico radica en la alteración
de la barrera de filtración glomerular, que condiciona la pérdida de proteínas por la
orina en cantidad abundante, la cual, a su vez, induce una situación de hipoproteinemia
que será responsable de las restantes alteraciones que se describen en el síndrome
nefrótico (hiperlipemia, edemas y otros).
— Proteinuria.
La barrera de filtración glomerular formada por células endoteliales, membrana
basal glomerular (MBG) y células epiteliales representa una gran restricción al paso
transcapilar de proteínas en relación con su tamaño, forma y carga eléctrica. La
limitación según el tamaño se consigue gracias a la ordenada disposición de las fibrillas
de colágeno tipo IV de la matriz glucoproteica de la MBG, que impide el paso de
proteínas con diámetro superior a 4,4 nm. La barrera en función de la carga se debe a
la electronegatividad de la pared capilar, con abundantes cargas aniónicas localizadas
en las células endoteliales, las células epiteliales y, especialmente, los
proteoaminoglucanos de la MBG, concretamente el heparansulfato. La mayoría de
las proteínas están cargadas negativamente, en particular la albúmina, y son, por tanto,
repelidas por la barrera de filtración glomerular. Esta situación explica por qué las
proteínas cargadas positivamente, a igualdad de tamaños, presentan un aclaramiento
renal aumentado respecto a las de carga negativa. En el síndrome nefrótico la
proteinuria podría producirse, al menos teóricamente, bien por una pérdida de la
electronegatividad de la barrera de filtración, bien por una desestructuración de ésta
que condicione un aumento del tamaño de los poros.
La nefropatía con cambios mínimos constituye el paradigma de las enfermedades
causadas por un trastorno glomerular electroquímico. En estos casos, la proteinuria
es altamente selectiva (se pierde sobre todo albúmina y otras proteínas negativas,
quedando retenidas aquellas de mayor peso molecular como la IgG) y no se observan
anomalías morfológicas con la microscopia óptica. Cuando la lesión estructural de la
MBG es mayor, como pasa en el síndrome nefrótico debido a las restantes causas, ya
168
URGENCIAS Y EMERGENCIAS PEDIÁTRICAS (II)
pueden encontrarse alteraciones morfológicas con el microscopio óptico, facilitándose
la pérdida de proteínas no sólo por su carga, sino por su tamaño, lo que constituye una
proteinuria no selectiva.
— Hipoproteinemia.
Cuando la proteinuria y el catabolismo renal de la albúmina filtrada superan la
tasa de síntesis hepática de esta proteína, se produce hipoalbuminemia (albúmina
sérica inferior a 3 g./dl.). Generalmente hay una buena correlación entre el grado de
proteinuria y la gravedad de la hipoalbuminemia, si bien puede variar en función de
la edad, el estado nutricional, la dieta y la capacidad de síntesis hepática de albúmina
del individuo afecto. En el espectro electroforético, además del descenso de la
albúmina, se comprueba una disminución de las gammaglobulinas, con aumento
relativo y a menudo absoluto de las α2-globulinas y β-globulinas, mientras que las
α1-globulinas permanecen normales o disminuidas.
Entre las inmunoglobulinas, la IgG suele estar descendida, manteniéndose las
cifras séricas de IgA, IgM e IgE normales o incluso elevadas (por su mayor peso
molecular). Los niveles séricos de la fracción C3 del complemento se mantienen
normales, excepto si la enfermedad de base produce su consumo por fenómenos
inmunológicos, mientras que se pueden observar descenso de las concentraciones
séricas de las fracciones C1q, C2, C8 y C9.
— Edema: mecanismos de formación.
Los edemas suelen ser el motivo de atención, especialmente en los niños pequeños.
Se trata de edemas blandos, con fóvea, que se localizan en las zonas declives (pies,
sacro) y donde la presión tisular es leve, como en la región periorbitaria. Cuando la
hipoalbuminemia es grave, puede aparecer ascitis y derrame pleural, si bien el edema
pulmonar no ocurre a menos que exista algún otro proceso patológico asociado
(insuficiencia renal o cardíaca). No se conocen con exactitud los mecanismos por los
cuales los pacientes con síndrome nefrótico desarrollan edemas. La teoría clásica
plantea que la retención de agua y sal es una consecuencia de la hipoalbuminemia
causada por la proteinuria masiva. La disminución de la presión oncótica plasmática
resultante favorecería la extravasación del líquido del compartimiento intravascular
al intersticial, superando al flujo linfático de retorno. El consiguiente descenso del
volumen plasmático efectivo (hipovolemia) estimularía el tono simpático, el eje reninaangiotensina-aldosterona y la liberación de ADH, favoreciendo la retención renal de
sal y agua que, al no poder permanecer en el espacio intravascular por la falta de
presión oncótica, saldría al intersticio, agravándose los edemas.
Gradualmente, el volumen plasmático podría normalizarse a expensas de un
aumento del espacio extracelular y de un incremento importante del edema visible.
SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO
169
Sin embargo, este enfoque clásico de la fisiopatología de la formación de los
edemas no se correlaciona con las observaciones en estudios de pacientes con síndrome
nefrótico y en los modelos experimentales. Así, el volumen plasmático efectivo, que
debería estar descendido según la teoría clásica, se encuentra elevado en la mayoría
de los casos de síndrome nefrótico. Sólo en el 10-30% de los casos, según las series,
está realmente descendido. Por otra parte, no se ha encontrado correlación entre la
actividad de renina plasmática y aldosterona con el volumen plasmático efectivo,
como sería de esperar si sólo mediasen mecanismos hemodinámicos. Igualmente,
individuos con hipoalbuminemia congénita no desarrollan edemas y mantienen un
volumen plasmático en todo momento normal. Una teoría alternativa es la denominada
teoría de la expansión de volumen.
Estudios recientes sugieren que otros mecanismos podrían tener mayor relevancia
en la formación de los edemas de los pacientes con síndrome nefrótico. Así, se ha
sugerido que un daño intrínseco de la nefrona conduciría a un aumento primario de la
reabsorción tubular de sodio y agua, de forma independiente a la circulación sistémica,
lo que induciría una expansión de volumen y favorecería la aparición de edemas. Se
piensa que en esta alteración primaria de la reabsorción tubular de sodio estarían
involucrados el eje renina-angiotensina-aldosterona, la ADH y, posiblemente, una
resistencia a la acción tubular del factor natriurético auricular. Esta última hipótesis
hoy día parece más aceptada. Sólo en los casos poco frecuentes con hipoproteinemias
muy graves se daría la situación de hipovolemia efectiva y tendrían más trascendencia
los mecanismos propuestos por la teoría clásica.
1.4. Manifestaciones extrarrenales del síndrome nefrótico.
1.4.1. Hiperlipemia.
La alteración lipídica más constante es la hipercolesterolemia, que aparece
prácticamente en todos los pacientes con síndrome nefrótico y que se correlaciona de
forma inversa con la magnitud de la hipoalbuminemia. No parece relacionarse con la
causa de la nefropatía. El colesterol que aumenta es el unido a las lipoproteínas de
baja densidad (LDL), lo que constituye el fenotipo IIa (único trastorno lipídico
detectable en el 30% de los pacientes con síndrome nefrótico).
Los niveles séricos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) suelen estar
igualmente elevados, pero sólo en las formas más graves de síndrome nefrótico. Más
controvertidos son los datos referentes al colesterol unido a las lipoproteínas de alta
densidad (HDL), que puede estar elevado, normal o descendido, si bien parece
descender en situaciones de hipoalbuminemia grave, especialmente la fracción HDL2.
Los triglicéridos pueden estar incrementados, aunque este aumento suele aparecer de
forma tardía y sólo en las formas más graves de síndrome nefrótico con intensa
hipoproteinemia. Recientemente se ha descrito que los niveles séricos de lipoproteína
A están aumentados.
170
URGENCIAS Y EMERGENCIAS PEDIÁTRICAS (II)
De forma muy característica existe lipiduria, con cilindros grasos en el sedimento
de orina, formados por diversos lípidos de peso molecular pequeño o medio que se
han filtrado por el glomérulo lesionado, entre los que se incluyen HDL-colesterol,
fosfolípidos, ácidos grasos libres y triglicéridos. Se desconocen los mecanismos
por los que la proteinuria desencadena las alteraciones lipídicas, aunque en general
se relacionan con la hipoalbuminemia y con su capacidad para inducir una síntesis
aumentada de lipoproteínas por el hígado. Se sabe que existe un incremento en la
producción de LDL y VLDL, así como una disminución del aclaramiento de VLDL,
de los receptores tisulares de LDL y de la maduración de HDL3 a HDL2, facilitada,
entre otros, por un descenso en la actividad de las enzimas lipoproteinlipasa y lecitíncolesterol-aciltransferasa, aunque los mecanismos responsables son en parte
desconocidos. El significado clínico de la hiperlipemia en el síndrome nefrótico no
está claro. En 1969, Berline y Mallick sugirieron la existencia de una incidencia
elevada de mortalidad cardiovascular en pacientes con síndrome nefrótico.
Recientemente se ha comunicado que el riesgo de enfermedad coronaria en estos
pacientes es 5 veces mayor que en la población general, si bien la presencia
concomitante en el síndrome nefrótico de hipertensión, hipercoagulabilidad y otros
factores de riesgo de enfermedad vascular hace difícil poder definir el papel de las
alteraciones lipídicas por sí solas. No obstante, el perfil aterógeno de ellas (aumento
de LDL y lipoproteína A, descenso de HDL) es evidente. Otra consecuencia clínica
de la hiperlipemia es la posible participación de esta alteración en el agravamiento
de la lesión renal. Esta evidencia procede de estudios realizados en animales con
síndrome nefrótico, en los que se ha observado una acumulación de lípidos en los
glomérulos esclerosados. En estos modelos, el tratamiento con fármacos
hipolipemiantes y dietas pobres en grasas disminuyó las lesiones renales. Si bien la
hiperlipemia no puede por sí sola lesionar el riñón, sí es capaz de acelerar el daño
glomerular causado por otro agente y empeorar el pronóstico de la nefropatía. La
hiperlipemia facilitaría la hiperviscosidad sanguínea aumentando la presión
intraglomerular, alteraría la producción de proteínas de la matriz mesangial o
favorecería el infiltrado inflamatorio por células mononucleares, agravando la lesión
glomerular preexistente.
Estos hechos sugieren que los pacientes con síndrome nefrótico persistente e
hiperlipemia deben recibir tratamiento farmacológico para intentar normalizar las
cifras de lípidos en sangre.
1.4.2. Trombosis.
El síndrome nefrótico constituye una situación de hipercoagulabilidad, por lo
que la trombosis de la vena renal y, en general, los fenómenos tromboembólicos
constituyen una de las complicaciones más importantes de este síndrome y que
ensombrecen su pronóstico. La incidencia de complicaciones tromboembólicas se ha
SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO
171
estimado en el 1,8% en los niños y el 26% en los adultos, siendo por lo común más
frecuentes en los meses iniciales de la enfermedad. Aproximadamente la mitad de las
trombosis en los niños son arteriales, mientras que en los adultos predominan las
venosas, sobre todo en las venas profundas de los miembros inferiores. En estudios
prospectivos efectuados mediante ecografía Doppler, hasta el 25% de los adultos con
síndrome nefrótico presentan trombosis en los miembros inferiores, causantes de
embolias pulmonares en el 5-8% de los casos.
Las trombosis arteriales son más frecuentes en las arterias femoral y pulmonar.
La trombosis de la vena renal, unilateral o bilateral, tiene una incidencia muy elevada
en pacientes adultos con síndrome nefrótico, sobre todo si la causa de éste es una
nefropatía membranosa, en cuyos casos la frecuencia es del 30-48% según las series.
Otras nefropatías con riesgo aumentado de trombosis de la vena renal son la
glomerulonefritis mesangiocapilar, la nefritis del lupus eritematoso sistémico y la
amiloidosis. En general, la incidencia es mayor en las nefropatías primarias que en
las secundarias. En los niños, la trombosis de la vena renal es una complicación muy
rara, exceptuando el síndrome nefrótico congénito. La presentación clínica puede ser
aguda, con dolor lumbar intenso unilateral o bilateral, hematuria que puede llegar a
ser macroscópica, insuficiencia renal y aumento del tamaño renal. Suele afectar a
pacientes que han sufrido una reducción importante de volumen.
Otra forma de presentación, más frecuente que la anterior, es la forma crónica,
de curso insidioso, en la que el paciente suele estar asintomático. La función y el
tamaño renales suelen ser normales debido a la formación de vasos colaterales.
Muchas veces el diagnóstico se establece ante la aparición de un edema en miembros
inferiores desproporcionado para el grado de hipoalbuminemia (sobre todo si la
trombosis se extiende hasta la cava) o de una embolia de pulmón (detectable hasta
en el 35% de los pacientes con trombosis de la vena renal). Para el diagnóstico
resulta útil la ecografía en las formas agudas (que muestra un riñón grande y
edematoso), mientras que las formas crónicas sólo pueden identificarse mediante
la venografía.
Está por determinar la rentabilidad de otras técnicas como la ecografía Doppler y
la RM en el diagnóstico de esta complicación. Entre los mecanismos propuestos para
explicar la elevada incidencia de trombosis en estos pacientes, se incluyen anomalías
en las proteínas de la coagulación y de la fibrinólisis, aumento de la agregación
plaquetaria, trombocitosis, estasis venosa, lesión endotelial, aumento de la viscosidad
sanguínea, hiperlipemia y administración de diuréticos y glucocorticoides. En general,
los factores de la coagulación de bajo peso molecular se pierden por la orina y, por
tanto, su concentración plasmática disminuye (factores IX, XI y XII, antitrombina
III, protrombina, plasminógeno y otros). Por el contrario, los de mayor peso molecular
se hallan elevados en plasma (factores II, V, VII, VIII, X y XIII). Especial importancia
se ha atribuido al déficit de antitrombina III.
172
URGENCIAS Y EMERGENCIAS PEDIÁTRICAS (II)
1.4.3. Infecciones.
Los pacientes con síndrome nefrótico, especialmente los niños, presentan un
riesgo aumentado de infecciones. En la era preantibiótica constituían la principal
causa de muerte de estos enfermos, y hoy día sigue siendo un gran problema en
países del Tercer Mundo. Las afecciones más frecuentes son la peritonitis primaria y
la celulitis. Otras infecciones descritas son las urinarias, las víricas, neumonías,
meningitis y sepsis. La peritonitis primaria es una complicación particularmente
característica de los niños (hasta el 10% de los niños con síndrome nefrótico pueden
presentarla), sobre todo si tienen signos de reducción de volumen. Los gérmenes
implicados suelen ser encapsulados, particularmente Streptococcus pneumoniae. En
países del Tercer Mundo la muerte por peritonitis sigue siendo frecuente en niños con
síndrome nefrótico. La celulitis suele presentarse en pacientes muy edematosos a
partir de una lesión cutánea, la mayoría de las veces yatrógena (venopunción, biopsia
de grasa subcutánea, punción de paracentesis).
Los microrganismos implicados son el estreptococo β-hemolítico y diversos
gramnegativos. Curiosamente resultan excepcionales las celulitis por Staphylococcus
aureus. Esta susceptibilidad a la infección por gérmenes encapsulados se ha intentado
explicar por varias razones, entre las que se incluyen la deficiencia de IgG (por
disminución de su síntesis y aumento de las pérdidas por filtración y catabolismo
renales), las anomalías en factores de la vía alterna del complemento, en particular el
factor B, que condicionan una opsonización defectuosa, los trastornos de la inmunidad
celular y el déficit de transferrina y cinc, ambos esenciales para el normal
funcionamiento de los linfocitos.
1.4.4. Hipovolemia y fracaso renal agudo.
De forma esporádica, enfermos con síndrome nefrótico desarrollan un fracaso
renal agudo, generalmente por mecanismos hemodinámicos. Así, en situaciones de
hipoalbuminemia grave, el volumen plasmático efectivo y, por tanto, la perfusión
renal se encuentran muy descendidos, situación agravada por el tratamiento intenso
con diuréticos para disminuir los edemas, que conduce a una necrosis tubular aguda
de origen isquémico por mala perfusión renal que suele ser reversible. En estos casos
estaría indicado el tratamiento con expansores de plasma del tipo de la albúmina para
restaurar la perfusión renal. Otros fracasos renales están producidos por reacciones
de hipersensibilidad medicamentosa, sobre todo por diuréticos, que originan un cuadro
de nefritis intersticial.
Otros se deben al empleo de antiinflamatorios no esteroideos como la
indometacina, por inhibir el flujo plasmático glomerular dependiente de las
prostaglandinas en situaciones de contracción de volumen. Finalmente, algunos son
secundarios a trombosis de las venas renales o a situaciones de sepsis.
SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO
173
1.4.5. Otras complicaciones.
En los síndromes nefróticos de larga duración pueden aparecer otras
complicaciones. Así, la proteinuria continuada y el aumento del catabolismo renal de
las proteínas desencadenan un balance negativo de nitrógeno y una malnutrición
proteica. También se han descrito alteraciones tubulares proximales, como glucosuria,
hiperfosfaturia y síndrome de Fanconi, entre otros.
1.5. Evaluación clínica inicial.
Ante un enfermo con síndrome nefrótico, reviste especial importancia filiar
su causa, ya que si bien existe un tratamiento general, como se verá a continuación,
el tratamiento de la enfermedad de base es prioritario. Una cuidadosa anamnesis
en busca de antecedentes de enfermedad sistémica, infecciones, ingesta de
fármacos, y una exploración física detallada, muchas veces permiten orientar el
diagnóstico etiológico. La exploración física junto a las pruebas de laboratorio
básicas permiten conocer la gravedad y las repercusiones del síndrome nefrótico,
posibilitando un tratamiento más adecuado que minimice las complicaciones. Las
pruebas serológicas específicas pueden identificar diversas enfermedades
sistémicas como responsables de la afectación renal. Si tras esta evaluación inicial
no se descubre la causa del síndrome nefrótico, estaría indicada la biopsia renal
en las condiciones anteriormente descritas, por las implicaciones tanto pronósticas
como terapéuticas que representa. Por último, es importante estar alerta ante
cualquiera de las complicaciones que pudieran derivarse del síndrome nefrótico,
para tratarlas de forma precoz o, si es posible, prevenirlas (heparinización
profiláctica en casos seleccionados, expansión de volumen plasmático en
situaciones de hipoalbuminemia muy grave, entre otras).
La evaluación de niños con síndrome nefrótico se centra en indagar si el
diagnóstico probable es el síndrome nefrótico de cambios mínimos de la niñez. Hay
presión sanguínea y función renal normal, proteinuria sin células ni cilindros celulares,
valores normales de los componentes C3 y C4 del complemento, y resultados negativos
de estudios de inmunofluorescentes de anticuerpos antinucleares. Una vez confirmados
estos parámetros clínicos se recomienda la esteroidoterapia de prueba con prednisona.
La desaparición de la proteinuria y del síndrome nefrótico con la esteroidoterapia
confirman de modo adicional el diagnóstico probable de síndrome nefrótico de cambios
mínimos de la niñez. El régimen de prueba de esteroides no se recomienda en las
primeras 6-8 semanas en niños con signos de glomerulonefritis, a saber, hematuria,
azoemia, oliguria o hipertensión. La mayoría de los niños afectados de 18 meses a 7
años sufre una variante del síndrome nefrótico que responde a tratamiento con
esteroides. El pronóstico del síndrome nefrótico de cambios mínimos es favorable
con resolución en muchos casos durante la adolescencia.
174
URGENCIAS Y EMERGENCIAS PEDIÁTRICAS (II)
1.6. Tratamiento general del síndrome nefrótico.
Independientemente de la causa del síndrome nefrótico, existe un tratamiento
general que pretende disminuir la morbimortalidad de este síndrome y que incluye
medidas higiénicas, dietéticas y farmacológicas.
1.6.1. Tratamiento del edema.
En la mayoría de los casos el edema no suele tener mayor trascendencia clínica,
excepto las lógicas molestias para el enfermo. En ocasiones puede ser grave, con
derrame pleural y pericárdico acompañante. En función de la intensidad del edema el
tratamiento será más o menos agresivo e incluye reposo, dieta y diuréticos.
Reposo en cama: representa una forma muy eficaz de inducir la diuresis, al reducir
la presión hidrostática de las extremidades inferiores, facilitando el paso de líquido
desde el espacio intersticial hacia el plasmático, lo cual provoca una expansión del
volumen circulante. Se recomienda, por tanto, a los enfermos en anasarca, mantener
largos períodos de descanso, en posición horizontal y con las piernas levantadas. La
colocación de vendas elásticas hasta la raíz del muslo favorece, por presión local, el
comienzo de la diuresis.
Dieta: la restricción de sal a 2-4 g., diarios tiene gran importancia al disminuir la
reabsorción de agua y sodio en el túbulo renal proximal, favoreciendo la diuresis.
Puede seguirse de forma ambulatoria si se evitan los alimentos salados y no se añade
sal a las comidas. En los períodos de máximo edema (anasarca) debe restringirse
parcialmente la ingestión de líquidos, que nunca debe superar la diuresis. Dado que
algunos pacientes presentan sed intensa, si no se restringe la ingesta de líquidos puede
aparecer una importante hiponatremia verdadera (mayor que la seudohiponatremia
esperada por la hiperlipemia).
Diuréticos: están indicados en muchos pacientes en la fase activa del síndrome
nefrótico, ya que bloquean la retención de agua y sodio por el túbulo renal. Aunque se
recomiendan diuréticos potentes del asa, como furosemida, bumetanida o ácido
etacrínico, muchas veces el empleo de tiazidas es suficiente, por lo que es aconsejable
empezar con estas últimas (50-100 mg./día de hidroclorotiazida, 500-1.000 mg./día
de clorotiazida, 5-20 mg./día de metolazona). Los pacientes que no respondan a las
tiazidas o los que presenten insuficiencia renal pueden tratarse con diuréticos del asa
(furosemida, 40-250 mg./día). La asociación de tiazidas y diuréticos del asa suele ser
eficaz, al actuar en segmentos distintos del túbulo renal, pero a veces tiene efectos
sinérgicos inesperados por lo que, en general, conviene reservarla para uso hospitalario
o con un estrecho control ambulatorio. Puede ser recomendable, asimismo, añadir un
diurético ahorrador del potasio, para contrarrestar la caliuresis facilitada por los
diuréticos anteriores y por la situación de hiperaldosteronismo secundario inducida
por el propio síndrome nefrótico. Algunos pacientes se vuelven refractarios al
SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO
175
tratamiento con diuréticos y a sus asociaciones. En estos casos, habrá que cerciorarse
de que el paciente cumple la dieta sin sal. El empleo de una perfusión intravenosa de
albúmina concentrada pobre en sal, asociada a altas dosis de furosemida (200-250
mg.), puede restaurar la respuesta diurética, al facilitar la secreción tubular de
furosemida mediada por albúmina, alcanzando concentraciones intratubulares renales
eficaces. Esta asociación debe reservarse para situaciones extremas, ya que su costo
es elevado y la albúmina se pierde rápidamente por la orina. Los diuréticos deben
usarse con gran precaución en pacientes con hipoalbuminemia grave y signos clínicos
de descenso del volumen circulante efectivo, ya que pueden disminuirlo aún más al
actuar sobre el filtrado glomerular que procede directamente del espacio intravascular,
favoreciendo así situaciones de hipotensión, shock, fracaso renal agudo y trombosis.
1.6.2. Hipoproteinemia.
Una proteinuria intensa y prolongada puede llevar a un balance de nitrógeno
negativo y a una malnutrición proteico-calórica, por lo que, en principio, sería lógica
la administración de dietas hiperproteicas. Sin embargo, estas dietas no se recomiendan
hoy en día, puesto que producen un incremento superior en la albuminuria que en la
síntesis de albúmina y, además, inducen una hiperfiltración glomerular que puede
agravar la lesión estructural renal existente. En general, en enfermos con función
renal normal se recomienda la ingesta de 1 g./kg./día de proteínas de alto valor biológico
(dieta normoproteica), independientemente de las pérdidas urinarias. Si existe una
situación de malnutrición proteica evidente y se requiere el aporte de más proteínas,
conviene asociar pequeñas dosis de inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina para prevenir el incremento de la proteinuria. En los pacientes con
deterioro de la función renal, se recomienda una restricción proteica moderada
(0,65 g./kg./día), suplementada con aminoácidos. La ingesta calórica debe ser elevada
(35 kcal./kg./día). La administración de albúmina intravenosa no se recomienda y
sólo estaría indicada en los casos de proteinuria masiva con profunda hipoalbuminemia
y clínica de hipotensión ortostática por un volumen plasmático circulante muy
disminuido.
1.6.3. Tratamiento de la hiperlipemia.
Dado que la hiperlipemia puede representar un factor de riesgo de enfermedad
vascular acelerada y empeorar la evolución de la nefropatía de los pacientes con
síndrome nefrótico, parece razonable emplear medidas terapéuticas que disminuyan
el colesterol y los triglicéridos plasmáticos. Los estudios clínicos al respecto han
permitido conocer cómo se modifican los lípidos en estos enfermos, pero no si estas
modificaciones reducen el riesgo de enfermedad vascular o mejoran el curso de la
nefropatía. Se debe seguir una dieta pobre en colesterol y ácidos grasos saturados,
176
URGENCIAS Y EMERGENCIAS PEDIÁTRICAS (II)
aunque es improbable que dicha reducción sea capaz de corregir la hiperlipemia del
síndrome nefrótico. Asimismo, se recomienda un ejercicio razonable y reducción de
peso si el paciente es obeso. Las resinas fijadoras de ácidos biliares (colestiramina y
colestipol) son mal toleradas, no mejoran las HDL y pueden interferir en la absorción
de otros medicamentos.
Los fibratos (clofibrato, gemfibrozilo, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato)
mejoran de forma importante los triglicéridos, con un efecto más discreto sobre el
colesterol, pero se asocian con mucha frecuencia a miopatías y rabdomiólisis, al
aumentar su fracción libre en situaciones de hipoalbuminemia, por lo que se debe
disminuir su dosis por lo menos en un 50%. El probucol disminuye el colesterol total
y el unido a las HDL, no mejorando la relación LDL/HDL.
Los inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A-reductasa (HMGCoAreductasa) (lovastatina, simvastatina, pravastatina y otros) son los que consiguen
reducciones más importantes de LDL-colesterol mejorando las HDL, por lo que en
principio pueden ser de elección como monoterapia. Sin embargo, se desconocen la
eficacia y la seguridad a largo plazo en estos enfermos y también se han asociado a
miopatías y rabdomiólisis. Si bien la experiencia clínica es escasa, resulta razonable
asociar varios hipolipemiantes, teniendo siempre presente que el riesgo de toxicidad
muscular se acentúa cuando estos fármacos se asocian.
1.6.4. Tratamiento de las complicaciones infecciosas.
Cualquier infección en estos enfermos debe tratarse de forma precoz y agresiva.
Algunos autores recomiendan el empleo de penicilina profiláctica en niños, por lo
menos mientras están edematosos, como medida eficaz para prevenir infecciones por
neumococo. Otras medidas preventivas que podrían ser útiles en pacientes de alto
riesgo (niños y ancianos) incluyen la vacunación frente al neumococo y la
gammaglobulina hiperinmune parenteral. El empleo de vacunas para virus en niños
con síndrome nefrótico es más controvertido, ya que se han descrito casos aislados de
recidiva del síndrome nefrótico coincidiendo con la vacunación.
1.6.5. Tratamiento de las complicaciones trombóticas.
El empleo profiláctico de heparinas de bajo peso molecular está indicado en
pacientes adultos que necesiten guardar reposo y/o estén muy edematosos. En presencia
de trombosis de venas renales o de embolia pulmonar se debe iniciar tratamiento con
heparina, seguida de anticoagulación oral durante 6 meses. Si persiste el síndrome
nefrótico, es aconsejable mantener la anticoagulación, por lo menos hasta que la
albúmina sérica sea superior a 2,5 g./dl. Se han comunicado algunos casos de trombosis
agudas tratadas con éxito mediante estreptocinasa y urocinasa.
SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO
177
2. SÍNDROME NEFRÍTICO.
El síndrome nefrítico agudo (SNA) es un término clínico que define la aparición
súbita y generalmente autolimitada de hematuria, hipertensión arterial, edema, oliguria
y proteinuria por debajo del rango nefrótico. Casi todas las causas del síndrome nefrítico
son de origen inmune.
2.1. Cuadro clínico del síndrome nefrítico.
El SNA es la forma más frecuente de presentación clínica de la glomerulonefritis
aguda postestreptocócica (GNAPE), por ello, los términos SNA y GNAPE se usan
con frecuencia de manera intercambiable. Sin embargo, el SNA se refiere a un término
clínico, mientras que la glomerulonefritis aguda define una entidad anatomopatológica
que puede tener formas de expresión clínicas diferentes al SNA. En la descripción
siguiente haremos referencia especial al cuadro de SNA resultante de la GNAPE.
La hematuria, cuando es macroscópica, se caracteriza por la presencia de una
orina de color oscuro, semejante al té. La aparición de hemoglobina en la orina puede
ser descartada inicialmente utilizando una tira reactiva (que también reacciona con la
mioglobina), pero la hematuria suele definirse por la existencia de más de 4 glóbulos
rojos por campo cuando se observa al microscopio (x 400) el sedimento urinario
obtenido de la centrifugación de 10 ml., de orina. La hematuria del SNA es de origen
glomerular, por lo que existen cilindros hemáticos y eritrocitos en la orina con
dimorfismo y/o acantocitos (hematíes con forma de neumáticos o con protusiones en
forma de pequeñas orejuelas). La hematuria es un hallazgo prácticamente universal
en la GNAPE y el 20 al 30% de los casos presenta hematuria macroscópica en una
etapa postaguda de la GNAPE. La hematuria microscópica en la GNAPE puede
persistir durante un año sin que se haya demostrado que este hallazgo sea indicativo
de peor pronóstico.
El edema está presente en el 80-90% de los pacientes con GNAPE y en el 60%
de los casos representa el motivo de consulta. El edema es habitualmente palpebral o
facial de los miembros inferiores. En el SNA es muy raro observar anasarca o ascitis,
su presencia debe hacer sospechar el diagnóstico de síndrome nefrótico. El edema
aparece y se resuelve de forma espontánea con la mejoría del SNA, en general en el
transcurso de los 7-10 días siguientes a su inicio.
La hipertensión arterial está presente en el 60-80% de los niños con SNA debido
a GNAPE y es lo bastante grave para requerir tratamiento en la mitad de los casos.
Como la hipertensión arterial es debida a la retención hidrosalina con expansión
extracelular, la tensión arterial se normaliza cuando se reanuda una diuresis normal.
La oliguria, referida como una disminución del volumen de orina del paciente, ocurre
en alrededor de un tercio de los casos de GNAPE, pero es más frecuente en SNA de
otras etiologías. Además de los signos anteriormente descritos, también se produce
178
URGENCIAS Y EMERGENCIAS PEDIÁTRICAS (II)
una proteinuria, que suele estar por debajo del rango nefrótico (> 50 mg./kg./día ó 40
mg./m2/h.).
Las tres complicaciones más frecuentes que ocurren en el SNA son: la insuficiencia
renal, que raramente es grave en niños (menos del 5% de los pacientes requiere
tratamiento dialítico), la insuficiencia cardíaca congestiva, que puede llegar al edema
agudo pulmonar si no se restringe la administración de líquidos, y que se observa en
menos del 5% de los niños, y la encefalopatía hipertensiva, que es muy rara y requiere
tratamiento agresivo (véase más adelante).
2.2. Fisiopatología de las manifestaciones clínicas.
En la tabla 2 se resume la fisiopatología del SNA. La reactividad inmune produce
lesiones estructurales que son las causas de la hematuria al permitir el escape de
eritrocitos hacia el espacio de Bowman. El mismo proceso inflamatorio y la liberación
de mediadores por las células residentes renales producen disminución de la tasa de
filtración glomerular (GFR) y de la fracción filtrada de sodio que, asociadas a una
reabsorción tubular de sodio normal o aumentada en segmentos distales del nefrón,
condicionan la retención de agua y sodio y la expansión del volumen plasmático.
Normalmente, la concentración del sodio urinario es menor de 20 mEq./l., y la fracción
de excreción de sodio menor del 1%. La retención de agua y sodio y la expansión del
volumen extra celular son la causa del edema.
Tabla 2. Fisiopatología del SNA.
SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO
179
La hipertensión arterial también se debe al aumento del volumen plasmático que
induce un aumento del gasto cardíaco y de la resistencia periférica. Como corresponde
a condiciones clínicas con aumento primario de volumen plasmático, existe una
disminución compensatoria de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona
(RAA), de la aldosterona, de la hormona antidiurética y un aumento del péptido
natriurético atrial. La administración de inhibidores de la enzima conversiva de la
angiotensina II inducen un aumento de la filtración glomerular y una reducción rápida
de la tensión arterial, lo cual ha sugerido a algunos que la supresión del sistema RAA
que existe en el SNA es insuficiente; sin embargo, existe una correlación entre el
aumento de peso en la etapa aguda y los cambios de estas hormonas sensibles a
cambios de volumen. Hay, además, una disminución de la excreción urinaria de
prostaglandina E (PGE) y F y calicreínas urinarias en la fase aguda de la enfermedad.
2.3. Diagnóstico.
La evaluación del paciente debe tener como objetivo confirmar el diagnóstico de
glomerulonefritis y definir la etiología, además de establecer el estado clínico del
paciente, particularmente, de la función renal y de la volemia, a fin de detectar y
tratar en forma oportuna las complicaciones. Para el diagnóstico debe incluirse el
interrogatorio, que nos proporciona una información valiosa relacionada con los tres
aspectos mencionados antes. Los antecedentes de infección bacteriana o viral reciente
y/o la presencia de una enfermedad sistémica pueden ser de gran ayuda en el
diagnóstico. La historia de otro(s) episodio(s) anterior(es) de SNA está en contra del
diagnóstico de GNAPE. El examen físico nos permite evaluar el estado de la tensión
arterial y la presencia y gravedad del edema. La existencia de bandas en el lecho
ungueal y la consistencia blanda casi de papel del pabellón de la oreja se asocian con
un edema de larga duración e hipoalbuminemia y sugieren una etiología nefrótica del
edema. Como se ha señalado antes, la presencia de ascitis es muy rara en el SNA y
sugiere un síndrome nefrótico. En caso de existir hipertensión arterial debe realizarse
un examen de fondo de ojo a fin de descartar la presencia de edema de retina o de
papila. Si se comprueban hallazgos indicativos de insuficiencia cardíaca debe ser
tratada rápidamente.
Los exámenes de laboratorio deben incluir:
2.3.1. Examen de orina.
Inicialmente puede utilizarse la tira reactiva, pero el estudio debe incluir examen
del sedimento urinario en el que debe enfatizarse la búsqueda de dimorfismo de los
glóbulos rojos y la presencia de cilindros hemáticos que nos sugieran el origen
glomerular de la hematuria. La orina debe examinarse sin retraso porque los hematíes
y los cilindros hemáticos pueden desaparecer transcurridas 2 horas, sobre todo en
orinas alcalinas.
180
URGENCIAS Y EMERGENCIAS PEDIÁTRICAS (II)
2.3.2. Proteinuria en orina de 24 horas.
Nos permite diagnosticar un síndrome nefrótico o enfocar el diagnóstico hacia
enfermedades que cursan con proteinurias en un rango nefrótico, como la
glomerulonefritis membranoproliferativa y algunas nefritis lúpicas.
2.3.3. Seguimiento de la creatinina sérica y potasio.
Para evaluar si existe azoemia (el 25-40% de los pacientes con GNAPE presentan
azoemia, pero menos del 5% requerirán diálisis) o hipercalemia.
2.3.4. Complemento sérico (Clq, C3 y C4).
La determinación del complemento es un examen de primera instancia porque
permite orientar el diagnóstico hacia enfermedades que tienen, o que no tienen,
reducción de las concentraciones del complemento sérico. Si sólo se encuentra
disminuido el C3, debe considerarse la posibilidad de una GNAPE, glomerulonefritis
membranoproliferativas, nefritis asociadas a infecciones como endocarditis bacteriana
o shunts ventriculoatriales infectados. Si las concentraciones séricas de Clq, C3 y C4
se encuentran disminuidas, deben tenerse en cuenta enfermedades con activación de
la vía clásica del complemento, como el lupus eritematoso sistémico (LES). En el
caso de la GNAPE, los valores deben normalizarse en menos de 2 meses después del
inicio de cuadro clínico, mientras que en las otras entidades mencionadas suele
permanecer disminuido durante más tiempo. Si el complemento sérico es normal
debe considerarse nefropatía por IgA, púrpura de Henoch-Schonlein, síndrome
urémico-hemolítico y vasculitis y enfermedad antimembrana basal glomerular.
2.3.5. Anticuerpos anti-ADN .
Para descartar LES y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) para
descartar SNA secundario a vasculitis.
Anticuerpos séricos antiestreptococo: antizi-mógeno, anti-ADNasa B,
antiestreptolisina O (ASO) que sugieren una infección estreptococica reciente y son
necesarios para diagnosticar la GNAPE.
3. GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA ENDOCAPILAR.
Es un término anatomopatológico que define un proceso inflamatorio que se
caracteriza por un aumerto difuso en el número de células del glomérulo resultante de
la proliferación del capilar glomerular, del mesangio y de algunas células epiteliales,
así como también de la infiltración de leucocitos provenientes de la circulación. La
lesión es lobal (compromete todo el glomérulo) y difusa (todos los glomérulos están
afectados en algún grado). La glomerulonefritis endocapilar puede expresarse como
SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO
181
SNA pero, en ciertos casos, puede presentarse como un síndrome nefrótico. El estudio
histológico generalmente no permite llegar a un diagnóstico etiológico para lo cual es
necesario la evaluación y el seguimiento clínico y de laboratorio.
3.1. Etiología y epidemiología.
Las causas más frecuentes son las postinfecciosas que producen síndrome nefrítico
agudo y, dentro de éstas, la más frecuentemente observada es la GNAPE. Debido a
que el prototipo de glomerulonefritis endocapilar es la GNAPE, haremos mayor énfasis
en las características clínicas de esta entidad.
4. GLOMERULONEFRITIS AGUDA POSTESTREPTOCÓCICA.
4.1. Epidemiología.
El 70-80% de los casos de GNAPE afecta a niños entre 2-14 años, sólo e15%
son menores de 2 años y el 10% son mayores de 40 años. La GNAPE es dos veces
más frecuente en el sexo masculino. Existe una incidencia familiar (38%) de la
GNAPE, pero no se ha podido determinar algún marcador genético de
predisposición.
La GNAPE puede presentarse en forma esporádica o epidémica. La forma
epidémica aparece en forma recurrente cada 5-7 años en ciertas comunidades que
tienen características comunes: alto índice de pobreza, hacinamiento, condiciones
higiénicas precarias y alta incidencia de desnutrición, anemia y parasitosis. En los
países de Europa central y en Norteamérica la incidencia ha disminuido en los últimos
20 años, y actualmente sólo se informan casos esporádicos.
Los sitios de infección estreptocócica más frecuentemente asociados a
glomerulonefritis son la orofaringe y la piel. Estreptococos del grupo A son los que
tradicionalmente se han asociado con glomerulonefritis y las cepas del tipo M
causantes de nefritis aisladas con más frecuencia de las vías respiratorias son la 1,
2, 4 y 12. Las cepas aisladas del impétigo resultante en nefritis son: tipo M 47,49,
55, 57 y 60. Las infecciones con estreptococos de otros grupos también pueden
producir una nefritis. Así, en 1998 se describió en Brasil una epidemia asociada a
faringitis por el estreptococo zooepidemicus producida por la ingestión de queso
contaminado.
4.2. Patogénesis.
La GNAPE se desarrolla con la formación de complejos inmunes, los antígenos
que activan el sistema inmune para la formación de estos complejos inmunes provienen
del estreptococo, pero su naturaleza aún es motivo de debate. En la GNAPE hay una
activación del sistema de complemento, pero posiblemente no constituye el mecanismo
182
URGENCIAS Y EMERGENCIAS PEDIÁTRICAS (II)
efector. Por otra parte, se han descrito varios mecanismos de auto inmunidad cuyo
significado continúa siendo incierto. La inmunidad celular parece tener un papel central
en la patogenia de la lesión estructural.
4.3. Antígenos nefritogénicos.
Debido a que es infrecuente un segundo ataque de GNAPE, es probable que la
fracción nefritogénica sea compartida por todos los estreptococos causantes de
glomerulonefritis. La proteína M fue considerada en un principio nefritogénica, pero
estos antígenos no han podido ser demostrados reproduciblemente en biopsias de
pacientes con nefritis. Los antígenos estreptocócicos que son objeto de investigación
activa en la actualidad son las proteínas catiónicas y el gliceraldehído fosfato
deshidrogenasa (GAPDH). Ambos se han identificado en biopsias de pacientes con
GNAPE, poseen afinidad por el glomérulo y producen una respuesta duradera de
anticuerpos.
El zimógeno es una proteína del estreptococo de 40 kD., precursora de la exotoxina
o eritrotoxina B (proteinasa). Ambas proteínas son catiónicas (pl > 8,0), lo que permite
su atracción y penetración en la membrana basal glomerular de carga negativa,
favoreciendo así la formación de complejos inmunes in situ. En un estudio
multicéntrico se ha demostrado que la elevación de títulos séricos de zirnógeno es el
mejor marcador para la infección estreptocócica asociada a GNAPE. El GAPDH es
el antígeno denominado en estudios anteriores endoestreptosina o antígeno
preabsorbente. Su peso molecular de 40.000 kD., puede activar la vía alterna del
complemento e inducir una respuesta del anticuerpo.
4.4. Autoinmunidad.
En la GNAPE se han descrito tres formas de reacción autoinmune: la producción
endógena de complejos inmunoglobulina-antiinmunoglobulinas (IgG anti-IgG), la
formación de complejos ADN anti-ADN y la producción de ANCA.
La reacción IgG anti-IgG ha sido la más intensamente estudiada. Títulos elevados
de factor reumatoideo (principalmente anti-IgG) están presentes en el 30-40% de los
pacientes en la primera semana de la enfermedad, y depósitos inmunes con actividad
anti-IgG se han encontrado en el 30% de las biopsias de pacientes con GNAPE.
Finalmente, los anticuerpos eluidos de los riñones de un paciente con GNAPE muerto
por accidente demostraron una actividad anti-IgG. El papel patogénico de los
complejos IgG anti-IgG es sugerido por su capacidad de activar la vía alterna del
complemento (C3 NeF). Existen varios mecanismos potencialmente causantes del
desarrollo de la actividad anti-IgG, el mecanismo más estudiado es el relacionado
con efectos de la neuraminidasa estreptocócica. La acción de esta enzima
(neuraminidasa o sialidasa), producida por algunas bacterias y virus, produce la pérdida
SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO
183
de ácido siálico de la molécula de IgG, y ésta transformación la hace autoantigénica.
Este mecanismo se ha apoyado por la demostración de ácido siálico libre y la actividad
de neuraminidasa en sueros de pacientes con GNAPE y por la identificación en biopsias
renales de pacientes con GNAPE de estructuras desialisadas (demostrables por las
características de fijación de lectinas fluoresceinadas) que incluyen algunos leucocitos
infiltrantes. Otro mecanismo potencialmente causante de la producción de
antiinmunoglobulinas es la unión de la fracción Fc de la IgG a los receptores tipo II
del estreptococo, que inicia una respuesta inmune similar a la que ocurre con la
inmunización de haptenos unidos a proteínas.
Aunque la existencia de fenómenos autoinmunes parece estar fuera de duda, no
está aún definido si la autoinmunidad desempeña un papel en la patogénesis de la
GNAPE o si es un fenómeno coexistente sin repercusión patogénica.
4.5. Participación de la inmunidad humoral.
En la GNAPE, la formación de complejos inmunes probablemente ocurre de dos
formas diferentes. En primer lugar, existe el depósito de complejos inmunes circulantes
en el glomérulo, tal como ocurre en la enfermedad aguda del suero. La similitud en el
tiempo de latencia, depósitos de complemento y de inmunoglobulinas, características
del infiltrado de células mononucleares y la expresión de moléculas de adhesión
sugieren que este mecanismo participa en la patogénesis de la enfermedad. El otro
mecanismo es la formación in situ de los depósitos inmunes. En este mecanismo, la
carga eléctrica es de gran importancia. Los antígenos catiónicos como el
zimógeno/proteinasa pueden alcanzar y penetrar la membrana basal glomerular
(MBG), en la cual se pueden formar localmente los complejos inmunes.
4.6. Papel del complemento.
La presencia de depósitos de C3 y de C5b-C9 (CAM) en glomérulo,
principalmente en áreas subepiteliales, y la disminución reversible de las
concentraciones séricas del complemento y de CH50 han sugerido la participación
del sistema de complemento en la patogénesis de esta enfermedad. Sin embargo, en
la enfermedad aguda del suero, la depleción de complemento o la deficiencia de C6
no previenen la glomerulonefritis.
4.7. Participación de la inmunidad celular.
Hasta mediados de la década de 1970 la patogénesis de las glomerulonefritis era
atribuida iniciamente a mecanismos de tipo humoral. Pero desde entonces se han
acumulado evidencias de la participación de la inmunidad celular. En biopsias renales
de nefritis humana y experimental se ha demostrado la presencia de infiltrado de
monocitos y linfocitos en los glomérulos y en el intersticio.
184
URGENCIAS Y EMERGENCIAS PEDIÁTRICAS (II)
Las moléculas de adhesión participan en el mecanismo de infiltración de
leucocitos; en riñones de pacientes con GNAPE hay aumento de expresión de
moléculas de adhesión en el glomérulo y en el intersticio, tanto en el endotelio vascular
y mesangio (ICAM-1), como en los leucocitos infiltrantes (LFA-1) que sigue el curso
clínico de la enfermedad vuelve a la normalidad aproximadamente 3 meses después
del inicio del cuadro clínico.
Tanto las células infiltrantes como las residentes activadas pueden producir
citocinas capaces de amplificar la lesión. En la GNAPE hay aumento en la excreción
urinaria de IL-6 y, además, IL-6 y TNF-a se encuentran aumentadas en el suero y en
biopsias renales. El factor activador de plaquetas se ha encontrado aumentado en
suero de pacientes con GNAPE en contraste con los valores normales que presentan
los sujetos con infección estreptocócica no complicada con glomerulonefritis.
La expresión de IL-8 y de TGF-b, también están aumentadas en biopsias renales
de pacientes con GNAPE. La intensidad de la expresión de IL-8 en las biopsias se
correlaciona con el infiltrado de neutrófilos y con el aumento de la matriz mesangial.
4.8. Aspectos clínicos.
4.8.1. Antecedente de infección estreptocócica .
El riesgo de sufrir nefritis postestreptocócica después de una infección por un
estreptoco nefritogénico es del 15%. Las infecciones estreptocócicas de garganta
asociadas a GNAPE pueden manifestarse con un cuadro clínico variable desde
molestias leves en la garganta, hasta exudado purulento en asociación con fiebre y
adeenitis cervical. La presencia de estos tres hallazgos se asocia con el diagnóstico de
faringitis estreptocócica en más del 90% de los casos. Por el contrario, la posibilidad
de faringitis de etiología estreptocócica en pacientes que no presentan ninguno de los
tres hallazgos mencionados es aproximadamente del 3%. Por cuanto los cultivos de
garganta tienen un 10% de falsos positivos y falsos negativos, las faringitis con los
tres hallazgos clínicos mencionados deben tratarse sin realizar cultivos y las que no
tienen ninguno de estos signos no deben tratarse. La utilidad del cultivo está en definir
si la gran mayoría de faringitis, que de hecho presentan uno o dos de los hallazgos
mencionados, deben recibir tratamiento. El período de latencia entre las infecciones
en la garganta y el inicio de la nefritis suele ser de 2 a 3 semanas.
4.8.2. Manifestaciones clínicas.
Estudios prospectivos indican que la forma clínica de la GNAPE, caracterizada
por una disminución en las concentraciones séricas de complemento C3 y hematuria
microscópica, es 4-5 veces más frecuente que las formas sintomáticas. La forma de
presentación clínica más habitual es el SNA que aparece en más del 80% de los casos
con las características descritas previamente y que suele resolverse en menos de 2
SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO
185
semanas. Sin embargo, la hipocomplementemia puede persistir hasta un mes y la
microhmatria varios años. Otras formas de expresión clínica de la GNAPE son el
síndrome nefrótico que se observa en menos del 4% niños y el 20% de los adultos y
se asocia con peor pronóstico a largo plazo, y la glomeruloefritis rápidamente
progresiva que aparece en menos del 1% de los casos y se caracteriza por una
proliferación extracapilar y formaciones de media luna de mayor o menor extensión
en un porcentaje variable de glomérulos.
4.9. Hallazgos de laboratorio.
4.9.1. Serología para anticuerpos estreptocócicos.
En muchos casos no se puede determinar el sitio de infección ni se pueden cultivar
los estreptococos, por tanto es indispensable estudiar marcadores serológicos de
infección estreptocócica. Las concentraciones de ASO están aumentadas
principalmente después de infecciones respiratorias. El incremento de los títulos
comienza 1-3 semanas después del inicio de la infección, tiene un pico a las 3 a 5
semanas y luego disminuyen de forma progresiva, pudiendo observarse títulos séricos
hasta 6 meses después del episodio infeccioso. No existe relación entre los títulos de
ASO y la gravedad o el pronóstico de la enfermermedad. La anti-ADNsa B está
aumentada en el 70-80% de los casos de infecciones cutáneas por estreptococos
nefritogénicos.
En un estudio multicéntrico se ha demostrado que los títulos de anticuerpos
antizimógeno determinados por el método de ELISA constituyen el mejor marcador
disponible para diagnosticar una infección estreptocócica en pacientes con nefritis.
Títulos mayores de 1:1.600 (el doble de la dilución encontrada para los controles)
tienen una sensibilidad del 88% y una especificidad del 85%. Los títulos de zimógeno
comienzan a disminuir a las pocas semanas del inicio de la infección pero permanecen
elevados por lo menos 3 meses después de la misma.
Más del 95% de los pacientes con GNAPE tienen una reducción del complemento
sérico (C3 Y CH50) en la primera semana de la enfermedad. Las concentraciones de
properdina también se encuentran bajas en una proporción menor de casos.
Las inmunoglobulinas IgG e IgM están aumentadas en el 80% de los pacientes,
mientras que, en contraste con los pacientes con fiebre reumática, la IgA permanece
normal. Las crioglobulinas y los complejos circulantes están aumentados en el 60%
de los casos. Los valores séricos de complemento e inmunoglobulinas deben
normalizarse dentro de los 2 meses del inicio del cuadro clínico.
4.10. Patología.
Típicamente hay una glomerulonefritis endocapilar difusa que se caracteriza por
la proliferación de células glomerulares, fundamentalmente endoteliales y mesangiales.
186
URGENCIAS Y EMERGENCIAS PEDIÁTRICAS (II)
Existe, además, infiltrado de leucocitos, sobre todo de monocitos y polimorfonucleares
(PMN) y de escasos linfocitos más evidente en la etapa temprana de la enfermedad y
asociado con la expresión de IL-8. La infiltración de linfocitos es menos intensa y en
biopsias tempranas son del tipo de linfocitos cooperadores (CD4). Pueden haber,
además, grados variables de expansión de la matriz mesangial. Los cambios
proliferativos observados en el glomérulo mejoran en las primeras semanas de
evolución pero pueden persistir durante varios meses. En el ersticio hay una infiltración
principalmente de linfocitos pero pueden observarse también monocitos y PMN.
La apoptosis está aumentada y se correlaciona con el grado de proliferación y
posiblemente representa un mecanismo de resolución de la enfermedad. En algunas
biopsias tomadas varios años después de la etapa aguda, en pacientes sin
manifestaciones clínicas de daño renal crónico se pueden encontrar depósitos inmunes,
glomerulosclerosis focal y expansión mesangial.
Con la técnica de inmunofluorescencia pueden identificarse depósitos de C3,
IgG, IgM y CAM con un patrón granular, difuso y global, en las zonas adyacentes
siguiendo el trayecto de la MBG, y en el mesangio. Se han descrito tres patrones
diferentes de depósitos de inmunofluorescencia.
Con el uso de la microscopia electrónica se pueden identificar depósitos
electrodensos localizados en el área subepitelial de la MBG, en forma de jorobas
(humps). Estos depósitos son típicos pero no exclusivos de GNAPE, y son muy
prominentes y numerosos en biopsias con depósitos inmunes en «guirnalda» y
proteinuria intensa.
4.11. Diagnóstico.
Debe tenerse presente que la GNAPE casi siempre se expresa clínicamente como
un sinma. Debe examinarse el paciente en busca de piodermitis, otitis o faringitis
asociadas. En caso de existir infección activa deben tomarse cultivos. En muchos
casos no se puede precisar el sitio de la infección, por ello siempre es necesario estudiar
los anticuerpos séricos antiestreptococo.
4.11.1. Indicaciones de biopsia renal en la GNAPE.
La biopsia renal no está indicada de forma rutinaria y debe reservarse a los casos
en los que el cuadro clínico no sea típico o se presente un curso rápidamente progresivo.
Los hallazgos atípicos que harían considerar la biopsia renal pudieran ser: proteinuria
en rango nefrótico, persistencia de cuadro clínico después de 2 semanas de evolución,
en especial si existe un período de anuria prolongado. Otros hallazgos que plantean
un diagnóstico diferente a GNAPE pudieran ser: concentraciones normales de
complemento sérico y falta de evidencias serológicas o clínicas de infección
estreptocócica. En el período postagudo, la biopsia puede plantearse cuando el paciente
SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO
187
presenta un complemento sérico bajo después de la sexta semana y cuando persiste o
reaparece la proteinuria después de los 6 meses del episodio agudo.
4.12. Pronóstico.
El pronóstico a corto plazo es excelente. Las manifestaciones clínicas suelen
mejorar en menos de 2 semanas. Algunas características que sugieren un peor
pronóstico y que obligan a un seguimiento a largo plazo, como la edad adulta, puesto
que en mayores de 60 años la mortalidad puede llegar hasta eI 25%. La manifestación
clínica de síndrome nefrótico tiene peor pronóstico: la existencia de ANCA que se
asocia con la aparición de medias lunas con proliferación extracelular y azotemia.
El pronóstico a largo plazo ha sido motivo de controversia. Las biopsias obtenidas
hasta 15 años después del episodio agudo pueden evidenciar algunos cambios como
esclerosis y fibrosis, pero la incidencia de azoemia 10-15 años después del episodio
agudo, tomando en conjunto todas las series reportadas, es aproximadamente del
0,1%. Estudios realizados por nuestro grupo demuestran que, después de 15 años del
ataque agudo de GNAPE en niños, la incidencia de hematuria ocasional (2%),
proteinuria (5,4%), hipertensión arterial (2%) y azoemia (0,9%) son similares a los
valores encontrados en la población general.
4.13. Tratamiento.
4.13.1. Antibióticos.
El tratamiento con antibióticos se recomienda en todos los casos. Penicilina oral
benzatínica 50.000 a 100.000 U./kg., de peso dividida en 3 dosis durante 7 días; si no
se dispone de penicilina oral, puede administrarse una dosis única de penicilina
benzatínica intramuscular (600.000 U., en niños pequeños y 1.200.000 U., en niños
mayores). Si el niño es alérgico a la penicilina debe administrarse eritromicina a una
dosis de 30-50 mg./kg., peso por día, administrado en dosis divididas cada 6 horas,
durante 10 días.
Es deseable estudiar a los familiares cercanos para detectar evidencias clínicas o
serológicas de infección por estreptococo por la alta incidencia en el grupo familiar
de los casos índice.
4.13.2. Tratamiento del síndrome nefrítico.
Todos los pacientes deben ser hospitalizados excepto cuando la creatinina sérica
está normal y la tensión arterial y el edema son leves. En ese caso puede optarse por
un tratamiento extrahospitalario, pero debe realizarse un seguimiento diario de la
tensión arterial y del peso a fin de descartar de forma temprana el empeoramiento del
cuadro clínico.
188
URGENCIAS Y EMERGENCIAS PEDIÁTRICAS (II)
Dieta. Debe indicarse la restricción en la ingesta de agua y en el sodio en todos
los pacientes con SNA Durante las primeras 12-24 horas, cuando no se conoce la
diuresis, es razonable omitir todas las ingestas orales a fin de establecer un equilibrio
negativo y evaluar la diuresis.
Reposo. No se ha demostrado que el reposo absoluto mejora la evolución clínica
de la enfermedad; sin embargo, es recomendable el reposo relativo y los pacientes lo
guardan por no sentirse bien durante la fase aguda.
Diuréticos. El uso de diuréticos de asa produce un aumento rápido del volumen
de orina en el 80% de los pacientes con GNAPE. Este efecto contribuye a reducir el
estado de hipervolemia, el edema y la tensión arterial. La furosemida puede prescribirse
por vía intravenosa 1-2 mg./kg., de peso por dosis o por vía oral: 10 mg./kg., de peso,
puede administrarse en varias dosis por día y es raro que se necesite su uso durante
más de 48 horas. Varios estudios han demostrado que la furosemida aumenta 4-9
veces la diuresis, con lo cual se reduce el tiempo de normalización de la tensión
arterial y la desaparición total del edema (de 7-10 días a 4-5 días). Otros diuréticos
como las tiacidas no son efectivos y los inhibidores de la aldosterona como la
espironolactona están contraindicados por el peligro de hipercalemia.
Fármacos antihipertensivos. Son necesarios en el 50% de los pacientes, y en
raras ocasiones se requiere su uso más de 2-3 días en enfermos con GNAPE. Un
fármaco que se ha utilizado más recientemente es el nifedipino, 10 mg., sublingual (5
mg., en caso de niños pequeños). Esta dosis puede repetirse a las 2 horas. Si no hay
una respuesta adecuada pueden administrarse hidralazina (0,2 mg./kg., por vía
parenteral), recordando que induce taquicardia y que si la frecuencia cardíaca es mayor
de 110 ppm es conveniente evitarlo. El diazóxido puede administrarse en minibolos
de 1-3 mg./kg., de peso y debe utilizarse con diuréticos, ya que retiene sodio. El
nitroprusiato de sodio debe reservarse para los casos con encefalopatías hipertensivas,
algo raro hoy día.
Los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina deben evitarse porque
producen hiperpotasemia; los bloqueadores beta tampoco deben utilizarse porque el
estado de hipervolemia en que se encuentra el paciente hace peligroso el desarrollo
de una insuficiencia cardíaca y, además, por el peligro de hiperpotasemia. El uso de
digitálicos está contraindicado porque no son efectivos en la insuficiencia cardíaca y
la intoxicación es frecuente.
BIBLIOGRAFÍA.
Glassock RJ. Clinical aspects of acute, rapidly progressive, and chronic
glomerulonephritis. En: Earley LE, Gottschalk RJ, eds. Strauss and Welt’s:
Diseases ofthe Kidney. 3ª ed. Boston: Little Brown and Company, 1979; 691763.
SÍNDROME NEFRÓTICO. SÍNDROME NEFRÍTICO
189
Glassock RJ. Sodium homeostasis in acute glomerulonephritis and nephrotic
syndrome. Contr Nephrol 1980; 23: 181-93.
Madaio Mp, Harrington JT. The diagnosis of acute glomerulonephritis. N Engl J Med
1983; 309: 1299-1302.
Parra G, Rodríguez-Iturbe B. Síndrome nefrítico. En: Saieh C, Izzo C, Escala JM.
Manual de nefrourología pediátrica. 3ª ed. Santiago de Chile: Publicaciones
técnicas Mediterráneo, 2001; 128-132.
Parra G, Rodríguez-Iturbe B. Estudio del paciente con alteraciones del examen de
orina: hematuria y proteinuria. En: Sellaré I, Torres Ramírez A, Hemández Marrero
D, Ayus JC, eds. Manual de nefrología clínica, diálisis y trasplante. Madrid:
Harcourt & Brace. 1997; 1-30.
Rodríguez-Iturbe B, Parra G. Glomerulonephritis associated to infection. En: Massry
SG, Glassock RJ, eds. Textbook of Nephrology. Filadelfia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2001; 667-672.
Rodríguez-Iturbe B. Glomerulonefritis aguda. En: Gará Nieto V; Santos F. Nefrología
Pediátrica. Madrid: Aula Médica, 2000; 159-165.
Rodríguez-Iturbe B. Acute endocapillary glomerulonephrtitis. En: Cameron S, Davison
AM, Grunfeld JP, Kerr D, Ritz E, eds. Textbook of nephrology (2ª ed.). Oxford
University Press. Oxford. UK 1998; 613-624.
Rodríguez-Itube B. Epidemic poststreptococcal glomeruonephritis. Kidney lnt 1984;
25: 129-136.
190
URGENCIAS Y EMERGENCIAS PEDIÁTRICAS (II)