Influencia de la diabetes mellitus en la patogenia de la anemia en la

TESIS DOCTORAL
“Influencia de la diabetes mellitus en la patogenia de la
anemia en la insuficiencia renal estadios III a V antes de
iniciar tratamiento renal sustitutivo”
Juan Lucio Ramos Salado
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOMÉDICAS
2015
1
TESIS DOCTORAL
“Influencia de la diabetes mellitus en la patogenia de la anemia en la
insuficiencia renal estadios III a V antes de iniciar tratamiento renal sustitutivo”
Juan Lucio Ramos Salado
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOMÉDICAS
Conformidad de los Directores:
Fdo: D. Roberto N. Robles Pérez Monteoliva
2015
2
Fdo: D. Rafael Lorente Moreno
A mi mujer y a mis hijas, motores de estímulo permanente.
A mis padres.
3
AGRADECIMIENTOS
A mi director y amigo, Roberto, por la dirección, consejo y confianza que en
todo momento me prestó para hacer realidad este proyecto.
A mi director y amigo, Rafael, por la insistencia y el ánimo permanente .
4
Resumen
A pesar de que la anemia es una complicación frecuente de los pacientes
con IRC existen muy escasos datos publicados sobre la prevalencia de este
trastorno España en pacientes que no han llegado a necesitar hemodiálisis.
Por otra parte se ha sugerido que la diabetes mellitus y la resistencia a la
insulina puede afectar al metabolismo del hierro. Nuestro propósito es estudiar
un grupo de pacientes con y sin insuficiencia renal, diabéticos o no, estudiados
en consulta y diagnosticados de IRC por los valores de cistatina C. En todos los
casos se determinará creatinina, cistatina C, Fe, transferrina e índice de
saturación de transferrina (IST), así como microalbuminuria en orina de 24h.
El filtrado glomerular se calculará mediante la formulas MDRD-4 y Hoek. Se
considerará IST normal >30%. La ferritina se considerará baja por debajo de 30
ng/ml y elevada por encima de 100 ng/ml. Se definirá como bloqueo de
depósitos la presencia de IST bajo combinado con ferritina elevada.
Palabras clave: Diabetes Mellitus. Anemia. Insuficiencia Renal.
5
Abstract:
Although anemia is a frequent complication of chronic kidney disease (CKD),
there are few reports on the prevalence of this problem in Spain in CKD nondialysis patients. On the other hand, it has been suggested that diabetes
mellitus and insulin resistance could affect iron metabolism. Our aim is to
evaluate a group of patients (with/without CKD; with/without diabetes mellitus)
classified by the serum cystatin C levels. In every case will be quantified
creatinine, cystatin C, Fe, transferrin, and transferrin saturation index, as well as
24h microalbuminuria. Glomerular filtration rate will be estimated by the MDRD4 and Hoek equations. It shall considered as normal a transferrin saturation
index > 30%. Ferritin shall be considered as low below 30 ng/ml and high above
100 ng/ml. The diagnosis of iron depots blockade will be made on the presence
of low transferrin saturation index and high ferritin together.
Keywords: Diabetes mellitus. Anemia. Kidney Renal Disease.
6
ÍNDICE
7
1. ABREVIATURAS
2. JUSTIFICACIÓN
2.1 Introducción
2.2 Definición de la enfermedad renal crónica
2.2.1 categoría o grados de enfermedad renal crónica
2.2.2 Progresión de la enfermedad renal crónica
2.3 Epidemiología de la enfermedad renal crónica
2.4 Factores de riesgo y progresión de la enfermedad renal crónica
2.5 Cribado de la enfermedad renal crónica
2.6 Evaluación de la enfermedad renal
2.6.1 Medida de la función renal con sustancias exógenas
2.6.2 Concentración de creatinina seríca
2.6.3 Aclaramiento de creatinina
2.6.4 Ecuaciones para estimar el FG
2.6.5 Cistatina C
2.6.6 Situación actual
2.7 Anemia e insuficiencia renal crónica
2.7.1 Eritropoyesis deficiente
2.7.1.1 Disminución en la producción de eritropoyetina
2.7.1.2 Otros factores que condicionan el desarrollo de
anemia
2.7.2 Desórdenes del hierro
2.7.2.1. Absorción del hierro
2.7.2.1.1 Regulación de la absorción de hierro
2.7.2.2 Distribución y utilización del hierro
2.7.2.3 Almacenamiento y reciclaje del hierro
2.7.2.4 Regulación del metabolismo del hierro
2.7.2.4.1 Hepcidina
2.7.2.4.1.1 Mecanismo de acción de la
hepcidina
2.7.2.4.1.2 Hepcidina e inflamación
2.7.2.4.1.3 Hepcidina y obesidad
2.7.2.5 Anemia ferropénica en el paciente renal
2.7.2.6 Evaluación del metabolismo de hierro
2.7..2.6.1 Ferritina
2.7.2.6.2 Transferrina
2.7.2.6.3 Índice de saturación de transferrina
2.7.2.7 Diagnóstico del déficit de hierro en la ERC no diálisis
2.7.2.8 Consecuencia de la anemia en la ERC
2.8 Diabetes e IRC
2.8.1 Nefropatía diabética
2.8.1.1 Historia natural y evolución de la ERC en la nefropatía
diabética
2.8.1.1.1 Estadio 1
8
10
14
16
19
21
24
29
37
45
48
49
50
52
54
59
62
65
66
68
71
72
73
77
78
80
80
81
83
86
88
91
92
93
94
94
95
96
99
102
103
104
2.8.1.1.2 Estadio 2
2.8.1.1.3 Estadio 3
2.8.1.1.4 Estadio 4
2.8.2 Anemia en la nefropatía diabética
2.8.3 Anemia y riesgo cardiovascular
2.8.4 Manejo de la anemia
2.8.5 Papel del Fe en la diabetes mellitus tipo 2
3. OBJETIVOS
3.1 Interés del proyecto
3.2 Antecedentes y desarrollo actual del tema
3.3 Objetivos
3.4 Objetivos concretos
4. DISEÑO Y MÉTODOS
4.1 Diseño del estudio
4.2 Aspectos éticos
4.3 Selección de pacientes
4.4 Estudio realizados
4.5 Estudio estadístico
4.5 Análisis de regresión
5. RESULTADOS
5.1 Prevalencia de anemia
5.2 Estudio ferrocinético
5.3 Proteinuria y microalbuminuria
5.4 Correlaciones
5.5 Análisis de regresión
6. DISCUSIÓN
7. LIMITACIONES Y FORTALEZAS
8.CONCLUSIONES
9. ÍNDICE DE TABLAS
10.ÍNDICE DE FIGURAS
11. BIBLIOGRAFÍA
12. ANEXOS
12.1 Anexo 1. Hoja de información del paciente
12.2 Anexo 2. Consentimiento informado del paciente
9
105
106
106
106
107
108
109
112
113
114
115
116
117
118
118
118
119
122
123
129
130
131
134
135
135
138
164
167
169
172
174
210
211
212
1.ABREVIATURAS
10
Siglas
Nombre completo
A/C:
Albúmina/creatinina.
ATC
Ácido Desoxirribonucleico
ADN
Ácido Desoxirribonucleico
AEEs
Agentes estimuladores de la eritropoyesis
AINEs
Antiinflamatorios no esteroideos
CFU-E
Unidades formadoras de colonias eritroides
CKD-EPI
Del ingles Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.
CHr
Contenido de hemoglobina reticulocitaria
Cr
Creatinina
Cr
Cromosoma.
CV:
Cardiovascular
DCYTB
Citocromo B duodenal
DFH
Déficit funcional de hierro
DM
Diabetes Mellitus
DM1
Diabetes Mellitus tipo 1
DM2
Diabetes Mellitus tipo 2
DPTA
Transportador de metales trivalentes
EDTA
Ácido dietilendiaminotetrácetico
EPO
Eritropoyetina
ERC
Enfermedad renal crónica
11
ERCA
Enfermedad renal crónica avanzada
EUA
Excreción urinaria de albúmina
FG
Filtrado glomerular
FLVCR
Del inglés Feline leukemia virus subgroup Creceptor
GR
Grado de recomendación
HAMP
Promotor del gen de la hepcidina
Hb
Hemoglobina
HCP1
Proteína transportadora del grupo hemo
Hepc
Hepcidina
HIF
Factor de transcripción inducible por hipoxia
Hp
Hephaestina
HEPH
Del inglés Hephaestin
Ho
Hemoxigenasa
HTA
Hipertensión arterial
IDMS
Espectrometría de masa por dilución isotópica
IGF-1
Factor de crecimiento insulínico tipo 1
Il-1
Interleuquina 1
Il-6
Interleuquina 6
IMC
Índice de masa muscular
IRE
Elementos respondedores del hierro
IST
Índice de saturación de la transferrina
JAK-2
JanusKinasa tipo 2
12
KDIGO
Del ingles Kidney DiseaseImproving Global Outcome
KDOQUI
Kidney Disease Outcome Quality Iniciative
Kg
Kilogramo
LEAP-1
Del inglés Liver-expresed antimicrobal peptide
LPI
Del inglés labile plasma iron
LPS
Lipopolisacáridos
MDRD
Modification of Diet en Renal Disease
NIDDK
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease
NKF
Del ingles National Kidney Foundation
NRAMP1
Del ingles natural resistance associated macrophag protein-1
NT
Nefropatíadiabética
NTBI
Del ingles non-transferrin-bound serum iron
Pmp
Por millón de población
RTfl
Receptor de transferrina tipo 1
Ref
Referencia
RI
Resistencia a la insulina
SM
Síndromemetabólico
SRA
Sistemarenina angiotensina
STAT
Del ingles Signal Transducers and Activators of Transcription
Tf
Transferrina
TNF-α
Factor de necrosis tumoral alfa
TSR
Tratamiento renal sustitutivo
13
2.JUSTIFICACIÓN
14
INTRODUCCIÓN
15
2.1. INTRODUCCIÓN
En
décadas
recientes,
el
mundo
ha
experimentado
profundas
transformaciones demográficas y epidemiológicas que han condicionado un
enorme aumento en la prevalencia e incidencia de las enfermedades crónicas
no transmisibles. La epidemia de enfermedades crónicas amenaza el desarrollo
social y económico, la vida y la salud de millones de personas. En 2005,
aproximadamente 35 millones de personas fallecieron de enfermedades
crónicas; esta cifra dobla el número de muertes de todas las enfermedades
infecciosas, condiciones maternas y perinatales, y deficiencias nutricionales
combinados. Mientras es esperable que la mortalidad por estas últimas
condiciones decline en 3% en la próxima década, las muertes por
enfermedades crónicas aumentará en 17% en el mismo período 1.
La enfermedad renal crónica (ERC) es un proceso fisiopatológico con
múltiples causas, cuya consecuencia es la pérdida inexorable del número y el
funcionamiento de nefronas,
que a menudo desemboca en la insuficiencia
renal terminal (IRT).
La ERC se ha constituido actualmente en una patología que supone un
importante problema de salud pública devastador, por su importante
prevalencia y morbimortalidad, implicando la inversión de recursos sanitarios
que sobrepasan en mucho en proporción al porcentaje de población al cual se
dirigen. Restringida inicialmente a patologías de incidencia relativamente baja,
como las enfermedades glomerulares o las nefropatías hereditarias, y a un
ámbito especializado de atención (Nefrología), la ERC predominante en la
actualidad afecta a un porcentaje importante de la población y está relacionada
con fenómenos o enfermedades de alta prevalencia, como el envejecimiento, la
hipertensión arterial (HTA), la diabetes o la enfermedad cardiovascular.
Actualmente la ERC afecta entre un 6-12% de la población, dependiendo de
los registros y los criterios diagnósticos usados2, lo que supone un segmento
importante de población que ve aumentada su prevalencia cada año en los
países desarrollados, tanto de Norteamérica como de Europa, por lo que se ha
16
llegado a utilizar la palabra “epidemia” o “pandemia” para referirse a las
previsiones en el futuro reciente3,4.Sin embargo, su presencia ha sido
generalmente inadvertida para las autoridades y organizaciones de salud, los
médicos, pacientes y población en general. El diagnóstico de ERC, aparte de
conllevar potencialmente una pérdida progresiva de la función renal y la
necesidad de tratamiento renal sustitutivo (diálisis o trasplante renal), supone la
asociación a complicaciones secundarias importantes (como la anemia renal o
el hiperparatiroidismo secundario) pero también es cada día mejor reconocida
su importante asociación a la enfermedad cardiovascular (CV) y una muerte
prematura5 .
La probabilidad de morir de complicaciones cardiovasculares en la población
de diálisis en EE UU es entre 10 y 20 veces superior a la población general,
tras ajustar por edad, raza y sexo, siendo el riesgo relativo respecto a la
población general muy superior en los pacientes más jóvenes . El riesgo de
muerte cardiaca en pacientes por debajo de 45 años llega a ser 100 veces
superior al de la población general, reduciéndose estas diferencias con la
edad6.
El 20% de estas muertes son de naturaleza isquémica a nivel
cardiaco7.
17
DEFINICIÓN
18
2.2. DEFINICIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
La enfermedad renal crónica (ERC) es un término genérico que define un
conjunto de enfermedades heterogéneas que afectan la estructura y función
renal.
La variabilidad de su expresión clínica es debida, al menos en parte, a
su etiopatogenia, la estructura del riñón afectada (glomérulo, vasos, túbulos o
intersticio renal), su severidad y el grado de progresión. En el año 2002, la
National Kidney Foundation estadounidense publicó a través del proyecto
K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) una serie de guías de
práctica clínica sobre la evaluación, clasificación y estratificación de la ERC 8 lo
que supuso un paso importante en el reconocimiento de su importancia, tal y
como ha sido mencionado anteriormente, promoviéndose por primera vez una
clasificación basada en estadios de severidad, definidos por el filtrado
glomerular (FG) además del diagnóstico clínico.
Todas las guías consultadas9,10,11, incluidas las actuales guías KDIGO (Kidney
Disease Improving Global Outcomes) 2012, publicadas en enero de 201312,
han confirmado la definición de ERC (independientemente del diagnóstico
clínico) como la presencia durante al menos TRES MESES de:
- FGe (filtrado glomerular estimado) inferior a 60ml/min/1,73m 2, o
- lesión renal ( definida por la presencia de anormalidades estructurales o
funcionales del riñón que pueden provocar potencialmente un descenso de
filtrado glomerular (FG).
La lesión renal se puede poner de manifiesto directamente a partir de
alteraciones histológicas en la biopsia renal o indirectamente por la presencia
de
albuminuria,
alteraciones
en
el
sedimento
urinario,
alteraciones
hidroelectrolíticas o de otro tipo secundaria a patología tubular o a través de
técnicas de imagen.
La duración es importante para distinguir la ERC de la patología aguda.
19
Recientemente se ha publicado un documento de la Sociedad Española de
Nefrología sobre las guías KDIGO para la evaluación y el tratamiento de la
enfermedad renal crónica define a la ERC como la presencia de alteraciones
en la estructura o función renal durante al menos 3 meses y con implicaciones
para la salud13. Esta definición no añade nada nuevo respecto a las anteriores
salvo por el añadido «con implicaciones para la salud», que refleja el concepto
de que pueden existir determinadas alteraciones renales estructurales o
funcionales que no conlleven consecuencias pronosticas (por ejemplo, un
quiste renal simple).
Los criterios diagnósticos de ERC serán los denominados marcadores de
daño renal (Kidney damage ) o la reducción del FG por debajo de 60
ml/min/1,73 m. (tabla 1).
La duración mayor de tres meses de alguna de estas alteraciones podrá
constatarse de forma prospectiva o bien inferirse de registros previos.
Tabla 1. Criterios diagnósticos de la enfermedad renal crónica.
La ERC se define por la presencia de alteraciones en la estructura o función renal
durante mas de 3 meses
Criterios de ERC ( cualquiera de los siguientes durante > 3 meses)
Albuminuria elevada
Alteraciones del sedimento urinario
Marcadores de daño renal
Alteraciones electrolíticas u otras alteraciones de origen tubular
Alteraciones estructurales biológicas
Alteraciones estructurales en pruebas de imagen
Transplante renal.
FG disminuidoFG < 60 ml/min/1,73 m
3
20
2.2.1. Categorías o grados de enfermedad renal cónica
Clásicamente se ha utilizado una clasificación en estadios de ERC basada en
el valor del FG; de acuerdo con el FG calculado o estimado con las diversas
fórmulas, se clasificaba la ERC en los siguientes estadios8,9,11 (Tabla 2).
En el estadio 1, daño renal con FG normal o aumentado (FG ≥90
ml/min/1,73m2), la ERC se establece por la presencia de alguno de los datos
de daño renal.
Tabla 2. Categorías por FG
2
ESTADIO ERC
FG( ml/min/1,73 m )
Descripción
1
≥90
Daño renal * con FG normal
2
60-89
Daño renal * y ligero descenso del FG
3A
45-59
Descenso ligero-moderado del FG
3B
30-44
Descenso moderado del FG
4
15-29
Descenso grave del FG
5
< 15
Prediálisis
5D
Diálisis
Diálisis
* Daño renal: alteraciones patológicas o marcadores de daño, fundamentalmente proteinuria /
albuminuria persistente (índice albúmina/creatinina > 30 mg/g, aunque se han propuesto cortes
sexo-específicos en >17 mg/g en varones y 25 mg/g en mujeres); otros marcadores pueden ser
las alteraciones en el sedimento urinario y alteraciones morfológicas en las pruebas de imagen.
El estadio 2 con FG entre 60-89 ml/min/1,73 m2, sin la presencia de lesión
renal (sin albuminuria/proteinuria elevada y con sedimento e imagen renal
normales) se habla de FG disminuido sin ERC (una situación frecuente en las
personas mayores). Estos pacientes no deben ser sometidos a ninguna
intervención específica. Muy frecuente en la población anciana.
Los estadios 3-5 son los que se conocían habitualmente como “insuficiencia
renal crónica” que, aunque es un concepto obsoleto y poco preciso, está aún
muy introducido en la comunidad médica.
El estadio 3 de la ERC es una disminución moderada del FG (FG entre 30-59
ml/min/1,73 m2 ). Los datos de daño renal pueden estar ausentes o presentes
pues ya no se constituyen en parámetros necesarios para el diagnóstico de
este estadio. En este estadio se observa un riesgo claramente aumentado de
progresión de la ERC y de complicaciones cardiovasculares y pueden
21
aparecen las complicaciones clásicas de la insuficiencia renal como la anemia
o las alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico. Los pacientes con ERC en
estadio 3 deben ser evaluados de forma global desde el punto de vista
cardiovascular y renal y deben recibir tratamiento adecuado para la prevención
a ambos niveles y, en su caso, para las complicaciones que se detecten.
El estadio 4 es una disminución grave del FG (FG entre 15 y 29 ml/min/1,73
m2). Tanto el riesgo de progresión de la insuficiencia renal al estadio 5, como el
riesgo de que aparezcan complicaciones cardiovasculares son muy elevados.
El estadio 5 o la inclusión en un programa de diálisis o necesidad de
tratamiento sustitutivo se ha usado también previamente el término de fracaso
renal. La valoración de la indicación del tratamiento renal sustitutivo es
perentoria, especialmente cuando se presentan síntomas o signos urémicos.
Un FG < 60 ml/min/1,73 m2 confirmado en un intervalo de tiempo mínimo de
3 meses, con o sin lesión renal, es siempre diagnóstico de ERC especialmente
si hay factores de riesgo de enfermedad renal (y se han descartado fármacos o
factores agudos que pueden inducir a una disminución transitoria del FG).
Las personas en programa de diálisis se engloban en el estadio 5D. En las
personas trasplantadas renales, por definición afectas de ERC, se utilizan los
estadios 1T, 2T, 3T, 4T y 5T.
En las últimas guías comentadas recientemente
12,13
, la ERC se clasifica
según las categorías de FG y albuminuria y según la etiología ( GR 1B).
La
causa de la ERC se establecerá según la presencia o ausencia de una
enfermedad sistémica con potencial afectación renal o mediante las
alteraciones anatomopatológicas observadas o presuntas (GR, sin grado). Los
grados de FG (G1 a G5) y de albuminuria (A1 a A3) se exponen en la tabla 3
(GR, sin grado).
La reafirmación de considerar un FG < 60 ml/min/1,73 m2 como definitorio de
ERC ha sido objeto de debate, particularmente en sujetos de edad avanzada,
22
dada la reducción del FG asociada a la edad. Este límite se basa en los
resultados del metaanálisis del CKD Prognosis Consortium 14,15. Este estudio
demostró la asociación de un FG < 60 ml/min/1,73 m2 con los riesgos de
mortalidad total, de mortalidad cardiovascular, de progresión de la ERC, de
llegada a ERC grado 5 y de fracaso renal agudo tanto en población general
como en grupos de riesgo cardiovascular elevado. Además, el riesgo de
nefrotoxicidad
por
fármacos
y
de
complicaciones
metabólicas
y
endocrinológicas aumenta exponencialmente con un FG < 60 ml/min/1,73 m2 .
Tabla 3. Clasificación en grados de la enfermedad renal crónica
a
La clasificación de la ERC se basa en la causa y en las categorías de FG y de la albuminuria
b
Categoría
G1
G2
G3a
G3b
G4
G5
FG
Descripción
≥90
Normal o elevado
60-89
Ligeramente disminuido
45-59
Ligera a moderadamente disminuido
30-44
Moderada a gravemente disminuido
15-29
Gravemente disminuido
<15
Fallo renal
Categoría de albuminuria
c
Cociente A/C
Descripción
< 30
Normal a ligeramente elevada
30-300
Moderadamente elevada
d
>300
Muy elevada
Categoría
A1
A2
A3
Grado de recomendación: aunque la división en tramos del FG y de la albuminuria es una
recomendación sin grado, la recomendación de clasificar la ERC en grados de FG y
albuminuria se considera de nivel B
13.
a
La causa se establecerá según la presencia o ausencia de una enfermedad sistémica o
b
según un diagnóstico anatomopatológico observado o presunto. FG, filtrado glomerular, en
2
c
ml/min/1,73 m . La albuminuria en la tabla se expresa como cociente albúmina/creatinina en
mg/g en muestra aislada de orina como determinación más recomendada; la equivalencias en
mg/mmol son A1 < 3, A2 3-40 y A3 > 30, y en albuminuria en orina de 24 horas son A1 < 30,
d
A2 30-300 y A3 > 300 mg/24 horas. Esta categoría incluye el síndrome nefrótico en el que la
albuminuria suele ser > 2200 mg/g ( > 220 mg/mmol o > 2200 mg/24 horas).
2.2.2. Progresión de la enfermedad renal crónica
Aunque la clasificación de la ERC en diversos estadios es un aspecto
importante para el tratamiento de los pacientes, es también de gran
importancia establecer los criterios que definen la progresión de la ERC y los
factores de riesgo que la hacen más probable. Al no disponer de evidencias
23
suficientes para definir e identificar a aquellos que van a tener una progresión
rápida, la recomendación es evaluar simultánea y sistemáticamente el FG
estimado y la albuminuria. Tanto la reducción del FG como el grado de
albuminuria
sinérgico
condicionan el pronóstico, ejerciendo, además, un efecto
14,15
. (Fig. 1)
Muchos pacientes a lo largo de su evolución van a experimentar una
progresión muy lenta o incluso no progresarán, en cambio otros pacientes con
leves disminuciones en el FG pero que presentan factores principales para la
progresión como proteinuria de rango nefrótico, pueden presentar un deterioro
en la función renal en un periodo corto de tiempo.
Figura 1. Pronóstico de la ERC según las categorías de FG y de albuminuria.
Riesgo de complicaciones específicas de la enfermedad renal, riesgo de progresión y riesgo
cardiovascular: verde, riesgo de referencia, no hay enfermedad renal si no existen otros
marcadores definitorios; amarillo, riesgo moderado; naranja, riesgo alto; rojo, riesgo muy alto.
a
La albuminuria se expresa como cociente albúmina/creatinina.
La tasa media de disminución anual del FG se sitúa entre 0,7- 1 ml/min/1,73
m2 año a partir de los 40 años16,17. No obstante la tasa de deterioro en el FG
es muy variable siendo mayor en pacientes con proteinuria importante, DM o
HTA. Cuando se han analizado las distintas tasas de deterioro renal en
distintas poblaciones o pacientes con distintas patologías se observa que el
deterioro en la función renal es mayor en aquellos pacientes con albuminuria/
proteinuria cuando se comparan con la población general 18.
Estos datos
sugieren que la albuminuria/ proteinuria es mejor predictor de la tasa de
24
deterioro renal que el nivel del FG basal. La tasa de deterioro renal es también
mayor en ancianos diabéticos19.
Se puede considerar una progresión mayor de 5 ml/min/ 1,73 m2/ año como
una progresión rápida. Con esta tasa, un paciente con ERC estadio 3 iniciaría
diálisis a los 12 años o menos.
Aunque no existe una definición claramente establecida de progresión de
ERC, las guías NICE 2008 en función de los datos anteriores define la
progresión de la ERC como el descenso del FGR > 5 ml/min/1,73 m2/año o >
10 ml/min/1,73 m2 en 5 años18o por el cambio de categoría ( de G1 a G2, de
G2 a G3a, de G3a a G3b, de G3b a G4 o de G4 a G5), siempre que se
acompañe de una pérdida de FG ≥ 5 ml / min / 1,73 m2 (GR, sin grado) 13.
Además, se recomienda que para la interpretación de la tasa de progresión
renal es necesario considerar el FG basal, la albuminuria y la probabilidad de
llegar a insuficiencia renal terminal, basándose en la edad del paciente y la
tasa de progresión19.
Para asegurar la exactitud de la medición de la tasa de deterioro renal, se
aconseja realizar dos medidas del FGe en un período no inferior a dos
meses20,21. Pequeñas fluctuaciones del FG no indican necesariamente
progresión. Cuando se detecten los citados criterios de progresión, habrá que
descartar factores potencialmente reversibles de agudización (progresión frente
a agudización), como uropatía obstructiva, depleción de volumen ( diarrea,
vómitos, depleción por diuréticos), situaciones de inestabilidad hemodinámica o
uso de antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la ciclooxigenasa 2,
antibióticos nefrotóxicos, contrastes radiológicos o fármacos bloqueantes del
sistema
renina-angiotensina
(SRA)
en
determinadas
condiciones
hemodinámicas. En caso de progresión, se procurará identificar factores de
progresión como etiología de la ERC, edad, sexo, raza, tabaco, obesidad, HTA,
hiperglucemia, dislipemia, enfermedad cardiovascular previa y exposición a
agentes nefrotóxicos y se tratarán aquellos modificables22,23.
25
La periodicidad de la monitorización del paciente con ERC también es objeto
de recomendación. En términos generales, los pacientes de riesgo bajo se
revisarán con periodicidad anual, los pacientes de riesgo moderado con
periodicidad semestral, y los pacientes de riesgo alto y muy alto se deberán
revisar tres, cuatro o más veces al año. Esta pauta será válida para el paciente
estable. La repetición periódica de los parámetros de función renal servirá,
además, para optimizar la evaluación de la progresión de la enfermedad.
(Tabla 4).
Tabla 4. Frecuencia de monitorización de visitas (número de visitas anuales)
21
La derivación a Nefrología se hará teniendo en cuenta el estadio de ERC, la
velocidad de progresión de la insuficiencia renal, el grado de albuminuria, la
presencia de signos de alarma, la comorbilidad asociada y la situación
funcional del paciente. Tabla 5.
26
Tabla 5. Algoritmo de derivación a Nefrología21
En > 80 años no remitir, incluso a pesar de FGe < 30 ml/min/1,73 m2, a no ser que presenten
alguno de los siguientes signos de alarma: albuminuria > 300 mg/g, hematuria no urológica,
progresión renal (> 5 ml/min/1,73 m2/año) o FGe > 25 % en un mes, FGe< 20 ml/min/1,73 m2
o previsión de necesidad de terapia sustitutiva renal.
27
EPIDEMILOGÍA DE LA ERC
28
2.3. Epidemiología de la enfermedad renal crónica
La ERC es un problema emergente en todo el mundo. Diversos estudios
poblacionales han demostrado una elevada prevalencia de ERC en la
población general y que se estima en torno a un 10% de la población adulta.
(Tabla 6).
Tabla 6. Prevalencia de la enfermedad renal crónica
España
EE.UU
(EPIRCE)
27
(NHANES III)
25
Reino Unido
39
Noruega
40
NEOERICA
HUNT II
Estadio 1
0,41%
3,3%
0,7%
2,7%
Estadio 2
1,18%
3,0%
2,3%
3,2%
Estadio 3
6,19%
4,3%
4,7%
4,2%
Estadio 4
0,36%
0,2%
0,2%
0,16%
Estadio 5
0,22%
0,2%
0,04%
Total
8,36%
11,0%
7,94%
10,26%
Total ERCA (4-5)
0,58%
0,4%
0,24%
0,16%
La elaboración de las guías K-DOQI en al año 2002 K/DOQI han permitido la
unificación en los criterios para la definición y clasificación de la ERC y de esta
forma hacer una aproximación a la prevalencia de la misma en distintas
poblaciones.
Son escasos los estudios poblacionales que han analizado la prevalencia de
la ERC. El primer gran estudio de prevalencia de la ERC ha sido el Third
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) realizado en
población americana. El NHANES es un registro de salud de la población
americana en el que se recogen los datos continuamente mediante un
complejo sistema de selección de población, realizando cada dos años un
informe.
En la primera parte del estudio (1988-1994) se realizó un análisis sobre
15.488 pacientes mayores de 20 años detectando unas tasa de prevalencia de
ERC del 11%, siendo la prevalencia de 3,3%, 3%, 4,3%, 0,2% y 0,2% en los
estadios 1, 2, 3, 4 y 5 respectivamente24 . Este estudio determinó la existencia
29
de un gran número de casos de enfermedad renal crónica asintomáticos en la
población general considerada sana. Basados en estos datos y en la tendencia
detectada, posteriormente se realizó una estimación de la prevalencia 25 de la
ERC que fue del 14,5%.
En el informe más reciente, correspondiente a una segunda parte del mismo
(1999-2004) ( tabla 5) que analiza 13.233 individuos, la prevalencia de ERC
alcanza una cifra del 16,8%. El análisis por estadios muestra una prevalencia
del 1,8% en estadio 1, 5,4% en estadio 2, 5,4% en estadio 3 y 0,4% en los
estadios 4 y 5 considerados conjuntamente26 .
Tabla 7. Prevalencia y estimaciones de ERC por estadios en los EEUU (Tomado de Coresh J,
2007)
En España, se han realizado distintos estudios para estimar la prevalencia de
ERC.
Según los resultados del estudio EPIRCE (Epidemiología de la
Insuficiencia Renal Crónica en España) diseñado para conocer la prevalencia
de la ERC en nuestro país y promovido por la Sociedad Española de
Nefrología (SEN) con el apoyo del Ministerio de Sanidad y Consumo, se estimó
que aproximadamente el 10% de la población adulta sufría de algún grado de
ERC27(tabla 6). El 6,83% de la población presentaba un filtrado glomerular
inferior a 60 ml/min, siendo este porcentaje del 21,4.% en mayores de 64 años
y sólo del 0,10% en pacientes entre 20-39 años y afecta más a las mujeres
que a los hombres. La prevalencia global en los estadios 3-5 es del 6,8%,
existiendo diferencias importantes con la edad (3,3% entre 40-64 años y 21,4%
para mayores de 64 años). Estos datos fueron obtenidos a partir de la medición
centralizada de la concentración de creatinina sérica en una muestra
significativa aleatoria y estratificada de la población española mayor de 20 años
30
y a partir de la estimación del FG por la fórmula MDRD (del estudio Modification
of Diet in Renal Disease)28. En concreto, 5.4% de la población tenía un FG
entre 45-59 ml/min/1,73m2 (estadio 3A); 1.1% entre 30-44 ml/min/1,73m2
(estadio 3B); 0.27% entre 15-29 ml/min/1,73m2 (estadio 4) y un 0,03% tenían
un FG menor de 15 ml/min/1,73m2 (estadio 5).
Tabla 8. Resultados principales del estudio EPIRCE
27
El aumento de prevalencia de ERC en el mundo occidental se explica por el
progresivo envejecimiento de la población y el incremento de la obesidad,
diabetes mellitus ( DM) o la hipertensión arterial y también por el diagnóstico
precoz de la misma. En Estados Unidos (datos del USRDS) se ha publicado la
posibilidad de duplicar la población con ERC en una década. En Europa, donde
la incidencia de la ERC es claramente inferior a la de los EEUU, se ha
detectado un incremento anual cercano al 5%.
En pacientes con hipertensión arterial (HTA) o diabetes mellitus, la
prevalencia de ERC puede alcanzar cifras del 35-40%29. Además, los pacientes
con ERC, sobre todo en los primeros estadios, están frecuentemente sin
31
diagnosticar (ERC oculta) porque ésta suele ser asintomática y muchas veces
se detecta solamente durante la valoración de otra condición comórbida. Este
hecho se puso claramente de manifiesto en el estudio EUROCAP 30 , donde el
37,3% de la población atendida presentaba enfermedad renal oculta, es decir,
cifras de creatinina normales con FG descendido. Se estima que el 40% de la
población española con enfermedad renal oculta (no diagnosticada) fallecerá
(principalmente de problemas cardiovasculares) antes de entrar en un
programa de diálisis. Por tanto estos pacientes tienen más probabilidades de
morir por una complicación secundaria a la ERC que de entrar en un programa
de diálisis31.
Teniendo en cuenta lo comentado anteriormente la ERC es cada vez más un
problema de salud pública. La declaración del Día Mundial del Riñón,
celebrado desde marzo del 2006 (Fig. 2), pretende enviar un mensaje claro de
alerta
al
público,
funcionarios
de
salud
gubernamentales,
médicos,
profesionales de otras ciencias de la salud, pacientes y familiares, de que “la
ERC es frecuente, a veces oculta (no detectada si no se ha hecho una correcta
valoración), dañina y tratable”.
Fig. 2. Día mundial del Riñón. 13 de Marzo de 2014
Tanto desde la publicación en la revista Journal of the American Medical
Association (Coresh J, 2007), como en la “carta” promovida por la Sociedad
32
Americana de Nefrología (ASN) en febrero del 2008, o en el Día Mundial del
Riñón (2008), se destaca que la ERC es una epidemia en crecimiento y que es
necesario diagnosticar de forma precoz a los pacientes con ERC,
debido,
entre otras cosas, a la necesidad de un carísimo tratamiento sustitutivo en la
fase terminal de la enfermedad y el aumento extremo del riesgo de eventos
cardiovasculares (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica, accidente
vascular cerebral, arteriopatía periférica, etc.) genéricamente considerados en
el hasta ahora llamado Síndrome Cardiorenal tipo IV32
con los costes
económicos consiguientes, en gran parte derivados de ingresos hospitalarios
complejos, una mortalidad prematura y disminución de la calidad de vida.
El costo del tratamiento sustitutivo renal (TSR) supone una gran parte de los
presupuestos sanitarios y plantea un reto a los sistemas de salud. En el año
2007, más de 45.000 personas en España estaban en TSR, cifra que se estima
duplicará en los próximos 10 años debido al envejecimiento progresivo de la
población y el aumento de otros procesos crónicos ( HTA, diabetes…). Lo
mismo ocurre en el mundo desarrollado donde a pesar de que la incidencia va
a estabilizándose, la prevalencia de pacientes que reciben diálisis o
transplante, continua avanzando de forma considerable hasta alcanzar cifras
de 1.500-1.900 pmp en el año 2005 en Japón, Taiwán y EEUU.
La supervivencia global evaluada para los pacientes en diálisis es de un
12.9% a los 10 años, a pesar de los avances técnicos del tratamiento. Ello es
debido presumiblemente al hecho de que el 50% tiene una media de tres
factores de riesgo cardiovascular y una gran comorbilidad asociada . Por todos
estos motivos se acepta hoy que la ERC constituye una de las principales
causa de muerte en el mundo occidental.
En Europa, el tratamiento con diálisis supone alrededor del 2% del
presupuesto sanitario destinado a una población menor al 1% 33 . En España,
datos del año 1992 ya mostraban que el costo del tratamiento con diálisis
supuso el 3,64% del presupuesto del Ministerio de Sanidad y Consumo, que
fue destinado al 0,05% de la población34 .
33
El coste medio por paciente en tratamiento sustitutivo renal (TSR) (estadio
5D) es seis veces mayor que el tratamiento de pacientes con infección por el
VIH y 24 veces mayor que el tratamiento de pacientes con EPOC y asma. El
coste medio anual por paciente tratado con hemodiálisis es de 46.659,83 €
(43.234 ±13.932 € ) y de 32.432,07 € en diálisis peritoneal35.
Se estima que el TSR consume el 2,5% del presupuesto del Sistema
Nacional de Salud y más del 4% de atención especializada, esperando un
incremento anual de estos costes puesto que unos 6.000 nuevos pacientes
inician la terapia de reemplazo renal y se produce un aumento del 3% en la
prevalencia (Registro Español de Enfermos Renales Informe de 2006 de
diálisis renal y trasplante en España36). En algunos registros se aprecia que la
tasa de prevalencia continúa mostrando una tendencia creciente en los últimos
años (1.124 pacientes por millón de población –pmp-) (Tabla 7). La tasa de
incidencia es de 121 pmp, (SEN-ONT 2014) (tabla 8) estando en la media
europea entre otras causas por la no limitación de entrada en programas de
tratamiento sustitutivo37.
Aunque se disponen de pocos datos al respecto en los países en desarrollo,
se estima que en el año 2030 el 70% de los pacientes con enfermedad renal
terminal serán pacientes que residan en países en desarrollo, cuyos recursos
no contarán con más del 15% de la economía mundial38.
34
Tabla 9. Evolución de la prevalencia de los pacientes en TSR. Fuente: Registro español de
Enfermos Renales
Tabla 10. Evolución de la incidencia de los pacientes en TSR. Fuente: Registro español de
Enfermos Renales
35
FACTORES DE RIESGO Y
PROGRESIÓN DE LA ERC
36
2.4. Factores de riesgo y progresión de ERC
La prevalencia de la ERC está aumentando debido fundamentalmente al
incremento de la incidencia de diabetes mellitus y de la hipertensión arterial
(HTA), y al envejecimiento de la población. Por ello es de gran importancia la
identificación precoz de los pacientes susceptibles de desarrollar ERC con el
objetivo de reducir la progresión y minimizar la morbilidad cardiovascular4.
El modelo conceptual de ERC propuesto por la NKF8,10,41 representa a esta
como un proceso continuo
en su desarrollo, progresión y complicaciones,
incluyendo las estrategias posibles para mejorar su evolución y pronóstico.
Figura 3.
Figura 3. Modelo conceptual original para la ERC
20
En el desarrollo y progresión de la ERC están involucrados factores de
susceptibilidad individual ( son los que aumentan la posibilidad de desarrollar
ERC), situaciones que inician el daño renal ( son los que pueden iniciar
directamente el daño renal) , factores relacionados con la progresión del
deterioro de la función renal ( son los que pueden empeorar y acelerar el
deterioro de la función renal y factores de estadio final ( son los que
incrementan la morbimortalidad en los estadios finales de la enfermedad
42
(tabla 7).
La mayor parte de los factores de progresión de la enfermedad renal son
también factores clásicos de riesgo cardiovascular global (RCV), como también
lo es la
propia ERC. Por este motivo la corrección de estos factores tendría
un doble efecto positivo sobre los pacientes: No solo frenaría el deterioro de la
37
enfermedad renal, sino que además contribuiría a mejorar el elevado RCV
asociado a la ERC. Así se tiende a sustituir el término renoprotección por otro
más amplio y global: Protección cardiovascular y renal.
Tabla 11. Factores de riesgo de la enfermedad renal crónica.
Factores de susceptibilidad: incrementan la posibilidad de daño renal
Edad avanzada
Historia familiar de ERC
Masa renal disminuida
Bajo peso al nacer
Raza negra y otras minorías étnicas
Hipertensión arterial
Diabetes
Obesidad
Nivel socioeconómico bajo
Factores iniciadores: inician directamente el daño renal
Enfermedades autoinmunes
Infecciones sistémicas
Infecciones urinarias
Litiasis renal
Obstrucción de las vías urinarias bajas
Fármacos nefrotóxicos, principalmente AINE
Hipertensión arterial
Diabetes
Factores de progresión: empeoran el daño renal y aceleran el deterioro funcional renal
Proteinuria persistente
Hipertensión arterial mal controlada
Tabaquismo
Dislipemia
Anemia
Enfermedad cardiovascular asociada
Obesidad
Factores de estadio final: incrementan la morbimortalidad en situación de fallo renal
Dosis bajas de diálisis (Kt/V)
Acceso vascular temporal por diálisis
Anemia
Hipoalbuminemia
AINE; ERC
Fuente: Martínez Castelao et al. Nefrología 2014;34(2): 243-62.
38
Entre los factores de susceptibilidad individual destacan:
-
Predisposición genética: Múltiples estudios genéticos han sugerido
relación entre a ERC y la variedad de polimorfismos de múltiples genes
que sintetizan moléculas como son los factores de eje sistema renina
angiotensina aldosterona: los portadores del genotipo DD del gen de la
enzima convertidora de la angiotensina progresan más rápidamente que
los portadores de los genotipos II o DI.
-
Bajos estatus social: los estudios epidemiológicos demuestran claramente
que el bajo nivel social, cultural y económico se asocia a peor salud43.
-
Bajo peso al nacer: el bajo peso al nacer está asociado a un reducido
número de nefronas y desarrollo posterior de enfermedad renal crónica.
De hecho, la pérdida adquirida de masa renal, experimental o clínica, se
asocia a hipertensión glomerular e hiperfiltración44.
-
Edad avanzada: es un factor de riesgo de enfermedad renal crónica, pero
no un factor de progresión en sí mismo, más allá del deterioro funcional
natural con la edad («riñón del viejo»)45.
-
Historia familiar de enfermedad renal crónica Reducción de la masa renal:
en humanos el número de glomérulos al nacimiento se correlaciona
directamente con el peso al nacer y probablemente con la ingesta proteica
durante el embarazo. La disminución de la reserva glomerular en niños de
bajo peso al nacimiento, conllevaría una hipertensión glomerular
compensatoria que podría acelerar la evolución hacia la insuficiencia
renal.
-
Raza negra y otras minorías étnicas46.
Son considerados factores de iniciación de ERC:
-
Diabetes mellitus
-
Hipertensión arterial: es a la vez factor de iniciación y factor de progresión
39
-
Enfermedades autoinmunes
-
Fármacos nefrotóxicos especialmente AINEs47
-
Obstrucción urinaria48
-
Nefrolitiasis
-
Infecciones del tracto urinario.
Entre los factores de progresión destacan:
-
Proteinuria: Múltiples estudios clínicos han demostrado una correlación
entre el grado de proteinuria y la progresiva pérdida de función renal y en
base a ello hoy se considera a la proteinuria como el más potente
predictor de progresión de la ERC, por encima incluso de la hipertensión
arterial (HTA). Así el MDR Study Group28,49
demostró que el riesgo
asociado al incremento de la presión arterial (PA) es más relevante en
presencia de proteinuria significativa y en base a ello se recomienda el
control estricto en las cifras de PA (< 125/75 mmHg) en pacientes con
proteinuria superior a 1 g/día.
-
Hipertensión arterial: Múltiples estudios observacionales han mostrado
que la HTA es un factor de riesgo modificable tanto para el desarrollo de la
ERC como para su progresión50,51. Klag et al. describieron en el estudio
MultipleRisk Factor Intervention Trial (MRFIT) en 332.544 pacientes
seguidos durante 16 años que existía una relación directa entre el control
de la presión arterial (PA) y el riesgo relativo de desarrollar ERC de
manera independiente a la edad, la raza, los ingresos, los niveles de
colesterol, el hábito tabáquico, el tratamiento de la diabetes y la presencia
de cardiopatía isquémica. Desde entonces han sido múltiples los estudios
que confirman estos resultados. Tozawa et al.52 observaron que valores
de PA por encima del rango «normal alto» (131/79 mmHg en varones y
131/78 mmHg en mujeres) se asociaron con un incremento progresivo del
riesgo de ERC terminal en una población de 98 759 sujetos, incluso tras
ajustar por proteinuria y excluyendo a los pacientes con diabetes mellitus.
En el estudio Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease
(PREVEND), Halbesma et al.23 observaron que la presencia de HTA es un
40
factor de riesgo asociado a la progresión de la ERC, de manera
independiente a la función renal basal, la edad y la excreción urinaria de
albúmina. Peralta et al.51 en un estudio observacional muestran que la PA
sistólica más elevada se asoció de manera independiente con mayor
riesgo de progresión de la ERC terminal entre los pacientes con ERC
establecida. Por tanto, existen múltiples evidencias epidemiológicas que
demuestran la relación entre la aparición y progresión de la ERC y la
HTA53.
-
Mal control glucémico en la diabetes.
-
Tabaquismo: El tabaco incrementa la PA y afecta la hemodinámica renal.
Tanto en pacientes diabéticos como en los no diabéticos, el tabaco es un
factor de progresión independiente de la ERC. Se ha demostrado que se
asocia con un mayor riesgo de progresión de enfermedad renal,
especialmente de nefropatía diabética y de fallo del injerto 54 . Los
mecanismos potenciadores por los que el tabaquismo favorecería la
progresión de la enfermedad renal serían: la activación simpática, el
aumento de citoquinas como TGF-b
o endotelina-1 y el aumento del
estrés oxidativo.
-
Obesidad: La obesidad ha sido determinada en varios estudios como un
factor de riesgo para el desarrollo de ERC. La obesidad desencadena una
cascada de alteraciones que incluyen resistencia a la insulina, intolerancia
a la glucosa, dislipemia, aterosclerosis e hipertensión. También induce
inflamación, con aumento de citoquinas proinflamatorias y del estrés
oxidativo55,56 . En pacientes con IRC no hay estudios sobre la relación
entre obesidad y eventos cardiovasculares o mortalidad, pero ésta se
asocia con un mayor deterioro de la función renal y el desarrollo de
proteinuria57,58 . Se ha descrito también que la obesidad se asocia con un
mayor riesgo de desarrollar IRC terminal en varones59 .
-
Síndrome metabólico/resistencia a la insulina: En 1988 Reaven describió
la asociación de intolerancia a la glucosa, HTA, hipertrigliceridemia y
disminución del colesterol HDL, con el nombre de Síndrome X,
41
destacando su impacto en la morbilidad y mortalidad CV60 . Hasta la
actualidad se han utilizado cinco tipos de clasificación de criterios
diagnósticos: OMS61 , EGIR62 , NCEP63 , AACE 200364 e IDF65 y de ellos,
la más utilizada es, probablemente, la NCEP. Conforme se incrementa la
presencia de componentes del SM, existe mayor posibilidad de
microalbuminuria66 , de inflamación crónica, constatada por el aumento de
la Proteína C Reactiva67 , incremento de la morbilidad y mortalidad CV de
cualquier causa69 y más posibilidades de riesgo de padecer Enfermedad
Renal Crónica35 . El estudio ARIC (Atherosclerotic Risk in Communities
study), valorando la presencia de componentes del SM en 10.096 adultos
no diabéticos, estudió a 691 pacientes que presentaron SM tras un
periodo de observación de nueve años. En ellos comprobaron, tras ajustar
por el desarrollo posterior de DM-2 o de hipertensión arterial, cómo los
pacientes con SM tenían un riesgo relativo incrementado (RR, 1,24) de
padecer Insuficiencia Renal Crónica (filtrado glomerular < 60 ml/min) con
respecto a la población que no presentó SM70.
-
Dislipemia: Es un hecho bien demostrado que la dislipidemia interviene
tanto en el desarrollo de la enfermedad vascular como en la progresión de
la enfermedad renal71. Por esta razón se recomienda tratar y controlar la
dislipidemia en todos los pacientes con ERC, incluso como prevención
primaria72.
-
Anemia.
El control de estos factores puede evitar el daño renal, incluso puede
favorecer la regresión de la enfermedad en fases muy iniciales y ralentizar su
progresión cuando ya está establecida.
El manejo global de la enfermedad se basará, en último término, en el
diagnóstico clínico y la clasificación en estadios según el FG y la albuminuria.
El diagnóstico clínico permite terapia específicas en algunos casos, dirigidos
a la acusa o a los procesos patológicos. El estadio permitirá guiar terapias no
42
específicas para disminuir la progresión y el riesgo de complicaciones. Es bien
sabido que algunos mecanismos de progresión
son independientes de la
causa inicial de enfermedad. Las recomendaciones en cada estadio son
acumulativas ( las recomendaciones en estadios tardíos incluyen las
recomendaciones de los estadios previos.
43
CRIBADO DE LA ERC
44
2.5 CRIBADO DE LA ERC
El diagnóstico precoz de la ERC en estadios 1 y 2 resulta fundamental para
la posible prevención de la pérdida de función renal y de las complicaciones
cardiovasculares73, reduciendo por tanto la
costes sanitarios asociados.
morbimortalidad así como los
Diversos estudios de los últimos
años han
confirmado que la detección precoz y la remisión adecuada a Nefrología de los
pacientes con ERC mejora la morbilidad a largo plazo y disminuye los costes
tanto para el paciente como para el sistema sanitario74 ya que permite75:
-
Identificar precozmente causas reversibles de insuficiencia renal.
-
Disminuir la velocidad de progresión de la enfermedad renal.
-
Disminuir la morbimortalidad cardiovascular asociada a la insuficiencia
renal.
-
Preparar al paciente de forma adecuada para la diálisis en caso de que
ésta sea necesaria.
-
Disminuir la mortalidad de los primeros meses tras el inicio de
tratamiento renal sustitutivo.
-
Disminuir las estancias hospitalarias y, en general, disminuir los costes
sanitarios asociados a la ERC. El efecto beneficioso sobre la
supervivencia no sólo se relaciona con la remisión precoz al nefrólogo,
sino también con la frecuencia de las consultas nefrológicas en
pacientes con ERCA antes de entrar en diálisis .
El cribado de la ERC se aplica en diversos contextos, incluyendo la población
general, la atención sanitaria rutinaria o las poblaciones de alto riesgo.
La mayoría de guías clínicas proponen esta última estrategia, es decir la
detección de casos en grupos reducidos de personas sobre la base de la
presencia de factores de riesgo. En los últimos años se han puesto en marcha
programas de vigilancia y detección de ERC, y se han redactado guías de
práctica clínica en las que se recomienda hacer estudios a las personas
mayores de 60 años o con hipertensión arterial, diabetes, o enfermedad
45
cardiovascular establecida. La mayoría de guías, consideran la posibilidad de
ampliar estos criterios a otros grupos de alto riesgo como por ejemplo:
-
Personas mayores de 60 años
-
Obesidad (Índice de Masa Corporal –IMC- > 30 kg/m2)
-
DM tipo 1 con más de 5 años de evolución.
-
Familiares de primer grado de pacientes con enfermedad renal o con
enfermedades renales hereditarias (poliquistosis renal, síndrome de
Alport, etc.) o con asociación familiar (glomerulonefritis, nefropatías
intersticiales).
-
Pacientes en tratamiento prolongado con fármacos nefrotóxicos (
AINEs).
-
Sujetos con otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular
(hiperlipidemia, síndrome metabólico, fumadores).
-
Antecedentes de insuficiencia renal aguda.
-
Pacientes con infecciones crónicas, enfermedades autoinmunes y
neoplasias que estén asociadas a ERC
El cribado de la ERC en poblaciones de riesgo debe hacerse mediante la
evaluación del FGe y de la albuminuria al menos una vez al año. El diagnóstico
no ha de basarse en una ÚNICA determinación de FGe y/o albuminuria y
SIEMPRE debe confirmarse su persistencia durante un periodo superior a de 3
meses.
46
EVALUACIÓN DE LA
FUNCIÓN RENAL
47
2.6. EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL
El primer parámetro utilizado para medir la función renal fue la urea
plasmática
(o
su
equivalente,
el
nitrógeno
ureico
en
sangre).
Desafortunadamente, aunque es muy sensible para detectar alteraciones del
filtrado glomerular (FG), es una mala medida de éste ya que su producción
depende en gran medida de la ingesta proteica. Por otra parte, se reabsorbe en
la zona tubular de forma ligada funcionalmente a la reabsorción de agua
variable. De esta manera al descender el volumen circulante efectivo la
reabsorción de urea puede ser importante, y de hecho en las situaciones de
depleción hidrosalina la elevación de la urea es superior a la de creatinina 76,77.
La creatinina es más específica a la hora de valorar las variaciones de la
función renal y es la habitualmente utilizada en la clínica hoy día.
Ya que la nefrona es el lugar donde tiene lugar la filtración de la sangre,
eliminando los productos de desecho, como, por ejemplo, la urea y la
creatinina, los estudios complementarios que mejor detectan las anomalías en
la función renal son los que miden el FG y por ello son los más útiles para el
seguimiento de los pacientes con enfermedad renal.
El FG
es la mejor herramienta para
evaluar la función
renal.
Tradicionalmente se ha considerado que el parámetro que mejor representa la
función renal es el filtrado glomerular (FG) medido como aclaramiento de
inulina78 . El FG es una medida directa de la función renal y es reflejo de la
masa renal funcionante siendo de utilidad para identificar la presencia de ERC,
monitorizar
su
progresión,
prevenir
complicaciones,
evitar
fármacos
nefrotóxicos y realizar ajustes de dosis de aquellos fármacos de eliminación
renal.
El valor del FG varía en relación con la edad, el sexo y la masa corporal,
situándose alrededor de 130ml/min/1,73m2 para el hombre joven sano y
130ml/min/1,73m2 para la mujer joven sana16. Con la edad, típicamente, el FG
48
declina 10 ml/min/1,73 m2 por década partir de los 40 años, y llega a ser de
casi la mitad a los 80 años79.
Los aspectos principales de esta medida son:
1) la reducción del FG se correlaciona con la gravedad de las
alteraciones estructurales, como la fibrosis tubulointersticial y con la
aparición de síntomas cuando disminuye por debajo de 10-15
ml/min;
2) la monitorización de las variaciones del FG delimita la progresión de
la enfermedad renal, siendo un potente predictor del tiempo hasta que se inicia
el fallo renal y de las complicaciones de la nefropatía crónica; y
2) el cálculo del FG permite la dosificación apropiada de los fármacos
excretados por el glomérulo. Como contrapartida, la determinación
precisa del FG es difícil de realizar, puede ser imprecisa y ser
relativamente insensible para detectar precozmente la enfermedad
renal8,78.
El FG no puede medirse directamente, pero puede ser estimado a través de
la medición del aclaramiento urinario de sustancias exógenas como
endógenas.
2.6.1. Medida de la función renal con sustancias exógenas
La técnica gold standard , el aclaramiento de inulina, es una técnica
laboriosa y prácticamente imposible de llevar a cabo en la clínica habitual, por
lo que permanece como herramienta de investigación 80. Cada una de las
pruebas disponibles para medir el FG presenta distintos problemas. La
determinación de la función renal es todavía un tema de debate abierto a
nuevas ideas.
49
La utilización de isótopos radiactivos es un método más práctico que el de
inulina para calcular el FG. Entre los isótopos radiactivos cuyo aclaramiento es
un indicador fiable del FG se incluyen el
51
Cr- EDTA,
131
o
125
I-iothalamate,
97
Tc-DTPA y Y-DTPA.
Los compuestos radiactivos dan una información exacta del FG, pero su uso
está limitado por su laboriosidad, el elevado coste económico, las medidas de
seguridad que precisan así como por la necesidad de instalaciones adecuadas
de las que no disponen la mayoría de los hospitales. Se ha propuesto la
utilización de contrastes radiológicos no radiactivos para calcular el
aclaramiento renal a partir del aclaramiento plasmático, sin precisar la recogida
de orina, entre los que se incluyen el iothalamate y el iohexol, menos tóxico 81.
El aclaramiento plasmático de iohexol se ha demostrado que presenta muy
buena correlación con el aclaramiento plasmático de Cr-EDTA y de inulina para
todos los rangos de función renal 82,83 .
Aunque algunos autores propugnan la generalización de las técnicas
isotópicas o con contrastes radiológicos como método ideal para medir el FG84
, en la práctica clínica no son tan sencillas como para permitir su uso frecuente
y rápido en un paciente concreto, pues requieren el aporte de una sustancia
exógena al organismo y complejos sistemas de determinación. Parece más
adecuada su utilización en los ensayos clínicos y, sobre todo, en los estudios
de validación de otras determinaciones del FG85.
2.6.2. Concentración de creatinina sérica
Clásicamente se ha utilizado la concentración sérica de creatinina para
evaluar la función renal, pero se ha visto que incluso cifras de creatinina dentro
del intervalo de referencia pueden corresponder a FG < 60 ml/min/1,73 m 2. Los
principales problemas en el uso de la creatinina sérica son la interferencia
técnica de cromógenos en la determinación, la eliminación extrarrenal de
creatinina y su variación, según la masa muscular, y por tanto, según la edad,
el sexo y la masa corporal.
50
Ciertas sustancias interfieren en la reacción colorimétrica que mide la
creatinina plasmática e incrementan falsamente su valor hasta un 20%. Entre
estas sustancias, denominadas cromógenos, se encuentran el ecetoacetato, el
piruvato y el ácido ascórbico. En la insuficiencia renal moderada-grave, al
estará más elevada la creatinina plasmática, los cromógenos contribuyen
proporcionalmente menos
( 5%). Por este motivo la determinación de la
creatinina sérica se realizará mediante una prueba específica con trazabilidad
adecuada a los estándares internacionales de referencia y con la mínima
desviación respecto al método de referencia de espectrometría de masas por
dilución isotópica.
En pacientes con insuficiencia renal se producen alteraciones en el
metabolismo de la creatinina que aumentan su eliminación extrarenal. La
excreción urinaria de creatinina en pacientes con insuficiencia renal es menor
de lo esperado para su edad, sexo y peso. Esta reducción en la excreción no
se debe a una disminución en la formación de creatinina. En pacientes con
insuficiencia renal grave, se ha demostrado que una fracción importante de la
producción de creatinina diaria se elimina por vía extrarenal (hasta un 68%),
siendo esta vía de eliminación indetectable en pacientes con insuficiencia renal
leve o moderada.
El aclaramiento estimado extrarenal de creatinina en la
insuficiencia renal avanzada viene a ser de 2 ml/min para una persona de 70
Kg.
El mecanismo
de la eliminación extrarenal de creatinina se cree es
debido a su degradación dentro de la luz intestinal por la flora bacteriana 84.
El tercer problema de la medida de la creatinina en la IRC es la disminución
en su producción al reducirse la masa muscular. La restricción proteica,
anorexia, y pérdida de peso que presentan los pacientes con IRC se asocian a
un descenso en la masa muscular , disminuyendo, así, la generación de
creatinina. Cuando el FG disminuye a 25-50 ml/min los pacientes reducen
espontáneamente su ingesta proteica86. Así, la Cr plasmática es menor que lo
que le correspondería para el FG.
A la hora de interpretar la creatinina plasmática es muy importante tener en
cuenta la edad, el sexo y el tamaño corporal para poder interpretarla
51
adecuadamente. El ejemplo característico son los pacientes añosos que con
creatinina plasmática normal o sólo ligeramente elevada pueden presentar una
insuficiencia renal grave, posiblemente por disminución en la producción de
creatinina. Es bien conocido que, a pesar del descenso en el aclaramiento de
creatinina que se produce en sujetos sanos, con el envejecimiento no hay
aumento paralelo de la Cr plasmática, siendo los valores normales de Cr los
mismos a los 20 años que a los 80 años. La FG puede reducirse hasta valores
tan bajos como 20 ml/min/1,73 m2 a pesar de una concentración sérica de Cr
normal. Sólo un 60% de los pacientes con descenso del FG tienen elevada la
cr8. De esta manera, la medida de Cr plasmática. no determina con precisión la
función renal En la fase inicial de la enfermedad la creatinina puede ser normal
a pesar de una reducción importante en el FG, debido a la secreción tubular.
En la insuficiencia renal avanzada, el aumento en el metabolismo y el
descenso en la generación de Cr neutralizan la elevación de creatinina
plasmática a pesar del descenso del FG. Un aumento de la Cr debe hacer
pensar que el FG se ha deteriorado, mientras que si permanece estable no
indica que la función renal lo esté.
2.6.3. Aclaramiento de creatinina
Tradicionalmente, el FG se mide como el aclaramiento de una sustancia del
plasma. El aclaramiento se puede entender como el volumen de plasma que se
limpia completamente de dicha sustancia en la unidad de tiempo. Asumiendo
que la sustancia no sufra eliminación extrarrenal, reabsorción tubular o
secreción tubular:
FG=(U x V)/P
De forma que U será la concentración urinaria, V el volumen por minuto
urinario, P la concentración plasmática media.
La creatinina se produce a ritmo constante y se filtra libremente por el
glomérulo, por lo que conociendo la creatinina sérica, la creatinina urinaria y el
volumen de diuresis se calcula el aclaramiento de creatinina para estimar el
FG. Esta fórmula resuelve el problema de la variación interindividual
52
dependiente de la masa muscular que produce la creatinina plasmática, sin
embargo presenta una serie de inconvenientes como son:
-
La sobreestimación del FG, ya que en la orina se detecta la creatinina
que procede del filtrado glomerular más la que se secreta en los túbulos
renales
( se ha usado la cimetidina como inhibidor de la secreción
tubular de creatinina para evitar dicha sobreestimación) . Cambios
sistemáticos y progresivos en la secreción tubular de creatinina en cada
paciente conduce a una infra o sobreestimación de la variación del FG.
Por estos motivos la creatinina y su aclaramiento no son buenos métodos
para valorar la progresión de la insuficiencia renal.
-
La problemática que supone la recogida de orina de 24 horas tanto para
el paciente como para los laboratorios. La precisión de cualquier técnica
de aclaramiento depende de una obtención de orina adecuada. La
recogida de 24 horas es incómoda y difícil de realizar para la mayoría de
los pacientes. Los pacientes deben ser instruidos para vaciarla vejiga,
anotar la hora y recoger toda la orina en las siguientes 24 horas. Aparte
de la recogida de la orina, se pueden introducir errores en su manejo. El
coeficiente de variación en la excreción de creatinina llega a ser hasta del
70%87 , mientras que si se eliminan los errores en la recogida varía entre
un 3% y un 14%84 . Así, incluso pacientes entrenados pueden recoger
más orina y sobrestimar el FG o menos orina e infravalorar el FG.
-
La media del aclaramiento de creatinina y de urea (esta última infraestima
el FG por la presencia de reabsorción tubular) ha sido también
recomendada por algunas sociedades como método de estimación del
FG en estadios avanzados de la enfermedad para decidir, entre otros, la
inclusión de pacientes en programa de diálisis. Tabla 12.
53
Tabla 12. Condiciones en que se debe realizar el cálculo del filtrado glomerular
mediante colección de orina de 24 horas.
Circunstancias que aconsejan FG con recogida de orina de 24 horas
Edad muy avanzada y niños pequeños
Malnutrición importante
Obesidad mórbida
Paraplejía o cuadriplejía
Enfermedades musculosqueléticas
Dieta vegetariana
Cambios rápidos en la función renal
Previamente al uso de fármacos nefrológicos
Embarazo
Estadios avanzados de enfermedad
Inclusión de pacientes en programas de diálisis
2.6.4. Ecuaciones para estimar el FG
Numerosos estudios indican que el error de predecir el FG a partir de
ecuaciones que incluyen la creatinina plasmática es menor que el error que se
produce al medir el aclaramiento de creatinina, no sólo por los errores en la
recogida de orina sino también por las variaciones diarias en el FG y en la
secreción de creatinina88.
Actualmente distintas guías como las KDOQI, las KDIGO o las Guías de la
Sociedad Española de Nefrología y la Sociedad Española de Bioquímica
Clínica y Patología Molecular (SEN-SEQC) recomiendan la estimación del FG
mediante ecuaciones obtenidas a partir de la medida de la concentración de
creatinina sérica, la edad, el sexo y la etnia (tabla 13).
Se han desarrollado numerosas fórmulas para estimar el aclaramiento de
creatinina a partir de la concentración de la creatinina plasmática. En todas
ellas se considera el inverso de la creatinina plasmática como la variable
independiente con mayor peso para calcular el FG. Estas ecuaciones son más
exactas que la medida de la creatinina sérica aislada16,8.
54
Tabla 13 . Ecuaciones recomendadas para estimar la función renal
2
CockcroftFG ( ml/min/1,73 m ) = ( 140-edad en años) x ( peso en Kg) x (72 x
Gault
creatinina plasmática (mg/dl)en varones) ( x 0,85 si mujer)
2
-1,154
x (edad)
-0,203
x (0,742 si mujer)
2
-1,154
x (edad)
-0,203
x (0,742 si mujer)
MDRD -4
FG ( ml/min/1,73 m ) = 186 x (creatinina)
x 1,21 (si raza negra)
MDRD- IDSM
FG ( ml/min/1,73 m ) = 175 x (creatinina)
x 1,21 (si raza negra)
MDRD-6
FG ( ml/min/1,73 m ) = 170 x ( creatinina)x ( 0,762 si mujer) x 1,180 si raza negra)
2
0,999
x ( edad)
-0,176
x ( albúmina)
0,318
Las fórmulas incluyen el peso o la altura, el sexo, la edad, la raza y otras
variables multiplicadas por distintos Factores de corrección. Estas fórmulas se
basan en la idea de que la excreción de creatinina es constante e igual a la
producción de creatinina, que, a su vez, es proporcional a la masa muscular, y
se puede estimar a partir de la edad, sexo y peso del individuo 80.
La fórmula más simple, y la más utilizada hasta ahora ha sido la de Cockcroft
y Gault . Esta ecuación publicada en 1976 se derivó del estudio de 249
pacientes sin enfermedad renal y se diseñó para predecir el aclaramiento de
creatinina89 . Aunque presentaba buena correlación con el FG calculado con
iothalamate y con 99 Tc-DTPA, sobrestimaba el FG en los valores bajos y
presentaba gran dispersión de los datos90 . Además de sobrestimar el FG en
hasta un 23%88 , el cálculo mediante la fórmula de Cockcroft-Gault presenta
una alta variabilidad91 . Por este motivo el uso de la ecuación de CockcroftGault (C-G), aunque se ha utilizado clásicamente en el ajuste de dosis de
fármacos y ha sido referencia para la valoración de estados de hiperfiltración,
debería desaconsejarse.
En el año 1999, Levey et al.88 publicaron la ecuación MDRD-4 (Modification
of Diet in Renal Disease) para su aplicación cuando la cuantificación de la
creatinina sérica no presentaba trazabilidad con respecto al método de
referencia de espectrometría de masas con dilución isotópica(IDMS). Esta
ecuación fue reexpresada para su utilización con creatinina IDMS en 2006 92.
55
Para su desarrollo se partió de una población de 1.628 individuos con una
edad media de 50,6 años (DE = 12,7 años), con una media de creatinina sérica
de 2,3 mg/dl (DE = 1,2 mg/dl) y un FG medio medido mediante aclaramiento
con iotalamato de 39,8 ml/min/1,73 m2(DE = 21,2 ml/min/1,73 m2).
En el año 2006, la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología
Molecular (SEQC) y la Sociedad Española de Nefrología(SEN) recomendaron
estas ecuaciones, ya que suponían una mejora en la interpretación del FG con
respecto a la utilización de la concentración de creatinina, originando una
rápida implantación de las fórmulas en la mayoría de laboratorios. Pero no
están exentas de limitaciones, derivadas del hecho de que para su desarrollo
solo se tuvieron en cuenta pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), y
ello sumado a la falta de estandarización en la determinación de creatinina en
las estimaciones del FG mediante MDRD-4.
En primer lugar, las ecuaciones tienen una baja correlación con el FG real
para valores superiores a 60 ml/min/1,73 m2, por lo que se establece como
valor de normalidad la categoría de FG > 60 ml/min/1,73 m2, siempre y cuando
no existan anormalidades estructurales o funcionales a nivel renal. En segundo
lugar, las ecuaciones no son precisas cuando el FG tiene un valor cercano a 60
ml/min/1,73 m2, pudiendo etiquetar como enfermo renal crónico a un paciente
que tenga un FG cercano a esta cifra y que no presente datos adicionales de
afectación renal93. Por último, estas ecuaciones no tienen en cuenta el
descenso esperado del FG con la edad. Dicha infraestimación podría ocasionar
que algunos individuos pudieran ser sometidos a exploraciones innecesarias, a
infradosificación cuando se utilicen fármacos excretados por el riñón, a evitar
procedimientos diagnósticos y/o recibir terapias más agresivas para conseguir
una reducción de factores de riesgo cardiovascular. Se observó un incremento
de
derivaciones
innecesarias
desde
Atención
Primaria
a
Atención
Especializada, sobre todo de pacientes de edad avanzada con poco riesgo de
progresión de la enfermedad renal94.
En base a estos hechos se ha preconizado la necesidad de buscar nuevos
marcadores de función renal o nuevas ecuaciones de estimación del FG que
56
mejoren los resultados de MDRD y desde hace unos años se está trabajando
en el desarrollo de nuevas fórmulas para mejorar la exactitud y precisión de las
estimaciones del FG y la predicción de acontecimientos adversos.
El CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) es un
grupo de investigación dependiente del National Institute of Diabetes and
Digestive and Kidney Disease (NIDDK) formado para desarrollar y validar
ecuaciones de estimación del FG a partir de datos procedentes de distintos
estudios.
Recientemente,
este
grupo
ha
publicado
una
nueva
ecuación95,96,(tabla 3) , denominada CKD-EPI, desarrollada a partir de una
población de 8.254 individuos con una edad media de 47 años (DE=15 años) a
los que se midió FG mediante aclaramiento de iotalamato
(media 68
ml/min/1,73 m2 , DE = 40 ml/min/1,73 m2 ), y que incluye como variables la
creatinina sérica, la edad, el sexo y la raza.
Tabla 14. Ecuación CKD-EPI
Etnia blanca
Mujeres
-0,329
edad
-0,411
edad
-0,329
edad
-0,411
edad
Creatinina ≤ 0,7 mg/dl; FG= 144 x (creatinina/0,7)
x (0.993)
-1,209
edad
Creatinina ≥ 0,7 mg/dl; FG= 144 x (creatinina/0,7)
x (0.993)
Hombres
Creatinina ≤ 0,9 mg/dl; FG= 141 x (creatinina/0,9)
x (0.993)
-1,209
edad
Creatinina ≥ 0,9 mg/dl; FG= 141 x (creatinina/0,9)
x (0.993)
Etnia negra
Mujeres
Creatinina ≤ 0,7 mg/dl; FG= 166 x (creatinina/0,7)
x (0.993)
-1,209
edad
Creatinina ≥ 0,7 mg/dl; FG= 166 x (creatinina/0,7)
x (0.993)
Hombres
Creatinina ≤ 0,9 mg/dl; FG= 163 x (creatinina/0,9)
x (0.993)
-1,209
edad
Creatinina ≥ 0,9 mg/dl; FG= 163 x (creatinina/0,9)
x (0.993)
Según el mismo estudio, la comparación de CKD-EPI frente a MDRD-IDMS
pone de manifiesto que la primera produce mejores resultados, en especial
para valores de FG superiores a 60 ml/min/1,73 m2 , mejorando la imprecisión
y la exactitud frente a la medida directa del FG, motivo por el cual los autores
57
llegan a la conclusión que CKD-EPI debería sustituir a MDRD-IDMS en la
práctica clínica habitual. La ecuación de estimación del FG CKD-EPI reclasifica
hacia estadios de ERC de menor gravedad a un número importante de
individuos, sobre todo de edad inferior o igual a 80 años eliminando las
repercusiones económicas, sanitarias y sociales que este hecho implica97 .
La imprecisión en valores altos98 la hace todavía poco útil para clasificar la
ERC en los estadios 1 y 2, identificar estados de hiperfiltración y monitorizar
entonces la pérdida de FG. Sin embargo, la mejora en la capacidad predictiva
del FG, especialmente entre valores de 60 y 90 ml/min/1,73 m2, así como de la
predicción de mortalidad global y cardiovascular o del riesgo de presentar ERC
terminal99, determinan que en un futuro próximo CKD-EPI debería sustituir las
fórmulas anteriores28. A su vez, ya se están desarrollando nuevas fórmulas
alternativas para mejorar la exactitud diagnóstica (tanto la precisión como el
sesgo)12, por lo que las nuevas guías KDIGO 2012 consideran aceptable el uso
de fórmulas alternativas si se ha mostrado que mejoran la exactitud en
comparación con la fórmula de CKD-EPI.
El uso de la ecuación de Cockcroft-Gault (C-G), aunque se ha utilizado
clásicamente en el ajuste de dosis de fármacos y ha sido referencia para la
valoración de estados de hiperfiltración, debería desaconsejarse. Dicha
ecuación no ha sido reformulada para valores de creatinina obtenidos por los
procedimientos actuales. Los valores de creatinina obtenidos, si se utilizan
procedimientos estandarizados, resultan entre 10-20% más elevados, lo que
conlleva una sobreestimación de FG. El FG obtenido a partir de MDRD es útil
en cuanto al ajuste de dosis de fármacos ya que correlaciona mejor que el
obtenido por C-G para valores inferiores a 60 mL/min/1,73 m 2, que son los
mayoritariamente susceptibles de necesidad de ajuste de dosis y están
disponibles en los informes de los laboratorios clínicos al contrario que C-G25.
Es importante destacar que para el ajuste de fármacos de eliminación renal
especialmente tóxicos o con escaso margen terapéutico, los valores del FG no
se deberían estandarizar a 1,73m2 en pacientes con desviaciones importantes
de la superficie corporal. En estos casos basta con multiplicar el resultado del
58
laboratorio expresado en ml/min/1,73m2 por el cociente de la superficie
corporal (SC) real del paciente dividida por 1,73m2 (FG x SC/1,73m2).
Por lo tanto, la ausencia de un marcador endógeno de FG preciso, exacto y
no invasivo continúa siendo un factor limitante en la evaluación de la función
renal. En este sentido, se han propuesto proteínas de bajo peso molecular,
como la ß2- microglobulina, la proteína ß-traza, la α1-microglobulina y la
proteína transportadora de retinol para la valoración del FG 100,101. Sin embargo,
dichas proteínas no cumplen todos los criterios de un marcador endógeno de
FG, ya que su producción no es constante, presentan aclaramiento extrarrenal
y están afectadas por desórdenes inmunológicos, vitamínicos y tumorales,
entre otros102.Por
ello la cistatina C, la cual a priori no presenta estas
limitaciones, es la proteína de bajo peso molecular que mayor interés ha
despertado entre diferentes grupos de trabajo.
2.6.5. Cistatina C
La cistatina C es descrita por primera vez en 1961 en líquido cefalorraquídeo
y denominada proteína ϒ-traza. Es una proteína no glucosilada con un peso
molecular de 13,3 kDa, miembro de la familia los inhibidores de las cisteínas
proteasas, constituida por una sola cadena de 120 aminoácidos con dos
puentes disulfuro. Es el producto de un gen de mantenimiento, localizado en el
cromosoma 20, lo cual explica su síntesis de forma constante en todas las
células nucleadas del organismo y su amplia distribución tisular.
La cistatina C desempeña una función protectora mediante la inhibición de
las catepsinas (B, H, L y S) que intervienen en el metabolismo intracelular de
proteínas, catabolismo del colágeno y degradación de la matriz celular.
Además, se le ha atribuido un papel defensivo en infecciones bacterianas y
víricas. Debido a su pequeño tamaño y a que su punto isoeléctrico de 9,3 le
confiere una carga positiva a pH fisiológico, la cistatina C se filtra libremente
por el glomérulo y se reabsorbe en el túbulo proximal donde es catabolizada
completamente por las células del epitelio tubular de tal forma que no se
reincorpora al flujo sanguíneo ni aparece en la orina . Los valores de
59
normalidad de las concentraciones plasmáticas de cistatina C en los adultos
oscilan entre 0,60 y 1,50 mg/l, con ligeras variaciones según el método de
determinación utilizado (turbidimetría o nefelometría). Su producción, y por
tanto sus niveles sanguíneos, no se modifican por la masa muscular, el sexo o
la edad. Todo ello hace que se haya considerado un marcador más sensible y
específico que la creatinina para estimar de forma indirecta la función renal103.
Además, diversos estudios así como un metaanálisis sugieren su superioridad
frente a la creatinina en la estimación del FG104.
Una de las ventajas de esta molécula sobre la tradicional medición de
creatinina
plasmática
es
su
mayor
sensibilidad
para
detectar
leves
disminuciones del FG105, particularmente en pacientes con masa muscular
disminuida.
En los últimos años se han desarrollado múltiples ecuaciones matemáticas
basadas en la medida de la cistatina C para la estimación del FG106 (tabla 15) y
su fiabilidad podría ser incluso superior a las fórmulas para el cálculo de
aclaramiento basadas en la creatinina plasmática, pero este extremo sólo se ha
estudiado en poblaciones especiales y no en población general
107
. No
obstante dependiendo de la ecuación utilizada se obtienen filtrados diferentes
que pueden oscilar hasta de 25,1 ± 8m7 ml/min106.
El valor de la determinación de cistatina C como reflejo del FG en los
estadios avanzados de insuficiencia renal crónica es dudoso y no parece
aportar mucho más que la creatinina en la estimación de la función renal
115
.
Las concentraciones de cistatina C son más elevadas en los mayores de 60
años como consecuencia de la pérdida de función renal con la edad
116
. El
hipotiroidismo hace descender los niveles de cistatina, mientras que el
hipertiroidismo los aumenta, independientemente de los cambios del FG, al
117
revés de lo que ocurre con la creatinina plasmática
. Se ha descrito un
incremento de los niveles de cistatina C en pacientes con hepatopatía que
parece correlacionarse con la gravedad de ésta
118
. Algunos tumores son
capaces de sintetizar y segregar altas cantidades de cistatina C
60
Tabla 15. Ecuaciones del FG basadas sólo en Cistatina C
Ecuación
Método Cistatina
-1,17
-0,13
FG = 127,7 x cistatina C
x edad
x
0,91 ( si mujer) x 1.06 ( si raza negra)
-0,65
-0,57
PENIA
Medida del FG
Ref
125
I-idiotomalato
108
FG = 176,6 x creatinina
x cistatina C
-0.20
x edad
x 0,82 ( si mujer) x 1.11 ( si raza
negra)
LogFG= 1,962 + { 1,123 x log (1/cistatina
C}
PENIA
PENIA
99m
Tc-DTPA
109
FG=84,65/cistatina C – 3,2
PENIA
99m
Tc-DTPA
110
FG= -4,32+ (80,35 x 1/cistatina C)
PENIA
125
I-idiotomalato
111
PENIA
Iohexol
112
PENIA
51
113
PETIA
Iohexol
114
FG=77,239 x cistatina C
-1,2623
FG: 78/cistatina C + 4
FG= 79,901 x cistatina C
-1,4389
Cr-EDTA
Por otro lado, se ha señalado que concentraciones elevadas de este
marcador están asociadas directamente con mayor riesgo de eventos CV en
pacientes con enfermedad coronaria119 y así mismo ha señalado la capacidad
predictiva de la cistatina C para el riesgo de aparición de insuficiencia cardíaca
y también sobre la mortalidad ocasionada por el fallo cardíaco en pacientes
ancianos, la cual de nuevo sería superior a la creatinina plasmática
103
. Por
tanto, la cistatina parece un marcador de mortalidad cardiovascular que la
creatinina plasmática o sus derivados120,121,122,123.
Recientemente se han publicado nuevas ecuaciones basadas en la
concentración sérica de creatinina que tratan de mejorar la precisión y el
sesgo124, y las guías actuales consideran aceptable su uso siempre que
demuestren una mayor exactitud en comparación con CKD-EPI. También debe
recordarse que el uso de la concentración sérica de cistatina C o del FGe por
ecuaciones a partir de ella está sometido a variables no dependientes del FG y
que
sus
métodos
de
medida
están
en
fase
de
estandarización,
recomendándose por el momento su uso como medida confirmatoria en adultos
con FG entre 45 y 59 ml/min/1,73 m2 sin otros marcadores de lesión renal. En
61
este caso, la ecuación recomendada es la de CKD-EPI para cistatina C
estandarizada recientemente publicada125.Tabla 16.
Tabla 16. Ecuación cistatina C y creatinina-cistatina C para estimar el FG
Creatinina Cistatina C Ecuación para estimar FG
mg/dl
mg/l
Ecuación CKD EPI
cistatina C
)−0.499
edad
133 x (Scys/0.8
x 0.996
Mujer u hombre
≤0.8
[ x 0.932 si mujer]
)−1,328
edad
133 x (Scys/0.8
x 0.996
Mujer u hombre
>0.8
[ x 0.932 si mujer]
Ecuación CKD EPI
creatinina-cistatina C
)−0.248
)−0.375
130 x (Scr/0.7
x (Scys/0.8
x
Mujer
≤0.7
≤0.8
edad
0.995
[x 1.08 si negro]
)−0.248
)−0.711
130 x (Scr/0.7
x (Scys/0.8
x
Mujer
≤0.7
>0.8
edad
0.995
[x 1.08 si negro]
)−0.601
)−0.375
130 x (Scr/0.7
x (Scys/0.8
x
Mujer
>0.7
≤0.8
edad
0.995
[x 1.08 si negro]
)−0.601
)−0.711
130 x (Scr/0.7
x (Scys/0.8
x
Mujer
>0.7
>0.8
edad
0.995
[x 1.08 si negro]
)−0.207
)−0.375
135 x (Scr/0.9
x (Scys/0.8
x
Hombre
≤0.9
≤0.8
edad
0.995
[x 1.08 si negro]
)−0.207
)−0.711
135 x (Scr/0.9
x (Scys/0.8
x
Hombre
≤0.9
>0.8
edad
0.995
[x 1.08 si negro]
)−0.601
)−0.375
135 x (Scr/0.9
x (Scys/0.8
x
Hombre
>0.9
≤0.8
edad
0.995
[x 1.08 si negro]
)−0.601
)−0.711
135 x (Scr/0.9
x (Scys/0.8
x
Hombre
>0.9
>0.8
edad
0.995
[x 1.08 si negro]
2.6.6. Situación actual126
Las nuevas guías recomiendan el cambio de la ecuación para estimar el FG
a la fórmula CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration) de 200922. La
estimación del FG mediante fórmulas basadas en la creatinina sérica puede
tener menos exactitud en determinadas circunstancias, como en individuos que
siguen dietas especiales (vegetariana estricta o hiperproteica), con alteraciones
importantes en la masa muscular (amputaciones, enfermedades con pérdida de
masa muscular), con índices de masa corporal extremos (< 19 kg/m2 o >35
kg/m2 ) o en el embarazo. En estas circunstancias y en determinadas
situaciones en las que sea preciso optimizar la valoración del FG (por ejemplo,
evaluación de potenciales donantes de riñón, casos con FG estimado entre 45
y 59 ml/min/1,73 m2 sin otros marcadores de daño renal o pacientes que
necesiten tratamientos de toxicidad renal elevada), se sugiere la determinación
62
de la cistatina C y del FG estimado por una ecuación basada en la cistatina C
(preferiblemente CKD EPI cistatina) o una evaluación del aclaramiento de
creatinina previa recogida de orina de un período de tiempo determinado.
Además, en situaciones de retención hidrosalina grave (cirrosis con
descompensación hidrópica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipotiroidismo
avanzado), al igual que en cualquier situación grave con inestabilidad
hemodinámica, no es apropiado estimar el FG mediante una ecuación basada
en la creatinina sérica.
63
ANEMIA E IRC
64
2.7. Anemia e insuficiencia renal
La anemia representa uno de los principales problemas que afectan a los
pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC). Fue Richard Bright quien, por
primera vez en 1836, estableció la asociación de anemia con insuficiencia
renal127 y desde esta primera descripción hasta la actualidad, continúa siendo
un tema que despierta gran interés.
Constituye una alteración cardinal de los pacientes con IRC, es un hallazgo
casi constante y en general su gravedad aumenta en forma no lineal con la
progresión de la enfermedad renal128,129.
El nivel de hemoglobina sérica es el gold standard para la valoración de la
anemia. La Organización Mundial de la Salud define anemia cuando la
concentración de Hb es inferior a 11 g/dl para mujeres embarazadas y niños
entre 6 meses y 5 años, a 12 g/dl en mujeres no embarazadas y a 13 g/dl para
hombres (Tabla 1)130.
Tabla 17. Puntos de corte que definen la anemia en función de los niveles de Hb
Hb ( g/dl)
Grupos por edad
Niños
11,0
11,5
12,0
6 meses-5 años
6 años-11 años
12 años-14 años
Mujeres no embarazadas > 15 años
Hombres > 15 años
12,0
13,0
En pacientes con ERC, la anemia se define como aquella situación en la que
el nivel de Hb está por debajo de 2 DE del nivel medio de Hb de la población
general, corregido para edad y sexo131 . Estos valores corresponden a:
–
< 12 g/dl en mujeres adultas
–
< 13,5 g/dl en varones adultos ( < 13,0 g/dl, guías KDIGO12)
–
< 13,2 g/dl en varones adultos con edad > 70 años.
65
La anemia aparece en estadios precoces de la enfermedad, con descenso de
la hemoglobina cuando la tasa de filtrado glomerular se sitúa alrededor de 70
ml/min (hombres) y 50 ml/min (mujeres). En pacientes con un aclaramiento de
creatinina > 50 ml/min, un 25% presenta una anemia132. En estadios más
tardíos, en pacientes en diálisis, alrededor del 90% de los pacientes presenta
anemia. Esta anemia es más grave y aparece de forma más temprana en los
pacientes con nefropatía diabética133.
El cuadro hematológico más característico es el de una anemia crónica,
grave, normocítica o hipocrómica, no regenerativa e hiposiderémica, con
aumento de la capacidad
fijación del hierro y
arregenerativa, con una
disminución del recuento de reticulocitos134,135,136.
Contribuye de forma importante en la sintomatología y la calidad de vida del
paciente y tiene un impacto determinante en el pronóstico de la ERC.
La
principal consecuencia de la anemia es la disminución de la liberación de
oxígeno a los tejidos con el consiguiente aumento de la fatiga e intolerancia al
esfuerzo. Otras importantes consecuencias son el deterioro de la función
cognitiva y de la función cardiaca, trastornos del sueño, necesidad potencial de
transfusiones sanguíneas, hemostasis alterada, e inmunosupresión.
Su etiopatogenia es multifactorial e involucra prácticamente todos los pasos
de la función eritrocitaria, aunque el déficit de eritropoyetina y los desórdenes
del metabolismo del hierro aparecen como los factores dominante 137.( figura 4)
2.7.1. Eritropoyesis Deficiente
La eritropoyesis es el proceso por el cual se produce la proliferación y
diferenciación de las células madres eritropoyéticas para convertirse en
eritrocitos. Cada día se renuevan alrededor del 1-1,5% de todos los eritrocitos
circulantes. Este proceso, que se lleva a cabo en la médula ósea y tarda unos
5-7 días, finaliza con la liberación de los reticulocitos, que se convierten en
eritrocitos maduros tras un día de circulación en sangre periférica. La
eritropoyesis está regulada de forma muy precisa, siendo la eritropoyetina
66
(EPO), sintetizada y liberada por las células peritubulares intersticiales del riñón
en respuesta a la hipoxia tisular, quien desempeña el papel principal136 .
Figura 4. Etiopatogenia de la anemia en la ERC
La EPO es un factor antiapoptótico para las células progenitoras de la serie
roja, principalmente las unidades formadoras de colonias eritroides (CFU-E).
En presencia de EPO las CFU-E proliferan y experimentan diferenciación. Al
cabo de 3 o 4 días de actuar la EPO, empieza a observarse el aumento de
reticulocitos. La acción de la EPO en la eritropoyesis aumenta por la acción de
la testosterona, la hormona del crecimiento y el factor de crecimiento insulínico
tipo 1 (IGF-1). El mayor número de eritrocitos y la mayor concentración de
hemoglobina en el hombre respecto a la mujer, se debe a la acción estimulante
de la eritropoyesis de los andrógenos y a la acción inhibidora de los
estrógenos.
La principal función de la EPO es mantener el número de eritrocitos y la
concentración normal de hemoglobina en sangre y recuperar los valores
normales después de una hemorragia. Una pérdida aguda de 0.5 l de sangre
en el hombre no aumenta de forma notable el nivel de eritropoyetina en
67
plasma. No obstante, la concentración plasmática de eritropoyetina aumenta
exponencialmente cuando la hemoglobina disminuye por debajo de 12,5 g/100
ml, siempre que no exista una enfermedad renal o un proceso inflamatorio.
Sin embargo, para la que la eritropoyesis se desarrolle de una manera
efectiva, además de eritropoyetina es necesario que haya un aporte adecuado
de hierro, vitamina B12 y ácido fólico. A veces, se produce déficit de B12 por
la existencia de una dieta pobre en esta vitamina que se puede dar en los
vegetarianos estrictos; éste se corrige administrando la vitamina por vía oral.
Pero en la mayoría de los casos no podemos corregir la causa, por lo que el
tratamiento del déficit de vitamina B12
se hará con cianocobalamina
intramuscular (1 mg/semana durante 4 o 6 semanas) seguida de una dosis de
mantenimiento (1 mg/mes) . El tratamiento con folato se hace generalmente
con ácido fólico a dosis de 1 a 5 mg por vía oral durante 1 o 2 meses, y
debemos plantear un tratamiento de mantenimiento (e.g., 5 mg de ácido fólico
una semana cada mes) si la causa persiste (anemias hemolíticas, etc.) . El
hierro presenta un metabolismo más complejo y la corrección de su déficit es a
menudo menos satisfactoria.
Hay varios elementos claves que condicionan una eritropoyesis deficiente
2.7.1.1. Disminución en la producción de Eritropoyetina
El descenso en la producción de EPO endógena constituye la causa primaria
de la anemia asociada a enfermedad renal crónica.
La EPO es una citoquina de carácter pleitrópico y proangiogénico y que,
además, ejerce efectos protectores en diversos órganos de origen no
hematopoyético. También es una hormona de carácter glicoproteico que actúa
como regulador primario de la eritropoyesis. Como se ha mencionado
anteriormente, es un miembro de la familia de las citoquinas de clase I que
conforman una estructura de carácter globular y compacto de cuatro cadenas
de hélices alfa138.
68
La masa molecular es de 30,4 kilodaltons139 , su gen se expresa en el
cromosoma 7 (q11-q22), el núcleo peptídico es de 165 aminoácidos y se basta
para ejercer de receptor de enlace y de estimulación de la eritropoyesis in vitro
, la porción de carbohidratos (40% de la molécula total) es necesaria para la
estabilidad de la hormona en vivo140.
Durante la vida fetal, el hepatocito es la principal célula productora de
eritropoyetina y, después del nacimiento, la eritropoyetina se produce
fundamentalmente en el riñón y, en menor medida, en el hígado y otros tejidos.
Los astrocitos, las neuronas y los queratinocitos de la piel también producen
eritropoyetina pero no pueden suplir el déficit de eritropoyetina que se produce
en las enfermedades renales crónicas. En el adulto, las células responsables
de la producción de EPO son fibroblastos similares a las células intersticiales
tipo 1, localizadas en el espacio peritubular de la cortea y médula externa
renal141,142.
La EPO se regula por la distribución de oxígeno más que por los niveles de
hemoglobina, y es el oxígeno sérico el parámetro esencial (pero de difícil
medición o determinación) en el manejo de las anemias. Existe un mecanismo
de retroalimentación, por el cual la eritropoyetina se ve regulada por la tensión
de oxígeno y ésta a su vez regula la cantidad de oxígeno disponible, mediante
la modulación de hematíes circulantes143,144,145. (Fig.5).
El suministro de O2 a las células de la corteza renal productoras de
eritropoyetina regula la secreción de esta hormona. Cuanto menor es el aporte
de O2, mayor es la secreción de eritropoyetina. El mecanismo a través del cual
la hipoxia produce el aumento de expresión de eritropoyetina actúa a nivel de
transcripción del gen. El promotor del gen de la eritropoyetina en el riñón es
inhibido por el factor GATA-2 en condiciones de normoxia. El factor GATA-2
disminuye en hipoxia. En hipoxia, el principal mecanismo que activa la
transcripción del gen es un enhancer activado por los factores de transcripción
inducibles por hipoxia (HIFs). Son los mediadores claves de la adaptación
celular a la hipoxia y se hallan extensamente expresados en las condiciones de
hipoxia sistémica o regional.
69
Figura 5.Regulación de eritropoyetina
Con permiso de Cold Spring Harb Perspect Med 2013;3:a011619
Los factores de transcripción HIF son heterodímeros consistentes en dos
proteínas básicas hélice – asa – hélice con dominio PAS: una subunidad β
constitutiva, conocida con el nombre de ARNT y una subunidad α regulada por
el oxígeno146,147,148. En respuesta a una reducción del aporte de oxígeno al
riñón, inducida por anemia, intoxicación con monóxido de carbono o una
disminución de la saturación de oxígeno arterial, el HIF se estabiliza en
diferentes regiones del riñón con una distribución que se asemeja a la
expresión embrionaria. Esta distribución está. determinada por las tensiones
locales de oxígeno y por las propiedades endógenas de las diferentes
poblaciones de células renales.
HIF-1α fue inicialmente identificado como una proteína que se unía al
elemento de respuesta a la hipoxia del gen EPO 149,150. Sin embargo, diversas
pruebas indican que es HIF-2α, más que HIF-1α, la que es importante para la
regulación de la EPO. En primer lugar, sólo el HIF-2α se halla en los
fibroblastos renales peritubulares que producen EPO151. En segundo lugar, los
hepatocitos que son el principal sitio de producción de EPO en el hígado,
expresan asimismo HIF-2α más que HIF-1α in vivo152. En tercer lugar, en las
células que expresan tanto HIF-1 como HIF-2, mecanismos moleculares no
todavía definidos son capaces de conferir una inducibilidad selectiva del gen
70
EPO por HIF-2153.Este factor es activado por la sirtuina-1, un factor implicado
en la supervivencia celular y la longevidad154.
2.7.1.2. Otros factores que condicionan el desarrollo de anemia
Además de la escasa producción de EPO en el paciente insuficiente renal, se
ha demostrado una disminución en los eventos post receptor que condicionan
los efectos de la hormona y que conllevan a una menor eficacia eritropoyética.
Numerosas “toxinas urémicas” han sido involucradas en su fisiopatología.
La parathormona, generalmente elevada en este grupo de pacientes es una
de ellas155. Varios son los mecanismos implicados : inducción de fibrosis
medular con la consiguiente anulación del tejido eritropoyético 156, inhibición de
la síntesis de EPO157, incremento de hemólisis y supresión de células madres
hematopoyética (CMH) en la médula ósea158.
Anemia también puede ocurrir en la intoxicación por aluminio. Caslti y cols 159
fueron los primeros en describir que la intoxicación alumínica podía reducir la
respuesta a la EPO, siendo necesaria utilizar dosis mayores que las habituales
para obtener un incremento del hematocrito.
Las deficiencias de ácido fólico o Vitamina B12 potencialmente pueden
reducir la respuesta eritropoyética.
La supresión de la eritropoyesis ocurre frecuentemente durante procesos
infecciosos severos, enfermedades inflamatorias y neoplasias. Los principales
mecanismos implicados son: incremento en la producción de ciertas citoquinas
como IL-I, Il-6, TNF-alpha, interferón gamma que bloquean la liberación de
hierro de los lugares de almacenamiento, reduce la producción endógena de
EPO y suprime la eritropoyesis. La inflamación incrementa la captación de Fe
dentro de las células del sistema retículo endotelial. Este hecho conduce a una
mala
disponibilidad
por
parte
de
los
progenitores
eritroides
y
subsecuentemente se produce una disminución de la eritropoyesis. La
hepcidina juega un papel principal en la anemia relacionada con la inflamación
71
crónica, observándose un incremento de sus niveles ( hasta 100) durante la
inflamación160. En el laboratorio queda reflejado en una anemia con ferritina
sérica elevada, Fe plasmático, IST y transferrina disminuido 161,162.
2.7.2. Desordenes del Hierro
El hierro es un elemento esencial para los procesos metabólicos intrínsecos
de la vida, siendo fundamental para la formación del grupo heme, y por tanto
de la Hb, la mioglobina y otras enzimas que participan en el metabolismo
energético y reacciones redox163. El hierro es el principal responsable del
transporte de oxígeno a los tejidos y es además esencial para la síntesis del
ADN, la respiración celular y para que se lleven a cabo reacciones metabólicas
claves, así como para un adecuado funcionamiento del sistema inmunitario.
A pesar de que es el metal de transición más abundante en la corteza
terrestre, sus propiedades físico-químicas dificultan su disponibilidad para los
seres vivos ya que es prácticamente insoluble a pH 7. Por ello, la evolución ha
desarrollado mecanismos para solubilizarlo, captarlo del entorno, almacenarlo y
usarlo en caso de necesidad.
En el organismo, el metabolismo del hierro depende de un sutil equilibrio en
el que participan diversos factores que permiten que este elemento de
transición no se encuentre en déficit o exceso, los cuales son igualmente
deletéreos para la vida.
El metabolismo del hierro corporal se lleva a cabo por un sistema muy
eficiente que controla la absorción, la movilización desde sus depósitos y la
recuperación del hierro previamente usado en función de las necesidades de la
eritropoyesis en la médula ósea. De ahí que sea fundamental la “comunicación”
entre las células que consumen el hierro y las que lo adquieren y almacenan 164.
En un adulto normal la cantidad total de hierro es 4 a 5 g ( 35-45 mg de Fe
por Kg de peso). La mayor parte de este hierro (50%) se encuentra en la
hemoglobina de los glóbulos rojos (2.000-2.500 mg), el 25% como reserva
72
hepática (ferritina) y el resto se encuentra en las fibras musculares (en la
mioglobina) y otros tejidos (en enzimas y citocromos). Solamente un 1% se une
a la transferrina (Tf), aunque éste es el pool dinámico más importante165. (Fig.
6)
Fig.6. Absorción, transporte, utilización, almacenamiento y reutilización del hierro en humanos
2.7.2.1. Absorción intestinal del hierro
El hierro absorbido se almacena en forma de ferritina o se utiliza para formar
hemoproteinas (hemoglobina, mioglobina, citocromos, etc.). El exceso de hierro
se deposita intracelularmente como ferritina y hemosiderina en el sistema
retículo endotelial del hígado, bazo y medula ósea. Cada día, se movilizan de
20 a 30 mg de hierro que proviene de la destrucción de los eritrocitos por el
sistema
retículo
endotelial.
El
hierro
se
reutiliza,
predominando
cuantitativamente su incorporación a los precursores de eritrocitos de la medula
ósea. Una pequeña cantidad se pierde por la orina y el sudor. Un promedio de
0,5 a 2 mg diarios se eliminan a través de pérdidas sanguíneas, secreciones
73
intestinales y de la continua exfoliación de células epiteliales 166, 167, por lo que
la ingesta dietética debe ser la adecuada para mantener la homeostasis del
micronutriente ( aproximadamente se absorbe entre 1 y 1.5 mg de Fe) . Las
mujeres en edad fértil pierden aproximadamente 30-60 mg de Fe en cada
menstruación y 600 mg de Fe en cada parto. Por tanto, las mujeres pierden por
término medio 0.5-1 mg de Fe al día más que los hombres168.
El hierro de los alimentos se encuentra básicamente en dos formas: hemo y
no hem166,167. El hierro hemo está presente en los productos de origen animal y
está compuesto por una molécula de protoporfirina IX y un ion de Fe169. El
hierro no-hemo (Fe2+ y Fe3+), es el más abundante y
se encuentra en
alimentos de origen animal y vegetal (cereales, verduras, legumbres, frutas).
Éste constituye el 90-95% de la ingesta total del micronutriente.
La mayor reserva de hierro en plantas y animales es la ferritina. Muchos
textos nutricionales consideran únicamente el hierro hémico y no hémico (o
inorgánico), ignorando la posibilidad de la ferritina como posible fuente dietética
del metal aunque su biodisponibilidad aún está en controversia, varios estudios
muestran que la ferritina tanto de animales y plantas se absorbe de manera
similar al sulfato ferroso. Por otro lado, recientemente se ha destacado el
potencial de la lactoferrina añadida a los alimentos como antiinflamatorio y a la
vez su capacidad para mejorar el estado de hierro170.
La absorción de Fe se realiza principalmente en el duodeno y el yeyuno
proximal, cuyas mucosas poseen microvellosidades que maximizan la
superficie absortiva171.
Para la absorción del hierro no-hemo, es preciso que éste se encuentre en
una forma soluble, siendo el Fe2+ más soluble que el Fe3+.
El Fe ferroso se absorbe utilizando el transportador de metales divalente
(DMT1), que se encuentra en el borde de cepillo de la membrana apical del
enterocito y es el encargado de transportarlo a su interior172,173. (Fig.7)
74
Fig. 7. Vías de absorción del Fe por el enterocito.
El ion férrico (Fe3+) de los alimentos es reducido por una enzima que se
encuentra en dicha membrana, llamada citocromo B duodenal (DCYTB =
duodenal cytochrome B). Esta enzima utiliza los electrones del NADP+
citosólico para dicha reacción174.
Como se ha comentado anteriormente, el hierro reducido es transportado al
interior del enterocito por la proteína DMT1 . Además de Fe2+, esta proteína
puede transportar zinc, manganeso, cobalto, cadmio, cobre, níquel y plomo 171.
DMT1, conocida también como NRAMP1 (natural resistance associated
macrophage protein-1), es una glicoproteína altamente conservada con 12
dominios transmembrana. La síntesis de DMT1 y de DCYTB es fuertemente
inducida por la deficiencia de hierro, a través de los elementos respondedores
al hierro (IRE = iron responsive element) de sus respectivos ARNm175,176,177. El
factor inducible por la hipoxia (HIF = hypoxia inducible factor), por la vía de HIF2α, activa la expresión de DCYTB y DMT1 en el duodeno para aumentar la
absorción de hierro.
El mecanismo de absorción del hierro hemínico permanece aún poco
conocido. Se ha identificado una proteína de la membrana apical de la célula
del epitelio intestinal, denominada proteína transportadora de hemo(Heme
75
Carrier Protein 1, HCP1) como posible transportador del hierro hemo167,1787,
pero luego se demostró que la función principal de esta proteína es transportar
folato. Se sabe que el complejo hierro-protoporfirina ingresa al enterocito en
forma directa, y en su interior el hemo es escindida enzimáticamente por la
Hemoxigenasa(HO). Luego, el hierro así liberado ingresa a una vía común con
el hierro no hemínico. El descubrimiento de proteínas exportadoras del grupo
hemo, como FLVCR (feline leukemia virus subgroup C receptor), plantea la
posibilidad del pasaje de hemo intacto del enterocito hacia el plasma.
Una vez dentro del enterocito, el hierro puede almacenarse en forma de
gránulos de ferritina (como Fe3+ ) que se eliminan por descamación, o bien ser
exportado a la circulación por la acción combinada de una reductasa
denominada hepaestina (Hp) y una proteína transportadora de la membrana
basolateral denominada ferroportina (FPN) que se encuentra en todas las
células que deben exportar hierro, incluyendo la mucosa duodenal, los
macrófagos esplénicos y hepáticos, y las células placentarias 179 . El hierro
ferroso debe ser oxidado a férrico, mediante la ceruloplasmina, y así se une a
la transferrina (Tf), la cual distribuye el metal por todo el cuerpo para su
utilización y almacenamiento173 .
La síntesis de la Tf es fundamentalmente hepática, y la cuantía de ésta es
inversamente proporcional a la concentración de la ferritina intracelular de los
hepatocitos; por tanto, cuando ésta se halla disminuida se produce un aumento
de su síntesis.
El gen que la codifica se sitúa en el cromosoma 3, cerca del correspondiente
al receptor de la transferrina. La molécula sintetizada originalmente tiene de 19
a 20 aminoácidos más; antes de pasar a la circulación sufre una proteólisis, y
posteriormente la glicosilación. Existen unas Tf específicas en las gónadas, el
sistema nervioso central, y el lúmen intestinal que transportan el hierro en estos
compartimientos. Existe una forma de reserva de la transferrina en el retículo
endoplasmático y el aparato de Golgi de los hepatocitos. Este pool libera la
proteína cuando se estimula su síntesis mediante un sangrado Tiene una
semivida de 8 días .
76
La transferrina transporta el hierro procedente bien de la absorción intestinal,
del catabolismo de la hemoglobina (por parte del Sistema Mononuclear
Fagocítico), o de los depósitos tisulares, hacia su posterior cesión a los
reticulocitos y los eritroblastos para la síntesis de la hemoglobina (o a otras
células para la síntesis de otras moléculas que contienen este catión),o bien
para su cesión a depósitos (mayormente hepáticos). La transferrina tiene
también un papel protector ya que su unión
2.7.2.1.1. Regulación de la absorción intestinal del hierro
La absorción intestinal del hierro está regulada de cuatro maneras diferentes,
y con una independencia mutua.
a) En primer lugar, la absorción está influida por la cantidad del hierro
ingerida recientemente; el enterocito se vuelve resistente a absorber el hierro
después de haberlo hecho durante días.
b) En segundo lugar, y por lo que se refiere al hierro inorgánico, la
absorción se modifica dependiendo de las reservas del organismo; el
mecanismo en este caso es el descrito anteriormente, en el que los enterocitos
de las criptas actúan de sensor de las reservas y modulan el comportamiento
de los enterocitos de los ápex de las vellosidades. La absorción del hierro
inorgánico puede duplicarse o triplicarse; en caso de unas reservas adecuadas
la absorción se reduce mucho. En el caso del hierro orgánico la absorción se
produce siempre, adaptándose menos a las reservas .
c) En tercer lugar, el grado de la eritropoyesis determina la absorción, y lo
hace en mayor cuantía que el anterior factor: a mayor eritropoyesis, mayor
absorción. No obstante, no en todas las enfermedades con una eritropoyesis
aumentada existe una alta absorción intestinal: algunas enfermedades comolas
talasemias, las anemias diseritropoyéticas congénitas, y las anemias
sideroblásticas conllevan una destrucción celular dentro de la médula ósea, por
lo que la eritropoyesis se califica de ineficaz; por lo contrario, en las anemias
77
hemolíticas autoinmunes y la esferocitosis hereditaria, en que la destrucción se
produce lejos de la médula ósea, no hay un aumento de la absorción intestinal.
Este hecho parece indicar que el factor que provoca el aumento de la
absorción se produce en las células más inmaduras de la línea eritropoyética.
d) Por fin, en cuarto lugar la hipoxia aumenta la absorción intestinal,
aunque se desconoce el mecanismo que logra esteefecto .
2.7.2.2. Distribución y utilización del hierro
Una vez absorbido y oxidado, el hierro pasa al sistema portal y luego al
sistémico. Cuando alcanza la circulación, el hierro unido a la transferrina es
transportado a sitios de uso y almacenamiento . Dado que cada molécula de
transferrina puede fijar dos átomos de hierro, en condiciones fisiológicas
normales solo se ocupa un 30-40% de la capacidad de unión de la transferrina
(índice de saturación de transferrina, IST); así, la cantidad de hierro unido a
transferrina es alrededor de 3-4 mg, pero se trata del pool dinámico más
importante del hierro, al ser la transferrina su única proteína transportadora en
el plasma. La proteína que permanece insaturada (apoTf 70%) actúa como
buffer ante la posibilidad de que hierro absorbido o liberado en cantidad
quedase en estado libre y resultase tóxico para el organismo. Cuando la
capacidad de saturación de la Tf es superada, puede aparecer en el plasma
hierro no unido a Tf (NTBI = non-transferrin-bound serum iron)180. Esta fracción
de hierro es biológicamente tóxica y dentro de la misma se encuentra el hierro
plasmático lábil (LPI= labile plasma iron), que es el de mayor toxicidad. NTBI
penetra en las células independientemente del RTf, así lo hace en hígado,
corazón y otros órganos por difusión pasiva o por un transportador no conocido
aun181. El Fe libre tiene una actividad redox ilimitada, capaz de generar
especies reactivas del oxígeno en una cantidad tal que supere la capacidad del
organismo para procesarlo. Estos radicales libres, como Hidroxilo (HO.), atacan
macromoléculas y promueven la peroxidación de lípidos de membrana.
78
También las estructuras intracelulares son susceptibles a la peroxidación
dependiente de hierro. En las células con sobrecarga de este metal los
lisosomas se vuelven frágiles y pueden liberar su contenido de proteasas,
causando aún mayor daño y en última instancia llevando a la muerte celular.
Este proceso conduce al severo daño observado en hígado, corazón,
articulaciones, páncreas, gónadas, etc. de los pacientes con desórdenes por
sobrecarga de hierro182.
El Fe unido a la transferrina entra en las células diana - principalmente las
células eritroides, pero también células del sistema inmune (linfocitos,
macrófagos) y hepáticas - a través de un proceso altamente específico de
endocitosis mediada por receptor. La transferrina diférrica se une al receptor de
transferrina 1 (RTf1), localizado en la membrana celular. Cada RTf1 puede unir
a dos moléculas de transferrina, y tiene más afinidad por la Tf-diférrica que por
la monoférrica. En el eritroblasto, la síntesis de RTf y ferritina están reguladas
de manera inversa mediante las proteínas reguladoras del hierro 1 y 2 (IRP1,
IRP2) que actúan sobre los elementos de respuesta del hierro (IRE) presentes
en sus ARNm. De este modo, cuando se necesita aumentar la captación de
hierro por el eritroblasto, aumenta la producción de RTf y disminuye la de
ferritina, y viceversa.
Se ha comprobado también que, durante la eritropoyesis, la eritropoyetina
(EPO) activa la IRP-1, lo que induce una hiperexpresión de RTf por los
progenitores eritroides.
79
2.7.2.3. Almacenamiento y reciclaje del hierro
A los 120 días de su entrada en circulación, los eritrocitos senescentes son
inexorablemente fagocitados por los macrófagos del bazo, hígado o médula
ósea, donde la hemooxigenasa cataboliza el grupo heme y libera Fe2+.
Una parte importante de este hierro quedará almacenado en el macrófago en
forma de ferritina, sobre todo, y hemosiderina, mientras que la otra atraviesa la
membrana del macrófago por medio de la ferroportina-1, se oxida a Fe3+ por la
ceruloplasmina y se incorpora a la transferrina (Figura 6). Esta vía de reciclaje
del Fe es indispensable, ya que los requerimientos diarios de la eritropoyesis
son de unos 20-30 mg de Fe, mientras que la absorción intestinal del mismo
es, como hemos visto, tan sólo de 1-2 mg/día.
Vemos, pues, que la vía interna del recambio del Fe es un flujo unidireccional
de la transferrina del plasma a los hematíes, de aquí al macrófago y regreso a
la transferrina y que, aunque la cantidad de Fe unido a transferrina es muy
pequeña, como se ha mencionado, ésta representa el pool dinámico más
importante del metabolismo férrico. Al contrario de lo que ocurre con los
macrófagos y los enterocitos, las células parenquimatosas, especialmente
hepáticas y musculares, funcionan primordialmente como células aceptoras
delos excedentes de Fe. Además, mientras que el almacenamiento de Fe en
los macrófagos se considera inocuo, el exceso de hierro en las células
parenquimatosas produce un daño peroxidativo, que puede desembocar en
disfunción orgánica.
2.7.2.4. Regulación del metabolismo del hierro
La regulación de los niveles de Fe, como se mencionó anteriormente es muy
sutil. Una particularidad del Fe es que a diferencia de los demás nutrientes la
capacidad del organismo para excretarlo es muy limitada y no está sujeta a
ninguna regulación , por lo que el exceso del Fe no puede eliminarse, por lo
tanto la sobrecarga del mismo sólo puede ser evitada mediante una delicada
80
regulación de la absorción intestinal y del reciclaje que realizan los
macrófagos151.
Han sido propuestos cuatro mecanismos reguladores, no totalmente
dilucidados, para explicar la homeostasis del hierro. El primero es el bloqueo
mucosal, en el cual según la carga del hierro dietético el propio enterocito
modula su absorción; un segundo mecanismo dependiente de los depósitos de
hierro; el tercero llevado a cabo por la eritropoyetina e independiente de los
niveles de hierro; y el cuarto protagonizado por la hepcidina, considerada
actualmente como la principal hormona reguladora del metabolismo del hierro,
ya que establece el enlace entre los depósitos y la absorción. Además, la
hepcidina forma también parte del sistema inmune innato y posee actividad
antimicrobiana.
2.7.2.4.1. Hepcidina
La Hepcidina ( Hepc) es un péptido de origen hepático descrita por primera
vez como LEAP-1 (liver- expresed antimicrobial peptide 1) en 2000 183 y un año
más tarde se correlacionó en el metabolismo del hierro junto a otros genes y
proteínas, ya como hepcidina (Hepc)184.
La proteína antimicrobiana hepática, hepc, péptido implicado en el control de
la absorción intestinal del hierro, fue así denominada en 2001 al aislarse en
orina humana un péptido sintetizado por el hígado (hep-), con propiedades
antimicrobianas(antifúngica y antibacteriana) in vitro (-cidin)185. Esta pequeña
proteína se conoce también como HAMP (hepcidin antimicrobial peptide; OMIM
606464)186.
Gracias a la Espectrometría de Masa, este péptido pudo ser caracterizado
como un polipéptido de 25 aminoácidos (Hpc-25) cuya estructura espacial, lo
define como una lámina plegada ß, con 8 residuos de cisteína cuyos brazos
están unidos por 4 puentes disulfuro187. La Figura 8 muestra una
representación de la molécula de Hepc activa.
81
Fig. 8. Secuencia aminoacídica y modelo de estructura de la hepcidina.
La secuencia aminoacídica se representa por el código de una letra, en rojo se destacan las
cisteínas. Los extremos amino- y carboxi-terminales se representan como N y C,
respectivamente. El patrón de puentes disulfuro se representa en la secuencia aminoacídica
188
mediante llaves .
La Hepc es una hormona peptídica producida principalmente en el hepatocito
y que al igual que otras hormonas peptídicas, es sintetizada inicialmente como
un péptido de mayor peso molecular, la pre-prohepcidina de 84 aminoácidos
que luego es transformada en prohepcidina de 60 aminoácidos y finalmente en
su forma activa hormonal de 25 aminoácidos. La región N-terminal de la
prohormona es la que está involucrada en su función reguladora, por lo que la
pérdida de aminoácidos asociada con su transformación de pre-prohepcidina a
prohepcidina y finalmente a hepcidina, proviene del extremo carboxilo terminal.
Estas transformaciones se producen en los organelos de los hepatocitos
(retículo endoplasmático y trans-golgi) durante la síntesis y distribución de la
hepcidina. La enzima que se encarga de estas transformaciones es una preproteína convertasa especial conocida como furina y que se sintetiza al mismo
tiempo que se sintetiza la hepcidina. Inhibidores de esta enzima como la α-1
antitripsina
afectan
la
conversión
intracelular
de
pre-prohepcidina
a
prohepcidina, así como la transformación de la prohepcidina a su forma activa
en el plasma. La eliminación de los 5 últimos aminoácidos de la región N
terminal resulta en la pérdida de su función189,190,191.
Inicialmente se pensaba que la Hepc era sintetizada exclusivamente en el
hígado, sin embargo investigaciones posteriores han demostrado que el gen de
82
la Hepc (HAMP) también se expresa en tejidos extrahepáticos. Kulaksiz y
colaboradores (2005)192 demostraron que la Hepc también está presente en las
células apicales de los túbulos del riñón de humanos, ratas y ratones, y
postularon que esta hormona puede tener una función a nivel del riñón y del
tracto urinario.
Luego, Schwarz y colaboradores (2012)193 evaluaron la expresión y
localización de la Hepc gástrica en ratones y reportaron que la hepcidina se
encuentra de manera abundante en el fondo y en el cuerpo del estómago y que
tanto la IL- 6 como la infección por H. pylori sobreestimulan su expresión. Estos
mismos autores observaron que en humanos la expresión de la Hepc gástrica
aumentó durante la infección por H. pylori y se normalizó después de una
exitosa erradicación y concluyeron que la hepcidina es un producto de las
células parietales, que son las mismas que regulan la acidez gástrica y que se
han asociado con el desarrollo de la úlcera gástrica bajo condiciones de estrés.
Más recientemente, se ha publicado que la Hepc se produce en astrocitos y
microglías en el cerebro194, posiblemente en la glándula mamaria195, así como
en macrófagos y adipocitos196. Sin embargo, la producción hepática es la más
importante y sirve para satisfacer las necesidades de esta hormona tanto en el
hígado como para enviarla a otras células blanco197, como son los enterocitos
duodenales, el propio hígado y los macrófagos del tejido retículo endotelial,
encargados de la eritrofagocitosis y reutilización del hierro de los eritrocitos
senescentes .
2.7.2.4.1.1. Mecanismo de acción de la Hepc como reguladora de la
homeostasis del hierro.
Actualmente, se acepta que, en la célula intestinal, el transportador
basolateral, FPN-1 , sería el principal punto de regulación de la absorción del
Fe en respuesta a los requerimientos sistémicos, mientras que la regulación del
transporte apical, encargado del aporte de Fe 2+ a los componentes del
transporte basolateral, serviría de mecanismo de seguridad. La Hepc
presenta como la causa principal de esta regulación.
83
se
La hepcidina, se considera el mayor regulador negativo de la absorción del
Fe de la dieta y de la salida del Fe celular. Ejerce esta función reguladora
contrarrestando la función de la ferroportina localizada en la membrana de los
macrófagos, hepatocitos y enterocitos.
La identificación del mecanismo mediante el cual la hepcidina regula el
metabolismo del hierro se atribuye a los trabajos de Nemeth y colaboradores
(2004)198 realizados en tejidos celulares.Estos trabajos señalaron que la
hepcidina impedía la salida de hierro de la célula, debido a que esta hormona
se unía al único exportador del hierro celular, FPN . La FPN es un péptido
complejo, que se une fuertemente a la membrana celular por mediode unos 912 dominios transmembrana y que funciona como un monómero o un dímero.
Este péptido es esencial en eucariotes, para lograr el transporte de hierro
entre células y tejidos. Se han aislado tres tipos diferentes de ferroportina, pero
en mamíferos el único presente es el tipo FPN-1199. Este transportador se
localiza en la superficie basolateral de los enterocitos del duodeno, las células
de Kupffer del hígado, y los macrófagos del bazo y la médula ósea, así como
en el tejido placentario197, y su función es exportar el hierro del interior de las
células hacia la circulación. Con esto, la ferroportina permite que tanto el hierro
proveniente de la dieta(enterocito) como el almacenado o reciclado dentro del
organismo (hígado y macrófagos) esté disponible para las distintas funciones
corporales que lo requieran. La inactivación del gen de la ferroportina impide la
salida del hierro del interior de las células y conduce a una acumulación del
hierro dentro de las células de Kupffer y de los macrófagos del bazo y a una
deficiencia sistémica del mismo200.
La hepcidina se une a la ferroportina en uno de sus residuos de cisteína, que
está ubicado en la posición C326 de su estructura primaria. Esta unión entre
FPN-1 y la hepc, estimula la unión de la quinasa citoplasmática Jak-2 al
complejo y la fosforilación de dos tirosinas adyacentes, presentes en el lazo
intracelular de la molécula de FPN-1.
84
El complejo [FPN-1- Hepcidina] ya fosforilado, estimula la formación de una
vesícula por invaginación de la membrana celular que lo encapsula y que
ingresa (internaliza) en la célula. En esta forma, llega al lumen de los cuerpos
multivesiculares y eventualmente el complejo se ubiquitiniza y se degrada por
la acción de enzimas lisosomales199. Con esto, la hepc reduce la concentración
de FPN-1 en la membrana celular y en consecuencia, la capacidad de la célula
para exportar hierro. Sin embargo, si la hepcidina aumenta o disminuye fuera
de lo normal, se producen cambios patológicos en la homeostasis del hierro.
Así, una hiperhepcidinemia, al ocasionar una excesiva degradación de FPN-1,
disminuye la absorción de hierro en el duodeno, restringe su salida de los
macrófagos, y reduce el hierro sérico. Con esto, baja la disponibilidad del hierro
para la síntesis de hemoglobina, produciéndose deficiencia de hierro y
anemias. En contraste, una deficiencia de hepcidina aumenta la expresión de
FPN-1 sobre la membrana celular, con lo que se produce un aumento en la
absorción, así como en la salida del hierro de los macrófagos. De esta manera
se excede la capacidad de la transferrina para transportar hierro, con aparición
de hierro no unido a la transferrina que es captado por el hígado y otros tejidos,
produciendo morbilidades por exceso de hierro, como las observadas en los
pacientes con hemocromatosis.
De acuerdo con el modelo más aceptado en la actualidad (figura 9), la
producción hepática de HEPC estaría regulada por el grado de saturación de la
Tf y el nivel de los TfR 1 y 2 en el ámbito hepático, de modo que cuando la
relación Tf-diférrica/TfR aumenta, se induce la expresión de Hepc, que actúa
inhibiendo la actividad de la ferroportina 1 y, por tanto, el transporte basolateral
de hierro. Este hecho tendría 2 consecuencias: a) la inhibición de la adquisición
de hierro por la Tf plasmática, y b) el aumento de la concentración de hierro en
el enterocito que, a su vez, conduciría a una inhibición del transporte apical.
85
Figura 9.Regulación de la absorción intestinal de hierro por la hepcidina en condiciones fisiológicas..
Fe: hierro; Tf: transferrina; TfR: receptor de la transferrina
201
2.7.2.4.1.2. Hepcidina e inflamación.
La inflamación tiene un efecto muy potente sobre la homeostasis del hierro.
En presencia de inflamación, disminuye la absorción intestinal de hierro, hay un
secuestramiento del mismo por el hígado y los macrófagos, y como
consecuencia de esto, se produce una disminución del hierro circulante que
cursa con depósitos de hierro normales o elevados y que eventualmente
termina en la anemia de las enfermedades crónicas, tales como enfermedades
crónicas del riñón, infecciones prolongadas, diabetes, trauma severo, artritis
reumatoidea, enfermedad de Chron y otras enfermedades inflamatorias del
aparato gastrointestinal, cáncer, etc.
En general, patologías asociadas con un estímulo crónico del sistema
inmune. Actualmente, es ampliamente aceptado que la anemia asociada con
las enfermedades crónicas es el resultado de una estimulación de la
86
producción de hepcidina202,203. Esto se debe a que el promotor del gen de la
hepc (HAMP) no sólo posee elementos de respuesta a oligómeros SMAD
(sensibles
al
hierro)sino
también
a
dímeros
STAT
(sensibles
a
la
inflamación)196,201.
Experimentos en cultivos de células hepáticas humanas han mostrado que la
IL-6, así como otras interleucinas inflamatorias y los lipopolisacáridos presentes
en las membranas bacterianas, inducen la expresión de hepc. Por otra parte,
en voluntarios humanos los niveles de hepc urinaria se incrementaron hasta 7
veces pocas horas después de una infusión de lipopolisacáridos o de IL-6204,
señalando que la hepc funciona como un reactante de fase aguda. Esto, está
de acuerdo con las primeras observaciones relacionadas con este péptido al
que se le asignó una función antimicrobiana. Así, antes de conocer su función
reguladora del metabolismo del hierro, a la hepcidina se le conocía como
LEAP-1. En relación con esto, la visión actual es que la hepcidina funciona
como una defensina que ejerce su actividad antimicrobiana mediante
deprivación de hierro, que es un elemento crítico para la proliferación
bacteriana191. Esto se sustenta en hallazgos que datan delos años 70 y que
indican que las infecciones se vuelven más severas en condiciones de
hiperferremia, la suplementación con hierro en condiciones de infección
aumenta la severidad dela infección y comprometen la vida del paciente 205.
Durante la infección y trauma el organismo tiene mecanismos para secuestrar
el hierro en los depósitos y reducir el hierro sérico, disminuyendo así su
disponibilidad para los microorganismos invasores . Este efecto es mediado por
un aumento en la síntesis de hepcidina y sus niveles circulantes.
El efecto estimulante de la IL-6, así como el de otras citoquinas como IL-1, IL2, IL-7, IL-12, IL-17, IL-23 o mediadores de inflamación como LPS, oncostatina,
turpentina, etc. sobre la hepcidina es transcripcional y dependiente de la vía de
señalización STAT3.
Estos agentes inflamatorios se unen a sus receptores de membrana y
producen la fosforilación de los activadores de transcripción STAT3. Esta
87
fosforilación esta mediada por la kinasaJanus, JAK2. La actividad JAK2/STAT3
promueve la dimerización de los activadores STAT3 y su migración al núcleo
celular, donde actúan como factores de transcripción nucleares, que tienen
afinidad por la sección del DNA donde se ubica el gen promotor de la
transcripción de la hepcidina (HAMP) para producir hepcidina 196,197,202,204.. Es
importante indicar que aunque el efecto de la IL-6 ha sido el más estudiado, el
efecto estimulante de los LPS en la producción de hepc se ha detectado
incluso en animales genéticamente modificados para anular la producción de
esta Il. También hay que señalar que la estimulación de la producción de hepc
por la vía inflamatoria recién descrita requiere de un sistema BMP/SMAD
intacto, ya que en animales en que este sistema está alterado, no se produce
el aumento en la producción de hepc asociado con la inflamación 206.
2.7.2.4.1.2. Hepcidina y Obesidad
La Hepc es producida principalmente por el hígado, pero se ha demostrado
una mayor expresión en el tejido adiposo de obesos, lo que demuestra una
mayor asociación entre Fe plasmático y adiposidad en niños y adolescentes 207,
hombres y mujeres adultos208 y mujeres postmenopáusicas209.
El tejido adiposo es un órgano endocrino activo, secretor de numerosas
hormonas y citoquinas proinflamatorias que contribuyen al desarrollo de la
inflamación asociada210. En pacientes obesos la infiltración de macrófagos211
induce la producción de una serie de adipoquinas que están vinculadas a la
respuesta inflamatoria, incluyendo, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 e IL-10212. Este
antecedente parece explicar el rol de la Hepc como modulador entre la
inflamación de la obesidad y la ATC.
Adicionalmente, el tejido adiposo, especialmente visceral, provoca hipoxia
adipocitaria, que resulta en una inflamación crónica producto de las diferencias
en la tensión de oxígeno que producen una marcada diferencia en la expresión
de citoquinas inflamatorias que finalmente pueden aumentar la expresión de
Hepc y desempeñar un papel en la asociación entre la obesidad y el bajo nivel
de Fe213.
88
La relación entre obesidad e inflamación es apoyada por la presencia de
obesidad con elevados niveles plasmáticos de muchas proteínas de fase
aguda, como ferritina sérica y proteína C reactiva. La síntesis de ferritina, está
regulada por IL-6 y TNF-α, insulina, factor de crecimiento insulínico (IGF-1) y
hormonas tiroideas214. Por lo tanto, la obesidad está asociada a un aumento de
las reservas de Fe215, implicando una acumulación excesiva de Fe en los
tejidos del cuerpo, especialmente en el hígado, que promueven la generación
de especies reactivas del oxígeno y daño tisular216.
En relación a esto, se ha propuesto un síndrome de sobrecarga de Fe en
pacientes con incremento de ferritina sérica y saturación de transferrina normal,
donde la gran mayoría de estos pacientes tiene sobrepeso, hiperlipidemia,
hipertensión arterial o un metabolismo anormal de la glucosa. Se ha observado
que los niveles de ferritina sérica se correlacionan positivamente con la glucosa
e insulina sérica en ayunas y negativamente con la sensibilidad a la insulina y
en consecuencia, hay evidencia de que la hiperferritinemia observada en la
obesidad debe ser interpretada en el contexto del síndrome de resistencia a la
insulina (RI).
La inflamación crónica de bajo grado, característico de la obesidad, puede
contribuir al desarrollo de RI, intolerancia a la glucosa y DM2 217. La insulina
provoca una estimulación rápida de la absorción de Fe en adipocitos y
hepatocitos218 y el Fe interfiere con la acción de la insulina en el hígado,
contribuyendo a la RI a través de mecanismos relacionados tanto con la
capacidad de sensibilización como la secreción de insulina 219. Además, la
insulina posiblemente activa el HIF- 1α, que potenciaría los efectos
inflamatorios del tejido adiposo220.
La acumulación de tejido adiposo intraabdominal es, al menos en parte,
responsable del desarrollo del síndrome metabólico, ya que el exceso de grasa
abdominal está involucrado en la fisiopatología de la RI, mientras que su
evaluación clínica, la circunferencia de cintura, es uno de los criterios que
definen el síndrome metabólico221. En relación a esto, existe una asociación
positiva entre el síndrome metabólico y niveles elevados de ferritina sérica222.
89
Entre las adipoquinas secretadas por el tejido adiposo, la leptina y la
adiponectina cobran gran importancia desde el punto de vista metabólico. La
leptina, adipoquina proinflamatoria223, puede operar por un mecanismo de
señalización intracelular similar a la IL-6224.
Estudios in vitro demostraron que la leptina regularía la expresión hepática de
Hepc, sugiriendo que el aumento de esta adipoquina en sangre podría
contribuir a los desórdenes del metabolismo de Fe 225. En niños obesos se ha
mostrado que el aumento de la producción de Hepc está mediado por la
leptina226.
Por otro lado, la adiponectina es una adipoquina antiinflamatoria con efectos
metabólicos contrapuestos a la leptina227. Estudios recientes han demostrado
que el tejido adiposo de ratones ob/ob, que presentan una mutación en el gen
de la leptina, es más hipóxico en relación al tejido adiposo de ratones
delgados, observando además una asociación entre hipoxia e incremento en la
expresión de genes inflamatorios y disminución de la expresión de la
adiponectina en el tejido adiposo228. Figura 10229.
229
Figura 10 . Patogenia de la AEC asociada a obesidad y sus comorbilidades como fenómeno
multifactorial en el que intervienen diversos mecanismos donde la inflamación crónica.
90
2.7.2.5. Anemia ferropénica en el paciente renal
El déficit de hierro es la causa de anemia en el 15%-36% de los casos. Los
mecanismos más f93recuentes de ferropenia son las pérdidas sanguíneas a
nivel gastrointestinal, en los dializadores y líneas de diálisis, así como las
extracciones para análisis y la malabsorción intestinal de hierro relacionada con
la ingesta de bloqueantes H2, inhibidores de la bomba de protones y quelantes
de fosfatos230,las restricciones dietéticas prescritas y/o la menor apetencia por
alimentos ricos en hierro en estos pacientes, o el aumento de los niveles de
hepcidina, que bloquean la absorción intestinal de hierro , la disminución de la
liberación de hierro desde los depósitos tisulares por el aumento de los niveles
de hepcidina en la ERC, oel aumento de la utilización de hierro durante el
tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis AEE.
En condiciones normales, los requerimientos diarios de hierro son similares a
las pérdidas y constituyen aproximadamente 1 mg/día. En pacientes en
hemodiálisis estos requerimientos son muy variables, oscilando entre 35-40
mg/semana administrados por vía iv.
Los pacientes con ERC , especialmente aquellos que están en programa de
diálisis, tienen alterado la absorción intestinal del hierro de la dieta, de hecho la
administración de Fe oral no fue mejor que el placebo y era menos eficiente
que la administración de Fe IV en conseguir mejorar la anemia, prevenir el
déficit de Fe o disminuir la dosis de AEE
231
. Además, muchos pacientes con
IRC reciben tratamiento con AEE los cuales deplecionan el pool circulante de
Fe al incrementar la eritropoyesis y provocan un déficit absoluto de Fe.
El objetivo de determinar la disponibilidad del hierro en el organismo es
identificar qué pacientes pueden requerir una suplementación del mismo. Esta
deficiencia puede ser, tanto un déficit en depósitos de hierro, como una
deficiencia funcional, es decir, los depósitos de hierro pueden parecer
adecuados, pero podría existir una falta de hierro disponible para garantizar
una adecuada eritropoyesis en la médula ósea. La ferritina sérica es
clásicamente el parámetro más utilizado para valorar el estado del hierro. Sin
91
embargo, la coexistencia de inflamación o infección puede dar lugar a una mala
interpretación. Por lo tanto, un solo parámetro no se considera útil para conocer
el estado del hierro en el organismo. En pacientes sin ERC, los niveles
normales de ferritina se consideran por encima de 20 mcg/l, para aquellos con
ERC el nivel mínimo es de 100 mcg/l. Actualmente, el parámetro que mejor se
correlaciona con la disponibilidad del hierro es el índice de saturación de la
transferrina (IST). Un IST <20% sugiere déficit de hierro disponible.
Por otro lado el paciente renal tiene per se un estatus inflamatorio crónico, al
que
además
pueden
añadirse
otras
causas:
diálisis,
enfermedades
autoinmunitarias causantes de su nefropatía, presencia de neoplasias e
infecciones, y situaciones de rechazo inmunológico agudo o crónico232. Esta
situación inflamatoria implica una activación del sistema monocito-macrófago
que a través de la producción de diferentes interleucinas (IL) bloquea a
diferentes niveles la producción de hematíes. Parece que la IL-1b y el factor de
necrosis tumoral a actuarían directamente sobre el riñón produciendo un déficit
de EPO, y también sobre la médula ósea, inhibiendo la producción de
hematíes. En el hígado, la activación de hepc a través de la IL-6 y el
lipopolisacárido puede producir una alteración en el metabolismo y la
disponibilidad de hierro, que afectaría la producción hemática a nivel central.
Desde un punto de vista experimental se está investigando sobre los
fármacos antihepcidina para el tratamiento de la anemia. La hepcidina facilita la
internalización celular de ferroportina, secuestrando así el hierro en el sistema
reticuloendotelial. Estos nuevos fármacos de momento han probado su eficacia
en modelos animales. En un futuro próximo podrían ser de ayuda en el
tratamiento de la anemia del paciente renal crónico.
2.7.2.6. Evaluación del metabolismo del hierro
No existe un método de referencia claro para detectar la ferropenia 233. El
diagnóstico definitivo de la evaluación de las reservas férricas más
ampliamente utilizado es el examen microscópico del aspirado medular. No
92
obstante, es una aproximación y puede resultar equívoco cuando las reservas
férricas
están distribuidas de
una forma
anómala entre los
tejidos
parenquimatoso y retículo-endotelial ; además, los métodos de la extracción
son costosos, entrañan unas dificultades técnicas con posibles daños
yatrogénicos, y generan un rechazo por parte del paciente. Por ello, se ha
optado por el uso de varias magnitudes a la vez ; de esta manera se soslaya la
falta de sensibilidad y especificidad diagnósticas.
2.7.2.6.1. Ferritina
La ferritina es la principal proteína de almacenamiento de hierro. Su
presencia en plasma es consecuencia de su excreción por parte de las células
productoras, siendo sus concentraciones normales de 15 – 300 ng/ mL. La
determinación de ferritina plasmática es un test universalmente disponible y
bien estandarizado. En ausencia de inflamación, es el test que mejor se
correlaciona con los depósitos de Fe (1 ng/mL = 8 mg de Fe). Sin embargo, al
ser una proteína de fase aguda, sus niveles aumentan en inflamación aguda o
crónica, neoplasias, hepatopatías; situaciones es que su determinación pierde
significado diagnóstico. Sus niveles también aumentan con la edad. Una
Ferritina <30 ng/mL define DH con una sensibilidad del 92%, y una
especificidad de 98%234,235.
Debido a su carácter de reactante de fase aguda, la concurrencia de una
ferropenia con una enfermedad inflamatoria, aguda o crónica restan
sensibilidad a esta magnitud en cuanto a marcador de la ferropenia. En este
sentido puede correlacionarse con la concentración plasmática de los
reactantes de la fase aguda y la actividad de la enfermedad. En presencia de
inflamación, una Ferritina de 50- 100 ng/mL es sugestiva de deficiencia de Fe
(<200 ng/mL en pacientes en diálisis). No obstante, los niveles de Ferritina no
son útiles para predecir la respuesta a AEEs en anemia asociada al cáncer.
Finalmente, recordar que una Ferritina>500 ng/mL en ausencia de inflamación
sugiere sobrecarga de Fe.
93
2.7.2.6.2 Transferrina
La concentración plasmática de la transferrina se encuentra elevada en la
ferropenia, en el embarazo y el tratamiento con los anticonceptivos orales, ya
que los estrógenos aumentan su síntesis (este hecho deberá dar cautela a la
hora de interpretar resultados de las mujeres en la edad fértil dada la alta
prevalencia del estado de la ferropenia en este grupo y el notable uso que se
hace de esta medicación). Se halla disminuida en el déficit congénito de esta
proteína, enfermedad muy rara, en cualquier inflamación crónica o neoplasia,
en infecciones; en estados de catabolismo o pérdida proteica, como la
malnutrición y el síndrome nefrótico; en los estados en que el organismo tiene
una presión oncótica elevada como el mieloma múltiple o las enfermedades
hepatocelulares, y en los estados de la sobrecarga férrica.
2.7.2.5.3. Índice de Saturación de la Transferrina
Es el cociente entre el hierro sérico y la capacidad total de unión de hierro a
la transferrina (TIBC, total iron binding capacity) y sus valores normales oscilan
entre el 20% y el 50%. Al ser la transferrina la principal proteína transportadora
de hierro en plasma, mide el compartimento de transporte de Fe (Fe disponible
para la eritropoyesis). Es asimismo un test universalmente disponible y bien
estandarizado, aunque presenta el inconveniente de estar influenciado por la
alta variabilidad en el hierro sérico y la transferrina (proteína de fase aguda
negativa). Un IST <16% sugiere deficiencia de Fe (absoluta o funcional); en
presencia de inflamación, se aconseja subir el nivel de corte IST <20%. Para el
diagnóstico de DFH se recomienda de determinación conjunta de ferritina, %
HRC o CHr. Por otra parte, un IST >50% sugiere sobrecarga de Fe. Recordar
que la determinación del IST carece de toda utilidad en los primeros días tras la
administración de Fe intravenoso (Niveles de IST falsamente elevados).
94
2.7.2.7. Diagnóstico del déficit de Fe en la ERC no en diálisis
Las diferentes guías clínicas internacionales en Nefrología (KDIGO, ERBP,
KDOQI) han discutido sobre los potenciales marcadores útiles para el
diagnóstico del déficit de hierro e indicación suplementación en esta población.
La reciente guía internacional KDIGO (Kidney Disease Improving Global
Outcomes) aconseja la medición de los niveles de ferritina y el índice de
saturación de la transferrina (IST) para evaluar el estatus férrico en esta
población236. La primera sería un marcador de los depósitos de hierro en el
organismo, mientras la segunda indicaría el hierro disponible para la
eritropoyesis. Sin embargo, la ferritina es un reactante de fase aguda, y por
tanto puede estar aumentada en situaciones de inflamación crónica, como la
ERC (especialmente en las fases más avanzadas); mientras que el IST está
muy influenciado por la fluctuación diaria de los niveles de hierro, y la
transferrina se ve modificada por el estatus nutricional del paciente. Otra
limitación de ambos parámetros es que no estiman adecuadamente los
depósitos de hierro del organismo o que sean buenos predictores de la
respuesta de los pacientes a la ferroterapia. Por otro lado, la depleción de
hierro es frecuente en la médula ósea de pacientes con ERC, incluso en
pacientes con niveles de ferritina o IST normales237,238. Además, el valor
predictivo de los niveles de ferritina o IST o de la respuesta a la ferroterapia,
para predecir la depleción de hierro en la médula ósea en la ERC son
limitados239. De hecho, pocos estudios han analizado la relación entre
parámetros férricos y la anemia en la ERC.
Por ello, se han propuesto otros marcadores para evaluar el estatus férrico en
esta población, como el contenido de hemoglobina reticulocitaria, el porcentaje
de hematíes hipocromos, o el receptor soluble de transferrina, entre otros. Así,
las guías europeas (ERBP), recomiendan considerar también las dos primeras
para evaluar el estatus funcional de hierro131,240. Sin embargo, estos
marcadores también tienen sus limitaciones. Así, el porcentaje de hematíes
hipocromos puede verse afectado por la inflamación, el receptor soluble de
transferrina aumenta en pacientes tratados con AEE, o la concentración de
95
hemoglobina reticulocitaria no es un buen predictor de la respuesta a la
ferroterapia en pacientes con ERC no en diálisis. Dada su no disponibilidad
generalizada, limitaciones propias y/o costos, escasos estudios sobre su
sensibilidad y especificidad en esta población, su uso es limitado actualmente.
Por todo ello, a pesar de sus inconvenientes, y en ausencia de parámetros
alternativos que hayan demostrado su superioridad, sean de fácil aplicación y
coste-efectivos; la ferritina y el IST siguen siendo los parámetros de rutina para
evaluar el déficit de hierro y guiar la suplementación con hierro en esta
población.
Las guías europea (ERBP)131 y americana KDIGO (Kidney Disease Improving
Global Outcome)236 consideran dos estados de ferropenia: 1) un déficit
absoluto de hierro en la ERC no en diálisis cuando los niveles de ferritina son <
100 ng/ml y el IST < 30%. Además del déficit absoluto de hierro, también se ha
descrito la existencia de 2) un déficit funcional de hierro en esta población. Este
se caracteriza por unos niveles de ferritina normales o altos, pero una
saturación de transferrina baja ≤ 30%. Ello traduciría la presencia de unos
depósitos tisulares de hierro adecuados, definidos por criterios convencionales,
pero una disminución de la capacidad de movilización de este hierro desde los
depósitos con la suficiente rapidez para compensar la demanda de la médula
ósea para producir hematíes
2.7.2.8. Consecuencias de la anemia en la ERC
Las posibles complicaciones asociadas a la anemia en pacientes con ERC
incluyen la reducción de la utilización de oxígeno, el aumento del gasto
cardíaco y la hipertrofia ventricular izquierda241.
La anemia es responsable en gran parte de la morbilidad y del
empeoramiento de la calidad de vida de los pacientes con ERC. Entre los
síntomas asociados se encuentran: disminución de las capacidades cognitivas,
reducción de la libido, falta de apetito, dificultad respiratoria, mareo, reducción
de la respuesta inmune, falta de energía, alteraciones del sueño y disminución
en la tolerancia al ejercicio242.
96
Diversos estudios han puesto de manifiesto una mayor prevalencia de
anemia en pacientes diabéticos con deterioro renal que en los no
diabéticos243,244,245. Se ha visto que existe una mayor progresión de la
enfermedad renal en pacientes con anemia debida a ERC en diabéticos, que
en el mismo tipo de pacientes sin diabetes. Además, la anemia desarrollada en
pacientes diabéticos es más grave que la de los no diabéticos.
97
DIABETES E IRC
98
2.8 Diabetes e insuficiencia renal crónica
La diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades con mayor
prevalencia y repercusión sociosanitaria, no sólo por su elevada frecuencia,
sino también por el impacto de las complicaciones crónicas de la enfermedad o
el papel que desempeña como factor de riesgo de la patología cardiovascular.
La enfermedad renal crónica (ERC) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) son
enfermedades crónicas muy prevalentes que representan un importante
problema de salud pública, generan un gran consumo de recursos y requieren
para su abordaje una adecuada coordinación de los diversos profesionales
implicados en su atención246,10 .
La Diabetes mellitus está incrementando su incidencia y prevalencia de forma
creciente en los últimos años. Wild y cols247 en una estimación efectuada en
2004 respecto al número global de pacientes diabéticos en el mundo,
calculaban que pueden llegar a 366 millones de personas en el año 2025,
sobre todo a expensas de la DM2 y ya se hablaba de la DM como una
auténtica epidemia. Además las previsiones en el futuro no son nada optimista
y en mayo de 2008, The Lancet dedicó un numero entero a la DM 248 que
explicaba en su editorial que el número de pacientes con DM1 se duplicaría en
los siguientes 15 años, que el número de adultos diabéticos podía estimarse en
aquel momento en 246 millones y que la DM suponía el 6% de la mortalidad
global, el 50% de ella de origen cardiovascular. Igualmente, se explicaba que
individuos de origen angloasiatico emigrados a Europa presentaban antes la
DM, que la incidencia de DM1 estimada en Finlandia para el año 2010 ya se
había constatado en el año 2000, que 22 millones de niños en todo el orbe
presentaban en ese momento DM2, la llamada diabetes moody , y que la DM
gestacional se presentaba en un 5% de las gestantes. En otras palabras, en
2008 se informaba de que estábamos asistiendo a una escaladaen el riesgo de
DM.
Las repercusiones de la DM sobre la salud de la población se basan en una
elevada prevalencia, que implica un coste socioeconomico alto por la aparición
99
a lo largo del tiempo de numerosas complicaciones micro- y macrovasculares
conforme avanza la historia natural de la enfermedad. Todo ello acarreara una
tremenda comorbilidad que desembocara en tasas de mortalidad muy elevadas
en dicha población.
Estudios recientes han estimado que la prevalencia de la población con DM
tipo 1 puede calcularse alrededor del 0,3% de la población total, pero la de
DM2 es mucho más alta, próxima a dos millones de personas.
Un estudio transversal de base poblacional muy reciente, el Estudio
[email protected], en el que han participado 5.072 pacientes seleccionados de
forma aleatorizada en 100 centros de toda España, con una probabilidad en
base al tamaño proporcional en todas las CC. AA., ha mostrado que un 30% de
la población estudiada padece algún tipo de trastorno del metabolismo
hidrocarbonado y que la prevalencia de DM ajustada por edad y sexo es del
13,8%; además, de ellos, cerca del 50% padece DM no diagnosticada.
La distribución de la DM por Comunidades Autónomas no es uniforme,
variando con datos ajustados, desde un 2,8 en La Rioja y un 3,4% en Asturias
hasta un 7,3% en Andalucía y un 8,1% en Canarias6.
En Extremadura, el estudio HERMEX250 ha encontrado una prevalencia total
del 12,7% en población entre 25-79 años, correspondiéndose el 9,6% con DM
diagnosticada y el 3,1% con DM desconocida, cifra esta última inferior a la en
estudios previos y que podría sugerir que en los últimos años se ha avanzado
en el diagnóstico de diabetes.
Por sexos, la prevalencia de diabetes diagnosticada fue similar en mujeres y
hombres; sin embargo la prevalencia de DM desconocida fue superior en 1,8
puntos porcentuales entre los varones. ( Fig. 11).
100
Fig. 11. Prevalencia de DM en Extremadura. Estudio HERMEX. Fuente: Estudio HERMEX
La mortalidad del diabético es muy elevada en nuestro país, tanto en varones
como en mujeres. Datos del Instituto Nacional de Estadistica 251 sitúan esa
mortalidad en 9.987 fallecidos en el año 2014, pero sin duda es mayor si se
añaden los casos de fallecimiento incluidos en mortalidad cardiovascular,
cerebrovascular o muerte súbita, dentro de los cuales sin duda hay un elevado
número de diabéticos.
Con todo ello, el coste global del paciente diabético se ha incrementado en
los últimos años. En Estados Unidos se estimó que el gasto atribuible a la
diabetes en 1997 fue de 77 billones de dólares 252.
En España, el gasto
ocasionado por la atención sanitaria en el tratamiento de los pacientes con
DM2 ascendió en 1998 a 1.957.715.098,28 euros, para una población de 1,5
millones de diabéticos, lo que representa un coste por paciente y año de
1.305,15 euros. Hay que destacar que sólo el 29% del gasto de la diabetes
estuvo relacionado con el control de la enfermedad, y que la mayor parte se
relaciona con el tratamiento de las complicaciones. Mata et al. 253 lo han
estimado en 2.132 euros por paciente y ano cuando existen complicaciones
micro- y macrovasculares . Más recientemente, en el estudio SECCAID254 el
coste directo total anual de la DM ascendió a 5.809 millones de euros, que
101
representó el 8,2% del gasto sanitario total. Los costes farmacológicos fueron
la categoría con mayor peso sobre el coste directo total (38%), seguido por los
costes hospitalarios (33%). El coste farmacológico fue de 2.232 millones de
euros, donde los fármacos antidiabéticos aportaron 861 millones de euros
(15%). Las tiras reactivas de automonitorización de glucemia capilar
contribuyeron en 118 millones de euros (2%). El coste total de complicaciones
en general fue de 2.143 millones de euros.
2.8 .1 Nefropatía diabética
La nefropatía diabética es hoy día una preocupación para la salud pública de
los países desarrollados255. En Estados Unidos representa casi la mitad de los
casos de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) que inician tratamiento
renal sustitutivo256,257,258 y en varios países europeos, entre los que se incluye
España259, es la causa más frecuente de IRCT, probablemente desde
principios de los años noventa260.
La diabetes es un importante factor de riesgo modificable para el desarrollo
de ERC. Entre el 25-40% de los pacientes diabéticos presentarán algún grado
de nefropatía a lo largo de su evolución, prevalencia que dependerá de
numerosos factores implicados en su patogenia (genéticos, grado de control de
la glucemia, manejo adecuado o no de la presión arterial, dislipemia,
tabaquismo, aparición de micro albuminuria o progresión hacia proteinuria), lo
que marcara la evolución hacia la nefropatía establecida 261. Según estos datos,
en España existirían cerca de 2 millones de personas con diabetes y diversos
grados de afectación renal.
Estudios realizados en diferentes países han encontrado que, en población
con DM2, la prevalencia de microalbuminuria (la manifestación más precoz de
nefropatía diabética) y de proteinuria es del 27-43 % y del 7-10 %,
respectivamente262,263.
Aunque hasta fechas recientes se ha considerado que la nefropatía se
desarrolla con mayor frecuencia en la DM1, dado que la prevalencia de la DM2
102
es 10 a 15 veces superior, el resultado es que el 90% de los pacientes
diabéticos que inician programas de diálisis son pacientes con DM2.
En estudios realizados en grandes poblaciones, la incidencia acumulativa de
nefropatía aumenta a lo largo de los años. A los 30 años, el 44% de los
pacientes con DM2 presentaron nefropatía, mientras que en aquellos con DM1
el porcentaje es del 20,2%262,264. La presencia de albuminuria en pacientes con
DM2 es un factor predictivo de insuficiencia renal crónica, siendo la duración
media desde el inicio de la proteinuria hasta la insuficiencia renal terminal de 7
años265 . El riesgo de aparición de insuficiencia renal se multiplica por 25 en el
diabético con respecto a la población no diabética . La aparición de ERC
estadio 5 se incrementa de forma significativa a partir de los dos o tres años del
inicio de la proteinuria264.
En España, un 22 % de los pacientes con DM2 presentan una disminución
del filtrado glomerular (FG) por debajo de 60 ml/min/1,73 m 2
266
.
En nuestro país, los pacientes con diabetes y ERC tienen más edad y
presentan una mayor morbilidad cardiovascular (dislipemia, cardiopatía
isquémica, insuficiencia cardíaca o enfermedad vascular periférica) que la
población no diabética con ERC261 , así como una mayor mortalidad, que en el
49 % de los casos es de causa cardiovascular (datos no publicados
correspondientes al estudio MERENA de la S.E.N.).
2.8.1.1. Historia natural y evolución de la ERC en la nefropatía diabética
La historia natural de la nefropatía diabética (ND) se entiende como un
camino progresivo desde las alteraciones funcionales renales hasta la
insuficiencia renal terminal, atravesando estadios intermedios marcados por la
aparición de microalbuminuria y proteinuria.
La presencia de hiperglucemia crónica es el hecho determinante en la
etiopatogenia y la fisiopatología de la ND. A pesar de ello, todavía se conoce
completamente los mecanismos íntimos responsables del desarrollo de la
103
lesión renal por la hiperglucemia, aunque si sabemos que existen diversos
procesos que participan en la patogénesis de la ND desde las fases iniciales,
con cambios funcionales y estructurales tempranos que posteriormente
conducirán a modificaciones hemodinámicas y a la estimulación de procesos
de proliferación e hipertrofia celulares, hasta el establecimiento definitivo de las
alteraciones renales que caracterizan los estadios avanzados de la ND. (Tabla
18).
Tabla 18. Vías metabólicas involucradas en los mecanismos lesivos a nivel renal en la DM
Vía enzimática del sorbitol
. Aldolasa reductasa, sorbitol deshidrogenasa, fructosa, diacilglicerol
Proteína quinasa C
. Proteina quinasa C, fosfolipasa A2
Productos avanzados de la glucosilación
. Glioxal, metilglioxal, 3-desoxiglucosona, hidroximidazolona,
pentosidina
Estrés oxidativo
. NADPH oxidasa, peróxido de hidrógeno, anión superóxido,
superóxido dismutasa
Factores de crecimiento
. Factor de crecimiento transformante-β, factorndotelio vascular, factor
de crecimiento del tejido conectivo
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
. Angiotensina II, receptores AT1, receptores AT2, aldosterona
Inflamación
. Monocitos y macrógfagos, factores quimiotácticos, moléculas de
adhesión, citoquinas: IL-6, IL-18, FNT-α.
El curso evolutivo de la ND puede dividirse en cinco estadios267:
2.8.1.1.1. Estadio 1. Hipertrofia renal-hiperperfiltracion.
Un porcentaje significativo de los pacientes presenta, tras un corto periodo
evolutivo, y en algunos casos desde el momento del diagnóstico, un aumento
104
del tamaño renal y del FG, factor este último que se ha demostrado como un
predictor independiente del desarrollo futuro de micro- y macroalbuminuria268.
El aumento del flujo plasmático renal, determinado por diversos factores como
la hiperglucemia per se , factores hormonales inductores de vasodilatación
renal, cuerpos cetónicos, etc., es un elemento clave en esta situación de
hiperfiltracion
2.8.1.1.2. Estadio 2. Lesión renal sin evidencia clínica de enfermedad.
Histológicamente es posible observar un aumento del grosor de la membrana
basal glomerular y un incremento del volumen mesangial. Se ha señalado la
presencia de diversos patrones histológicos en casos de DM2, incluidos la
ausencia de lesiones, lesiones mínimas tanto a nivel glomerular como túbulointersticial, ligera esclerosis mesangial y arteriopatía hialina, o las lesiones
típicas de glomerulopatía diabetica269. En esta fase la excreción urinaria de
albúmina (EUA) es normal, aunque en relación con el ejercicio físico o un mal
control metabólico puede observarse microalbuminuria intermitente.
2.8.1.1.3. Estadio 3. Nefropatía diabética incipiente.
El hecho más importante y característico de esta etapa es la aparición de
microalbuminuria, el primer signo clínico de la ND, que establece la presencia
de ND en fase incipiente270. En este estadio se constatan en la mayoría de los
pacientes cambios histológicos específicos, hipertrofia renal e hiperfiltracion,
aunque es posible observar una reducción del FG a valores normales. Esta
etapa se desarrolla generalmente después de 5-10 años de evolución de la
DM1, mientras que en la DM2 la microalbuminuria puede estar presente desde
el
diagnóstico
de
la
enfermedad.
La
tasa
anual
de
aparición
de
microalbuminuria es de un 2-3% aproximadamente, con una incidencia
acumulativa de un 50% en la evolución de la enfermedad. Desde un punto de
vista clínico, suele iniciarse la elevación de la tensión arterial, que en los casos
de DM2 suele ser una situación establecida,
105
2.8.1.1.4. Estadio 4. Nefropatía diabética establecida
Esta etapa define la ND propiamente dicha, que viene determinada por la
presencia de proteinuria (excreción urinaria de proteínas superior a 500 mg/24
horas) o macroalbuminuria (EUA superior a 300 mg/día o cociente
albumina/creatinina urinaria mayor de 300 mg/g), que en ocasiones puede ser
de rango nefrótico271. Se estima que entre un tercio y la mitad de los pacientes
con microalbuminuria progresaran a una situación de nefropatía establecida.
Este porcentaje es de aproximadamente un 20% en los casos de DM2,
mientras que en los pacientes con DM tipo 1 llega hasta el 80%. Desde un
punto de vista clínico, se constata hipertensión arterial en las tres cuartas
partes de los casos y existe retinopatía en grado variable. En este estadio
comienza el descenso del filtrado glomerular, cuya perdida se estima en
aproximadamente 1 ml/min/mes en la evolución espontanea de esta
complicación
2.8.2. Anemia en la nefropatía diabética
La prevalencia de anemia en pacientes diabéticos es mayor que en la
población general, independientemente de la función renal 272. Se estima que
está presente en el 15-32% de los pacientes diabéticos273.
A medida que avanza la nefropatía, disminuye la producción de eritropoyetina
por las células intersticiales renales, dando lugar a la anemia de la insuficiencia
renal.
Aunque se conoce que la anemia es frecuente en pacientes con IRC, el
impacto de la diabetes en la prevalencias de la anemia en la IRC no esta bien
establecido. En el estudio conducido por Licveccchi et al274 se compararon tres
grupos de pacientes: diabéticos sin IRC ( n:75), diabéticos con IRC ( n: 106) y
pacientes no diabéticos con IRC (100). Los investigadores encontraron que
aunque la anemia era más frecuente en pacientes con IRC y diabetes ( 70,5%)
también afectaba al 16% de individuos sin IRC ni diabetes. En pacientes con
106
IRC estadio 4 y 5, la prevalencia de la anemia fue significativamente mayor en
aquellos con diabetes.
En pacientes con función renal conservada pudiera estar mediada por un
estado de resistencia relativo a la producción de eritropoyetina275. En pacientes
con nefropatía diabética la anemia se desarrolla más precozmente y es más
grave que en otras causas de nefropatía276.
La principal causa es el déficit de producción de eritropoyetina y, en menor
grado, una disminución de la vida media de los hematíes, así como una menor
respuesta a dicha hormona. Pueden influir otros factores, como los IECA o los
ARA
II,
el
déficit
férrico
y
la
administración
de
antiagregantes
y
anticoagulantes277.En los pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía incipiente,
se ha descrito la presencia de anemia relacionada a la presencia de neuropatía
autonómica severa, sugiriendo que la denervación eferente simpática renal
secundaria a la neuropatía autonómica, en presencia de daño en las células
productoras de Epo de la corteza renal ( fibroblastos) , podría ser la causa ya
que influye en la respuesta a la hipoxia278,279.
Al déficit relativo de Epo, se une con frecuencia una inflamación sistémica
asociada con enfermedad microvascular que conduce a la producción de
mediadores inflamatorios, tales como interleuquinas y factor de necrosis tisular
que bloquean los efectos de la eritropoyetinas sobre los precursores eritroides
de la médula ósea280. Así mismo el deficiente control de la diabetes y
la
frecuente presencia en los pacientes diabéticos de los otros factores
anteriormente enunciados
facilitan la presencia de anemia (perdidas
hemáticas crónicas y desnutrición asociadas a gastroparesia, infecciones e
inflamación asociadas a escaras, etc.).
2.8.3. Anemia y Riesgo cardiovascular
La anemia ha sido correlacionada con la presencia de hipertrofia ventricular
izquierda e insuficiencia cardiaca (al inicio de la diálisis o en el primer año de
tratamiento)280. También se correlacionó con los síntomas de ángor. La
107
hipertensión arterial y la hipertrofia ventricular izquierda son los principales
riesgos de mortalidad. La hipertrofia ventricular izquierda producida por la
anemia sostenida es excéntrica, en contraste con la hipertrofia ventricular
izquierda concéntrica producida por la hipertensión arterial. La presencia de
hipertrofia ventricular es un importantes predictor de morbilidad y mortalidad
entre los pacientes sometidos a diálisis. Esta hipertrofia ventricular es más
probable en pacientes con IRC y hematocrito inferior a 33%, aumentando el
riesgo de mortalidad en 2,9 veces. Varios estudios han demostrado la
disminución de la masa ventricular izquierda en relación con el tratamiento de
la anemia. Estos estudios muestran que el tratamiento precoz de la anemia en
fases asintomáticos de la enfermedad cardiaca, o previo al desarrollo de
cambios estructurales irreversibles, podría ser especialmente beneficioso en
pacientes con IRC.
En cuanto a los beneficios del tratamiento de la anemia en la IRC, debe
subrayarse que existe abundante evidencia de que la calidad de vida,
morbilidad cardiovascular, capacidad de ejercicio, función inmune, endocrina y
sexual mejoran, tanto en pacientes en prediálisis como en pacientes dializados,
cuando la hemoglobina aumenta a valores mayores de 10-11 g/dl. También
disminuyen las tasas de hospitalización en estos pacientes.
Dado que mucha de la mortalidad precoz (en los primeros 90 días) de la
hemodiálisis es de causa cardiovascular y, por lo tanto, producida por eventos
que sucedieron previamente al comienzo del tratamiento sustitutivo de la
función renal, es importante la corrección de los factores implicados en el
periodo de seguimiento previo. Entre estos factores, ya mencionamos la
importancia de la anemia en la producción de hipertrofia ventricular izquierda y
la posibilidad de su reversión con el tratamiento de la misma.
2.8.4. Manejo de la Anemia
La anemia, dejada sin tratamiento, puede afectar negativamente a las
funciones cardiaca y cognitiva, así como a la calidad de vida. La presencia de
anemia se asocia de forma independiente a un incremento de la mortalidad en
108
los enfermos con IRC. Queda por dilucidar si la corrección de la anemia se
asocia a una disminución en la mortalidad, y desconocemos exactamente cual
debería ser el momento del inicio y el nivel objetivo de corrección de la anemia
en estos pacientes.
Varios estudios recientemente publicados (estudios CREATE 281 y CHOIR282,
fundamentalmente), comparando una corrección parcial de la anemia con la
casi normalización de la Hb, no demostraron una mejoría de la mortalidad, e
incluso registraron un incremento en las complicaciones cardiovasculares, al
intentar normalizar el nivel de la hemoglobina en los pacientes con IRC en
estadio 3 y 4. En los pacientes sometidos a hemodiálisis, el intento de
normalización de la hemoglobina se asocia con un incremento en la mortalidad
y de otras complicaciones, posiblemente en relación con la hemoconcentración
durante la hemodiálisis. Está por definir, sin embargo, si estos hallazgos son
aplicables a todos los pacientes con IRC y la relación de los diferentes niveles
de Hb con la calidad de vida de estos pacientes. El estudio TREAT ayudará,
sin duda, a aclarar estas cuestiones.
2.8.5. Papel del Fe en la diabetes mellitus tipo 2.
El hierro (Fe) es un nutriente esencial en el ser humano y tanto los estados
de deficiencia o exceso de Fe resultan en enfermedad. El Fe es un cofactor de
varias enzimas envueltas en reacciones oxido reducción debido a su habilidad
de existir en dos formas iónicas: en su forma ferrosa (Fe+2) y/o férrica (Fe+3).
Esta característica hace que el Fe sea potencialmente peligroso en exceso, ya
que puede inducir la producción de especies reactivas al oxígeno (ROS), que
aumentan la toxicidad celular y el daño oxidativo de componentes celulares
tales como proteínas, lípidos y ADN.
Recientemente, en sujetos portadores de hemocromatosis hereditaria se ha
demostrado que existe una relación entre el aumento de las reservas de Fe, en
forma de ferritina y el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) 283. Esta
enfermedad se asocia por un aumento de las reservas de Fe en tejido hepático
y en otros tejidos como corazón, páncreas y cerebro. Por otro lado, estudios
109
longitudinales han mostrado que sujetos con DM2 tienen mayores niveles
circulantes de ferritina que individuos no diabéticos284, correlacionándose,
además, estos niveles con los niveles de insulina y glucosa circulantes 285,
hipertensión, dislipidemias y obesidad286.
Los mecanismos reguladores de la absorción de Fe tienen como objetivo
prevenir un exceso del mineral en la circulación disminuyendo así la posibilidad
de formar especies reactivas al oxígeno (ROS)
Es probable que el estrés oxidativo crónico catalizado por Fe en el hígado,
músculo y tejido adiposo cause una respuesta inflamatoria e insulino
resistencia en estos tejidos. Cabe destacar, que la inflamación puede afectar el
metabolismo del Fe, es así como altos niveles de interleuquina- 6 (IL-6) e IL-1β
aumentan la síntesis de ferritina y de la hormona Hepcidina, provocando
redistribución del Fe corporal287. No obstante en una revisión reciente288 que
relacionaba relación entre niveles séricos de hepcidina y diabetes mellitus tipo
2 los resultados no fueron concluyentes y afirman que los datos actuales son
poco consistente para implicar a la hepcidina en la etiopatogenia de la diabetes
mellitus tipo 2.
La sobrecarga de Fe en el músculo resulta en un cambio significativo en el
metabolismo de la glucosa, induciendo la disminución de su captación y
oxidación, aumentando la oxidación de ácidos grasos, todo combinado con un
aumento de la síntesis de glucosa en el hígado, debido a que éste órgano
pierde la capacidad de extracción de insulina289. Como consecuencia, ocurre
un progresivo aumento de la glucosa circulante y de la insulina circulante,
aumentando el riesgo de generar glucotoxicidad.
Por otra parte, el aumento de glucosa circulante produce un cambio
conformacional en la transferrina, glicosilando la proteína, lo que provoca la
disminución de la afinidad de esta proteína con el Fe, permitiendo que aumente
la concentración de Fe libre y por lo tanto, con una capacidad redox
aumentada290.
110
En el tejido adiposo el exceso de Fe provoca un aumento en la lipólisis, lo
que induce al incremento de ácidos grasos libres circulantes constituyéndose
en un factor de riesgo cardiovascular y para el desarrollo de resistencia a la
insulina a través de la lipotoxicidad, pero además el Fe provoca alteración en la
captación de glucosa inducida por insulina en el adipocito, probablemente
estos efectos son secundarios al estrés oxidativo provocado por el Fe, en
especial la lipoperoxidación y la activación de vías como la JNK, quinasa que
provoca la fosforilación en serina del receptor de insulina291.
En el páncreas, el Fe produce disfunción de la célula β a través de varios
mecanismos, todos relacionados con el estrés oxidativo y con la inducción de
apoptosis de la célula pancreática. En condiciones de hiperglicemia la
mitocondria aumenta la generación de anión superóxido, que en presencia de
Fe2+ produce el aumento de radicales hidroxilos: Si estos no son rápidamente
eliminados, lo que en el páncreas es limitado debido a su disminuida capacidad
antioxidante, provocan la fragmentación del DNA, la peroxidación lipídica y la
activación de vías pro-apoptóticas.
La glucolipotoxicidad es la principal vía de disfunción de las células ß, el
exceso de glucosa tiene distintos orígenes, en primer lugar la pérdida de
respuesta a la insulina del hígado lo que provoca una continua salida de
glucosa de éste órgano, por otra parte, la disminución de entrada de la glucosa
al músculo y al tejido adiposo. El aumento de glucosa en el páncreas en
conjunto con depósitos aumentados de Fe en éste órgano conduce en una
primera etapa a la alteración de la expresión de genes como el de la insulina y
si el estímulo continua en el tiempo ocurre la activación de vías apoptóticas
como la vía de la JNK y AMPK que aumentan el estrés del retículo
endoplasmático induciendo la apoptosis de la célula ß292.
111
3.OBJETIVOS
112
3.1 Interés del proyecto
Aunque el déficit de producción de eritropoyetina (EPO) es una causa
fundamental de la patogenia de la anemia de la insuficiencia renal, este no es
el único factor patogénico.
La definición de otros factores tiene un importante potencial terapéutico.
Entre ellos destaca los trastornos del metabolismo del hierro como bien
señalan las guías KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes).
El metabolismo del Fe se ve influenciado por diversos factores relacionados
como es la ingesta, la absorción, las pérdidas a diversos niveles y
particularmente la presencia de inflamación.
Otro factor que se ha señalado en los últimos años es la relación entre la
resistencia a la insulina –el mecanismo fundamental para la aparición de
diabetes mellitus tipo 2- y alteraciones del metabolismo del hierro. Esto
adquiere una importancia extrema si tenemos en cuenta que la diabetes
mellitus tipo II es la principal causa de entrada en tratamiento renal sustitutivo
en España y en todos los países desarrollados.
Este estudio aporta varios elementos novedosos respecto a estudios
previos:
1.
La mayor parte de los estudios publicados anteriormente se han
realizado
en
enfermos
con
insuficiencia
renal
avanzada,
frecuentemente después del inicio de tratamiento renal sustitutivo.
2.
En general, los estudios en pacientes diabéticos con insuficiencia
renal se han centrado en el déficit de producción de eritropoyetina
más que en los otros factores asociados.
3.
En todos los estudios previos la definición de insuficiencia renal se
ha realizado con un marcador potencialmente equivoco como es la
113
creatinina o en el mejor de los casos con mediciones derivadas de
este como es el aclaramiento de creatinina o el filtrado glomerular
estimado. En este sentido la medición de cistatina C presenta
importantes ventajas.
4.
La cistatina C tiene una ventaja importante asociada y es su utilidad
bien demostrada como marcador inflamatorio y su buena correlación
con la mortalidad general y de origen cardiovascular.
3.2 ANTECEDENTES Y DESARROLLO ACTUAL DEL TEMA
La ferropenia debida a las pérdidas de sangre es una causa conocida de
anemia en los pacientes en hemodiálisis293. Sin embargo, el número de
estudios en pacientes con IRC que no han llegado a hemodiálisis es escaso. El
análisis del NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey)
comprobó la relación entre los valores de ferritina y el índice de saturación de
trasferrina (IST) con la disminución de la hemoglobina en pacientes con IRC 129.
Sin embargo, debido al efecto del estado inflamatorio y las comorbilidades
asociadas a la IRC no es infrecuente encontrar pacientes con niveles de
ferritina elevados a pesar de tener IST bajo294. Esto adquiere mayor
importancia si se tiene en cuenta que los niveles de ferritina elevados se
asocian a mayor mortalidad y morbilidad en hemodialsis295.
En los pacientes con síndrome metabólico, como los diabéticos tipo 2,
se ha demostrado un incremento de los niveles de ferritina y de hepcidina, la
hormona clave regulatoria del metabolismo del Fe. Por el otro lado, la
hepcidina puede incrementar la resistencia a la insulina y contribuir a las
complicaciones cardiovasculares del síndrome metabólico296. De hecho, se ha
correlacionado el exceso de Fe con la presencia de calcificaciones
vasculares297. Aún más, parece que la insulina podría regular también el
metabolismo de la hepcidina298. En este sentido, se ha demostrado que
mientras la ferropenia es más frecuente en los pacientes obesos, estos suelen
tener los depósitos de ferritina más elevados299.
114
La cistatina C muestra una buena correlación con el FG (medido por
estándares de máxima fiabilidad), similar o incluso superior a la de la creatinina
en un metaanálisis de los estudios realizados104. Una de las ventajas de esta
molécula sobre la tradicional medición de creatinina plasmática es su mayor
sensibilidad para detectar leves disminuciones del FG, particularmente en
pacientes con masa muscular disminuida300,105. Se han propuesto varias
ecuaciones para estimar el FG mediante la cistatina C plasmática 106. En los
últimos años se han publicado diversos estudios que sugieren una relación, al
menos como factor predictivo, de la cistatina C con el riesgo cardiovascular en
el anciano. Por ejemplo, en el Cardiovascular Health Study se comprobó que la
cistatina C se correlacionaba con el riesgo de muerte por cualquier causa. No
ocurría lo mismo con la creatinina plasmática que sólo mostraba correlación en
los valores más altos y el FG estimado apenas mejoraba a la creatinina
plasmática. Por tanto, la cistatina parece un marcador de mortalidad
cardiovascular que la creatinina plasmática o sus derivados102,121,122,123.
3.3 OBJETIVOS
A pesar de que la anemia es una complicación frecuente de los pacientes
con IRC existen muy escasos datos publicados sobre la prevalencia de este
trastorno España en pacientes que no han llegado a necesitar hemodiálisis.
Por otra parte se ha sugerido que la diabetes mellitus y la resistencia a la
insulina puede afectar al metabolismo del hierro. Nuestro propósito es estudiar
un grupo de pacientes con y sin insuficiencia renal, diabéticos o no, estudiados
en consulta y diagnosticados de IRC por los valores de cistatina C. En todos los
casos se determinará creatinina, cistatina C, Fe, transferrina e índice de
saturación de transferrina (IST), así como microalbuminuria en orina de 24h. El
filtrado glomerular se calculará mediante la formulas MDRD-4 y Hoek. Se
considerará IST normal >30%. La ferritina se considerará baja por debajo de 30
ng/ml y elevada por encima de 100 ng/ml. Se definirá como bloqueo de
depósitos la presencia de IST bajo combinado con ferritina elevada.
115
3.4 OBJETIVOS CONCRETOS
1.
Valorar la incidencia de anemia en pacientes con insuficiencia renal
definida por medición de cistatina C.
2.
Comprobar la prevalencia de alteraciones ferrocinéticas en la
aparición de anemia.
3.
Evaluar la influencia de la diabetes mellitus sobre la patogenia de la
anemia ferropénica en la insuficiencia renal.
116
4.DISEÑO Y MÉTODOS
117
4.1 Diseño del estudio
Estudio prospectivo, transversal, observacional de pacientes atendidos de
forma consecutiva
en consultas externas de medicina interna y nefrología
entre septiembre de 2014 a Marzo de 2015. Se incluyeron 580 pacientes
adultos. Entre Abril y Julio de 2015 se realizó el estudio informático. Antes de
la admisión del paciente al presente estudio, se solicitó un consentimiento
informado de acuerdo con las norma ICH (International Conference of
Hormonización) y GPC ( Good Clinical Practice), donde se detalló la naturaleza
y objetivo del estudio. Anexo 1 y 2.
4.2. Aspectos éticos
El protocolo de estudio de este trabajo fue aprobado por la Comisión de Ética
e Investigación Clínica del Hospital Regional Universitario de Badajoz
con
fecha de 6 de Octubre de 2014 y por la comisión de Bioética y Bioseguridad de
la Universidad de Extremadura con fecha 27 de Octubre de 2014.
La participación en el estudio dependió del consentimiento informado de los
pacientes. A lo largo del estudio se mantuvo la confidencialidad de los datos
personales y médicos de los pacientes, de acuerdo con la L.O.15/1999. Al
tratarse de un estudio observacional, en el supuesto de haberse detectado
cualquier problema de salud no conocido con anterioridad se informaba al
médico que realiza habitualmente el seguimiento del paciente, mediante
informe redactado, con el objetivo de tomar las decisiones terapéuticas o
preventivas más oportunas.
4.3. Selección de pacientes
Se definió el diagnóstico de la ERC según las normas K/DIGO 12: presencia
durante al menos TRES MESES de: FGe inferior a 60ml/min/1,73m 2, o lesión
renal (definida por la presencia de anormalidades estructurales o funcionales
del riñón que pueden provocar potencialmente un descenso del FG. Las guías
118
K/DOQI8 y la norma K/DIGO12 dividen a su vez a la ERC en 5 estadios:
Estadio 1: FG ≥ 90 ml/ min; Estadio 2: FG 60-89 ml/min; Estadio 3A: FG 45-59
ml/min; Estadio 3B: 30-44 ml/min; Estadio 4: FG 15-29 ml/min; Estadio 5: TFG
< 15 ml/min y Estadio 5D: Diálisis. Los estadios 3-5 constituyen lo que se
conoce habitualmente como insuficiencia renal. Estas alteraciones deben
confirmarse al menos durante 3 meses y entonces se habla de insuficiencia
renal crónica (IRC).
La población objeto del estudio eran pacientes adultos con ERCy FGe inferior
a 60 ml/min/1,73 m2 que no estuvieran en diálisis.
Criterios de inclusión:
-
Pacientes con edad igual o superior a 18 años.
-
Pacientes que otorgaran su consentimiento informado por escrito para
participar en el estudio.
Criterios de exclusión
-
Pacientes en cuya historia clínica no se disponía de una determinación
de hemoglobina reciente (1 semana previo a la inclusión).
-
Cualquier situación o estado del paciente que, a juicio del investigador,
desaconsejase su participación en el estudio.
4.4. Estudios realizados
Los datos se recogieron mediante un cuaderno de recogida de datos
electrónico (e-CRD) específicamente desarrollado para el estudio.
Se recopilaron datos demográficos y antropométrica de los pacientes: edad,
género, peso (Kg), talla ( cm), IMC (peso(kg) / talla(m2) , estadio de la ERC.
Definimos a un paciente como diabético301 cuando presentaba una HbA1c (≥
6,5%), glucemia basal en ayunas (GB) (≥ 126 mg/dl) o glucemia a las 2 horas
de una prueba de tolerancia oral a la glucosa con 75 gr de glucosa (SOG)
119
(≥ 200 mg/dl). Todas ellas repetidas en dos ocasiones, salvo cuando existan
signos inequívocos de DM2 en cuyo caso una glucemia al azar de ≥ 200 mg/dl,
es suficiente.
Para la definición de sobrepeso y obesidad hemos seguido los criterios de la
SEEDO302: Rango normal (IMC = 18,5-24,99), Sobrepeso grado I (IMC = 25,027,0), Sobrepeso grado II (IMC = 27.0-29,99), y Obesidad (IMC ≥30,0).
Las determinaciones analíticas fueron realizadas una semana antes de que
los pacientes acudieran a sus consultas programadas. Se determinó en sangre
venosa basal con la metodología rutinaria del Hospital Regional Universitario
de Badajoz: hemograma, creatinina y cistatina C séricas, aclaramiento de
creatinina de 24 horas, proteinuria de 24 horas, Fe, ferritina, transferrina e IST.
En orina, se hizo a todos los pacientes un sistemático urinario y
una
determinación de proteínas y albúmina en orina de 24 horas.
Se definió la normoalbuminuria, microalbuminuria y macroalbuminuria cuando
los valores de albúmina en orina de 24 horas eran menores de 30 mg, entre
30-300 mg o superiores a 300 mg respectivamente ( equivalen a las categorías
A1, A2 y A3 de las guías KDIGO 201212.
La cistatina C se determinó por PENIA (particle enhanced nephelometric
immunoassay) (N latex Cys-C, Dade BehringInc, Deerfield, IL, USA) en un
nefelómetro BN-II (Siemens Health Care Diagnostics, Inc.) con un rango de la
técnica de 0,195 a 7,330 mg/l, siendo el rango de referencia para individuos
sanos entre 0,53 y 1,07 mg/l.
El FG fue estimado por los niveles de creatinina, el aclaramiento de creatinina
basado en la recolección de orina de 24 horas y las ecuaciones de MDRD-4
IDMS92 y determinaciones séricas de cistatina C y fórmula de Hoek111.
El aclaramiento de creatinina se determinó en orina recogida de 24 horas 303:
120
CCr: Creatinina en orina (mg/dl) X Volumen de orina de 24 horas (ml/min)/
Creatinina sérica (mg/dl)
MDRD-4 IDMS92: TFG = 175 x (creatinina/88,4)–1,154 x (edad)–0,203 x (0,742 si es
mujer)
Se utilizó la fórmula MDRD- IDMS en el momento del estudio transversal por
su simplicidad (no precisa disponer del peso del paciente ni tener que recoger
una orina de 24 horas) y por ser la fórmula que recomendaba nuestro hospital
para conocer el filtrado glomerular.
Hoek: FG111 = –4,32 + 80,35 x 1/ cistatina C
Se realizó el test de Kolmogorov-Smirnov a las variables analizadas ( si el
nivel de significación
es menor de 0.005 las distribución del parámetro
analizado no es normal) apreciándose que únicamente la transferrina, el IST y
la Hb seguían una distribución normal. (Tabla 19).
Tabla 19. Resultados del test de Kolmogorov-Smirnov para las variables analizadas
Fe
0.003
Ferritina
<0.001
Transferrina
0.153
Índice de saturación de transferrina
0.158
Hemoglobina
0.567
Volumen corpuscular medio
0.040
Hemoglobina corpuscular media
<0.001
Concentración de hemoglobina corpuscular media
<0.001
Amplitud de distribución eritrocitaria
<0.001
Proteinuria
<0.001
Albuminuria
<0.001
Solamente la transferrina, el IST y la transferrina siguen una distribución normal.
121
4.5. Estudio estadístico
Se definió anemia como unos niveles de hemoglobina < 13,0 g/dl en varones
y < 12 g/dl en mujeres5. Se definió ferropenia como unos niveles de ferritina <
100 ng/ml y/o IST < 30 %5.
Se definió como bloqueo o resistencia de depósitos a la presencia de IST
bajo combinado con ferritina elevada.

El estudio estadístico de los datos se realizó utilizando el programa
informático SPSS 21.0.

Los valores de frecuencia se han expresado como porcentaje (intervalo
de confianza al 95% [IC95%]) y se han comparado mediante la prueba
de Chi cuadrado.

Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar
cuando la distribución era normal según la prueba de KolmogorovSmirnov. La comparación en este caso se hizo mediante prueba de “t”
de Student o de análisis de la varianza (ANOVA) dependiendo del
número de grupos a comparar.

Las variables continuas se expresan como mediana ± rango
intercuartílico cuando la distribución no era normal. La comparación en
este caso se hizo mediante prueba de Wilcoxon o la “u” de MannWhitney dependiendo del número de grupos a comparar.

Las correlaciones se han comparado por la prueba de Spearman si la
distribución era normal o por la prueba de Rho de Spearman si no lo era.

Se ha calculado la razón de los productos cruzados u odds ratio (OR) de
haber presentado al menos una complicación cardiovascular en los
pacientes en el último cuartil de la distribución de la cistatina C frente a
la población en los otros cuartiles. Se ha mantenido el término inglés por
ser más corto y no existir un consenso sobre su traducción al español lo
cual podría inducir a errores en la lectura de los resultados. La
significación se valoró mediante la prueba de Mantel-Haenszel.
122
4.6. Característica de la muestra
Se reclutaron un total de 580 personas con una edad media de edad de 64,6
± 10,3 años, con un predominio de varones 358 (61,72%) sobre mujeres
(n: 222; 38,28%). El 42,58% (n: 247) eran diabéticos. Las características de los
pacientes incluidos en cada grupo están expuestas en la tabla 20.
Tabla 20. Características de los pacientes incluidos en el estudio
Edad
No diabéticos
64,0 ± 9,6
Diabéticos
65,3 ± 11,2
Sexo (H/M)
n
195/138
333
163/84
247
Total
El IMC medio
580
de los pacientes estudiados fue de
30,4±5,4, siendo en
diabéticos de 31,4 ± 5,6 y en los no diabéticos de 29,7 ± 5,1; la diferencia no
fue significativa (p = 0.099)
El valor medio de perímetro de cintura delos pacientes estudiados fue de:
103,5 ± 13,8 cm, siendo en diabéticos de 105,3 ± 14,1 cm y de 101,7 ± 13,2 cm
en los no diabéticos. La diferencia es significativa: p < 0,001 prueba de “t” de
Student.
El grado de obesidad según IMC y de obesidad abdominal según perímetro
de cintura viene reflejado en la tabla 21 A,B y 22 A y B.
Tabla 21A. Grado de obesidad. Valor absoluto
<27
27-30
>30
No diabéticos
101
89
143
Diabéticos
48
61
138
<27
27-30
>30
No diabéticos
30,3 (25,6-35,5)
26,7 (22,3-31,7)
42,9 (37,7-48,3)
Diabéticos
19,4 (15,0-24,8)
24,7 (19,7-30,4)
55,9 (49,6-61,9)
Tabla 21B. Grado de obesidad
123
Tabla 22A. Obesidad abdominal. Valor absoluto
NO
SI
No diabéticos
105
89
Diabéticos
60
187
NO
SI
No diabéticos
31,5 (26,8-36,7)
68,5 (63,3-73,2)
Diabéticos
24,3 (19,4-30,0)
75,1 (70,0-80,6)
Tabla 22B. Obesidad abdominal.
Las causas de insuficiencia renal en ambos grupos están expuestas en la
tabla 23, La única diferencia significativa es la mayor prevalencia de nefropatía
diabética en el grupo con insuficiencia renal.
Tabla 23. Causas de enfermedad renal
No diabéticos
Diabéticos
Control
113
62
Glomerulonefritis
55
37
NIC/PNC
83
44
Nefropatía diabética
0
45
Nefroangiosclerosis
49
40
Nefrectomía
16
10
Otros
16
8
NIC: nefropatía intersticial crónica. PNC: Pielonefritis crónica
Considerando que un paciente presenta una IRC cuando los niveles de
cistatina C plasmática son > 1.07 mg/l, encontramos que había 313 pacientes
con insuficiencia renal, siendo más frecuente en pacientes diabéticos (p <
0,011, prueba del Chi cuadrado). Una descripción más detallada de los datos
se encuentra recogida en la Tabla 24.
124
Tabla 24. Prevalencia de IRC por cistatina C.
IRC no
IRC si
No diabético
181
150
Diabético
86
163
Total
267
313
p < 0,011, prueba del Chi cuadrado
Aplicando la fórmula de Hoek
para estimar el FG a partir de la cistatina C,
297 pacientes (51,20%) presentaban insuficiencia renal ( FG < 60 ml/min),
siendo más frecuente en pacientes diabéticos (p < 0,011, prueba del Chi
cuadrado). (Ver Tabla 25).
Tabla 25. Prevalencia de IRC según FG calculado por fórmula de Hoek.
IRC no
IRC si
No diabético
181
152
Diabético
102
145
Total
283
297
p < 0,001, prueba del Chi cuadrado
En la tabla 26 se visualiza el número de paciente clasificados por estadios
KDOQI8 según el FG calculado por formula de Hoek. La diferencia entre grupos
es significativa (p = 0,016, prueba de Chi cuadrado).
Tabla 26. Prevalencia de IRC por MDRD.
IRC no
IRC si
No diabético
177
156
Diabético
89
158
Total
266
314
p = 0,016, prueba de Chi cuadrado
En la tabla 27 se visualiza el número de paciente clasificados por estadios
KDOQI8 según el FG calculado por formula de Hoek. La diferencia entre grupos
es significativa (p = 0,016, prueba de Chi cuadrado).
125
Tabla 27. Clasificación por estadios KDIGO según el FG calculado por fórmula de Hoek
Estadio
I
DM no
91
DM si
45
II
90
57
III
114
104
IV
35
39
V
1
2
p = 0,016, prueba de Chi cuadrado
Las características bioquímicas de los pacientes incluidos se recogen en la
tabla 28. Aplicada la prueba de Kolmogorov-Smirnoff ninguna de las cuatro
variables sigue una distribución normal. Se realiza por tanto la comparación por
la prueba de Wilcoxon. No encontrándose diferencias significativas
Tabla 28. Características bioquímicas
DM no
DM si
Unidad
Creatinina
1,13 (0,82-1,85)
1,50 (0,90-2,19)*
mg/dl
FG (MDRD)
63,6 (37,8-90,1)
64,4 (30,4-76,7)*
ml/min
Cistatina C
1,17 (0,83-1,86)
1,47(0,96-2,12)#
mg/l
FG (Hoek)
64,4 (38,8-93,1)
50,3 (33,6-79,4)*
ml/min
*P = 0,003; #P < 0,001. Valores expresados como mediana (RI).
En la tabla 29 pueden verse las características de los pacientes dependiendo
si eran diabéticos y si presentaban IRC o no.; utilizando la prueba de Wilcoxon
no se apreciaron diferencias significativas entre los pacientes diabéticos y no
diabéticos tuvieran o no IRC.
En la tabla 30 A y 30B se describen los tratamientos con IECA/ARA utilizados
en los pacientes estudiados.
El tratamiento con EPO en pacientes diabéticos y con IRC viene recogidos en
las Tablas 31A, 31B.
Las tablas 32A, 32B, 33A y 33B recogen los pacientes diabéticos y con IRC
que recibieron suplemento de Fe.
126
Tabla 29. Características bioquímicas: comparación según la presencia o no de IRC
DM no
IRC NO
Creatinina
FG
(MDRD)
FG (Hoek)
IRC SI
IRC NO
IRC SI
mg/dl
0,86
1,90
0,90
2,0
(0,70-1,01)
(1,48-2,41)
(0,70-1,04)
(1,57-2,50)
88,0
36,2
87,7
32,5
(71,1-103,7
Cistatina C
Unidad
DM si
(25,9-45,9) (66,6-109,1)
ml/min
(23,9-42,4)
mg/l
0,87
1,93
0,91
1,94
(0,75-1,02)
(1,53-2,29)
(0,71-1,04)
(1,60-2,37)
90,2
37,2
84,0
37,0
(74,5-103,6)
(30,8-47,7) (72,9-107,3)
ml/min
(28,8-45,4)
Tabla 30A. Uso de IECA/ARA ( valor absoluto)
NO
SI
No diabéticos
21
312
Diabéticos
6
241
Total
27
553
Tabla 30B. Uso de IECA/ARA en porcentaje
NO
SI
No diabéticos
6,31 (4,16-9,45)
93,7 (90,6-95,8)
Diabéticos
2,43 (1,12-5,20)
97,8 (94,8-98,9)
Total
4,88 (3,38-7,01)
95,3 (93,3-96,7)
Tabla 31A. Tratamiento con Epo. Según diabetes en valor absoluto
NO
SI
No diabéticos
320
13
Diabéticos
233
14
Total
553
27
Tabla 31B. Tratamiento con Epo. Pacientes según función renal en porcentaje
IRC no
NO
99,6 (97,6-99,9)
SI
0,43 (0,08-2,40)
IRC si
92,5 (89,3-94,9)
7,47 (5,15-10,7)
Total
95,3 (93,3-96,8)
4,66 (3,22-6,69)
127
Tabla 32A. Tratamiento con suplementos de Fe. Según diabetes en valor absoluto
NO
SI
No diabéticos
322
11
Diabético
229
18
Total
551
29
Tabla 32B.Tratamiento con suplementos de Fe. Según diabetes en porcentaje
NO
SI
No diabético
96,7 (94,2-98,2)
3,30 (1,85-5,82)
Diabéticos
92,7 (88,8-95,3)
7,29 (4,66-11,2)
Total
95,0 (92,9-96,5)
5,00 (3,50-7,09)
Tabla 33A.Tratamiento con suplementos de Fe. Según función renal en valor absoluto
NO
SI
IRC no
226
6
IRC si
325
23
Total
551
29
Tabla 33B.Tratamiento con suplementos de Fe. Según función renal en porcentaje
IRC no
NO
97,4 (94,5-98,8)
SI
2,59 (1,19-5,53)
IRC si
93,4 (90,3-95,6)
6,61 (4,44-9,72)
Total
95,0 (92,9-96,5)
5,00 (3,50-7,09)
128
5.RESULTADOS
129
5. RESULTADOS
5.1. Prevalencia de anemia
La prevalencia de anemia de los pacientes con ERC estudio 3-5 en nuestro
estudio fue del 46,127 % (n: 137). Tabla 34A y 34B.
Como quedó reflejado en la tabla 20, la mues tra reclutada incluyó 580
pacientes de los cuales 247 eran diabéticos.
De los 247 pacientes diabéticos incluidos en el estudio el 59,1% (n= 145)
presentaban IRC y 76 paciente (52,42%) presentaban además anemia; 102
pacientes no presentaban insuficiencia renal (42,1%) y 83 pacientes de este
grupo (81,37%) de paciente diabéticos sin IRC no presentaban tampoco
anemia.
Tabla 34A. Prevalencia de anemia (valor absoluto)
DM NO
DM SI
IRC NO
IRC SI
IRC NO
IRC SI
Anemia no
168
91
83
69
Anemia si
13
61
19
76
Tabla 34B. Prevalencia de anemia en porcentaje (IC95%).
DM NO
Anemia no
Anemia si
DM SI
IRC NO
IRC SI
IRC NO
IRC SI
92,81
59,86
81,37
47,58
(89,6-96,9)
(52,2-67,8)
(72,2-91,8)
(39,4-55,8)
7,29
40,14
18,63
52,42
(6,0-7,4)
(32,2-47,8)
(8,2-27,8)
(44,2-60,6)
P < 0.001 (Prueba de Chi cuadrado) para prevalencia de anemia en pacientes con IRC dentro
de cada grupo (diabéticos y no diabéticos). La anemia era más frecuente en los pacientes con
IRC y diabetes (p = 0,033, prueba de Chi cuadrado).
La OR para la prevalencia de anemia respecto a diabetes mellitus era 2,21 (IC 95% 1,53-3,19,
p < 0,001, prueba de Mantel-Haenszel). La OR para la prevalencia de anemia respecto a la
insuficiencia renal medida por fórmula de Hoek era 7,08 (IC95% 4,54-11,0, p < 0,001, prueba
de Mantel-Haenszel).
130
Si se examinaba exclusivamente en los pacientes con insuficiencia renal la presencia de
anemia respecto a la diabetes mellitus mostraba un OR = 1,63 (IC 95% 1,03-2,59, P = 0,050,
prueba de Mantel-Hanszel, P = 0,038, prueba de Cochran).
En nuestro estudio comprobamos que la prevalencia de anemia se
correlacionaba inversamente con el filtrado glomerular, siendo más prevalente
estadios 4-5. Esta relación era independiente de la presencia o no de diabetes
pero era más evidentes en pacientes diabéticos. Tabla 35
Tabla 35. Anemia, función renal y diabetes
ESTADIO
Global
DM SI
DM NO
I
9,0 (5,2-15,0)
6,9 (2,4-18,2)
10,0 (5,4-17,9)
II
12,3 (7,9-18,7)
26,8 (17,0-39,6)*
3,5 (1,2-9,7)
III
36,4 (30,3-42,9)
41,9 (32,9-51,5)
31,3 (23,6-40,3)
IV
76,1 (65,0-84,5)
81,1 (65,8-90,5)
70,6 (53,8-83,2)
V
33.3 (6,2-79,2)
0
50,0 (9,5-90,6)
*P < 0.001 Chi cuadrado.
5.2. Estudio ferrocinético
Los resultados del estudio ferrocinético que incluía determinación de Fe,
Ferritina, transferrina e IST se recogen en la tabla 36.
Observamos que los valores de Fe en pacientes no diabéticos sin IRC (83
ug/ml) y con IRC (69,5 ug/ml) eran mayores que en los paciente diabéticos sin
IRC (72 ug/ml) y con IRC (70 ug/ml). Los niveles de ferritina en pacientes sin
IRC (92,0 ng/ml) y con IRC (94 ng/ml) también eran mayores que en pacientes
diabéticos sin IRC (73 ng/ml) y con IRC (70 ng/ml).
Los resultados de transferrina muestran unas cifras en pacientes diabéticos
sin IRC (264 ± 37,4) y con IRC (243 ± 45,7) y en paciente diabéticos sin IRC
(284 ± 55,1) y con IRC (251 ± 54,9).
131
Por último los valores del IST fueron mayores en paciente no diabéticos sin
IRC (24,9%) y con IRC (22,2% que en los pacientes diabéticos con IRC
(20,4%) y con IRC (21,6%) siendo las diferencias significativas.
Tabla 36. Estudio ferrocinético
DM NO
DM SI
IRC NO
IRC SI
IRC NO
IRC SI
83,0
69,5
72,0
70,0
(69,0-101)
(51,3-87,8)
(55,0-94,3)
(54,0-83,0)
92,0
94,0
73,0
74,0
(50,0-153)
(43,7-193)
(35,0-128)
(39,2-160)
Transferrina
(mg/dl)
264 ± 37,4
243 ± 45,7
284 ± 55,1
251 ± 54,9
IST
24,9
22,2
20,4
21,6
(19,7-30,6)
(15,8-30,1)
(14,3-26,9)
(15,6-26,2)
Hierro
(µg/dl)
Ferritina
(ng/ml)
Las diferencias son significativas para el hierro (Prueba U de Mann-Whitney, p< 0,001), pero no
para la ferritina.
Las diferencias en transferrina son significativas (P = 0,032, prueba de ANOVA; el análisis
posthoc mediante prueba de Bonferroni muestra que la diferencia es únicamente entre
diabéticos y no diabéticos en el conjunto de pacientes con insuficiencia renal, P = 0,029).
Las diferencias son significativas para IST (Prueba U de Mann-Whitney, P = 0.007).
La prevalencia de ferropenia se muestra en las tablas 37, 38A , B y C.
Tabla 37. Prevalencia de ferropenia (valor absoluto).
DM NO
DM SI
IRC NO
IRC SI
IRC NO
IRC SI
Sin criterios
74
66
48
72
1 criterio
58
47
39
52
2 criterios
17
13
6
9
Resistencia
35
28
10
6
132
Tabla 38A. Prevalencia de ferropenia agrupada (valor absoluto).
DM NO
DM SI
IRC NO
IRC SI
IRC NO
IRC SI
Sin criterios
74
66
48
72
Ferropenia
65
60
45
61
Resistencia
35
28
10
6
Tabla 38B. Prevalencia de ferropenia en porcentaje (IC95%).
DM NO
DM SI
IRC NO
IRC SI
IRC NO
IRC SI
Sin criterios
74
66
48
72
Ferropenia
65
60
45
61
Resistencia
35
28
10
6
Tabla38C. Prevalencia de ferropenia en porcentaje (IC95%).
DM NO
Sin criterios
Ferropenia
Resistencia
DM SI
IRC NO
IRC SI
IRC NO
IRC SI
40,3
43,7
47,5
49,0
(33,2-47,4)
(35,8-51,6)
(37,8-57,2)
(40,9-57,1)
40
38,4
43,5
40,7
(33,6-48,0)
(30,6-46,2)
(33,8-53,2)
(32,7-48.7)
18,9
17,9
9,0
10,3
(13,2-24,6)
(11,8-24,0)
(3,4-14,6)
(5,4-15,2)
El bloqueo o resistencia fue más frecuente en los pacientes sin diabetes (p =
0,012, prueba de Chi cuadrado). La OR era 0,48 para enfermos diabéticos
(IC95% 0,29-0,79, P = 0,005, prueba de Mantel-Haenszel).
Cuando se compara solamente a los enfermos con insuficiencia renal no se
alcanza la significación estadística (p = 0,171). Si se comparan los pacientes
133
sin insuficiencia renal el resultado queda al borde de la significación estadística
(P = 0,081).
5.3. Proteinuria y microalbuminuria
Los resultados del estudio de proteínas en orina (proteinuria y albuminuria)
se recogen en la tabla 39 y 40.
Tabla 39. Proteinuria y microalbuminuria.
DM NO
DM SI
IRC NO
IRC SI
IRC NO
IRC SI
108
296
145
510
(69,9-225)
(148-859)
(72,6-638)
(184-1375)
12,1
140
20,9
242
(4,31-71,2)
(20,0-387)
(6,80-378)
(41,1-761)
Proteinuria
Albuminuria
Valores expresados en mg/día. P < 0.001, prueba de Kruskal-Walli
Tabla 40. Prevalencia de microalbuminuria (valor absoluto).
DM NO
DM SI
IRC NO
IRC SI
IRC NO
IRC SI
Normoalbuminuria
117
42
52
25
Microalbuminuria
39
58
21
50
Macroalbuminuria
22
45
26
57
Diferencia significativa (p < 0.001, prueba de Chi cuadrado).
134
5.4. Correlaciones
Comprobamos que la cistatina se correlacionaba negativamente con el Fe, la
transferrina y el IST pero no con la ferritina e idéntica relación obtuvimos para
la proteinuria y la albuminuria. Tabla 41
Tabla 41. Correlaciones para Fe, ferritina e IST.
Cistatina
Proteinuria
Albuminuria
MDRD
HOEK
Hb
0,228
Transferrina
-0,321
-0,180
-0,141*
0,218
0,276
Fe
-0,244*
-0,120**
-0,118%
0,189*
0,242*
0,040
0,083
0,090@
-0,025
-0,111$
-0,080
-0.070
0,076
Ferritina
IST
0,391
*
-0,043 0,128
***
0,105& 0,223
*
* P < 0,001, ** P = 0.005, *** P = 0,002, $ P = 0,009, & P = 0.013 % P = 0,006; @ P = 0,036.
Todas las correlaciones por la prueba Rho de Spearman.
5.5 Análisis de regresión
Se
ha realizado un análisis de regresión linear por pasos sucesivos
(Stepforward) que encuentra asociación independiente de la concentración de
hemoglobina solamente con cinco factores: género masculino, edad, diabetes
mellitus, cistatina C y nivel sérico de Fe. No mostraban esta asociación el FG
por MDRD, proteinuria, transferrina ni ferritina. Tabla 42.
Tabla 42. Resultados análisis de regresión. Relación con la Hb
B
Error típico
Significación
Cistatina
-1,069
0,099
<0,001
Sexo masculino
1,124
0,132
<0,001
Fe
0,016
0,002
<0,001
Edad
-0,022
0,007
0,001
Diabetes mellitus
-0,367
0,130
0,005
135
Tabla 43. Regresión logística para resistencia a hierro
Variables en la ecuación
B
E.T.
Wald
gl
Sig.
Exp(
B)
I.C. 95% para EXP(B)
Inferior
Superior
CATMICRO
-,081
,155
,269
1
,604
,923
,681
1,250
ANCIANO
-,081
,278
,085
1
,771
,922
,535
1,590
OBSIMC
-,291
,178
2,66
1
,102
,748
,527
1,060
8
OBABD
-,052
,321
,027
1
,871
,949
,506
1,781
SUPFE
-,601
,667
,814
1
,367
,548
,148
2,024
EPO
1,048
,492
4,53
1
,033
2,85
1,087
7,480
1,157
3,680
,301
,892
a
Paso 1
4
SEXO
,724
,295
6,02
1
1
,014
1
DM
-,658
,277
5,62
2,06
3
1
,018
,518
1
,000
,219
6
Constante
a.
-1,520
,348
19,1
02
Variable(s) introducida(s) en el paso 1:
CATMICRO, ANCIANO, OBSIMC, OBABD, SUPFE, EPO, SEXO, DM.
OBSIMC: Obesidad . OBABD: Obesidad abdominal.
Tabla 44. Regresión logística para anemia
Variables en la ecuación
B
E.T.
Wald
gl
Sig.
Exp(
B)
I.C. 95% para EXP(B)
Inferior
Superior
CATMICRO
-,081
,155
,269
1
,604
,923
,681
1,250
ANCIANO
-,081
,278
,085
1
,771
,922
,535
1,590
OBSIMC
-,291
,178
2,66
1
,102
,748
,527
1,060
8
OBABD
-,052
,321
,027
1
,871
,949
,506
1,781
SUPFE
-,601
,667
,814
1
,367
,548
,148
2,024
EPO
1,048
,492
4,53
1
,033
2,85
1,087
7,480
1,157
3,680
,301
,892
a
Paso 1
4
SEXO
,724
,295
6,02
1
1
,014
1
DM
-,658
,277
5,62
2,06
3
1
,018
,518
1
,000
,219
6
Constante
b.
-1,520
,348
19,1
02
Variable(s) introducida(s) en el paso 1:
CATMICRO, ANCIANO, OBSIMC, OBABD, SUPFE, EPO, SEXO, DM.
136
Tabla 45. Tabla de contingencia IRCCIS * DM
Recuento
DM
IRCCIS
Total
,00
1,00
,00
148
84
232
1,00
185
163
348
333
247
580
Total
IRCCIS: insuficiencia renal crónica cistatina
Tabla 46. Tabla de contingencia IRCCIS * ANEMIA en pacientes no diabéticos
Recuento
ANEMIA 2
IRCCIS
Total
,00
1,00
,00
137
11
148
1,00
121
61
182
258
72
330
Total
Tabla 47. Tabla de contingencia IRCCIS * ANEMIA en pacientes diabéticos
Recuento
ANEMIA2
IRCCIS
Total
,00
1,00
,00
71
12
83
1,00
80
81
161
151
93
244
Total
137
6.DISCUSIÓN
138
6.1. Prevalencia de anemia
Esta tesis demuestra una alta prevalencia de anemia en la ERC estadios 3-5
no en diálisis en pacientes atendidos en las consultas externas de Servicios de
Nefrología y medicina interna. La prevalencia de anemia en nuestro estudio
fue del 46,127 % (n: 137).
Múltiples estudios tanto nacionales como extranjeros presentan resultados
similares a los obtenidos en nuestro trabajo.
En el estudio liderado por McClellan W 304 la anemia estuvo presente en el
47,7% de 5.222 pacientes con IRC no en diálisis. Los pacientes diabéticos
tienen más riesgo de desarrollar anemia.
Datos del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) en
2007–2008 and 2009–2010 fueron usados para determinar la prevalencia de
anemia en pacientes con ERC305. Un total de 12.077 pacientes mayores de 18
años participaron en el estudio. La prevalencia de ERC fue del 14%. Alrededor
del 50% estaban en un estadio 3. La prevalencia de anemia en pacientes con
ERC fue del 14% y la prevalencia de anemia en pacientes con ERC del 15,5%
pero esta proporción se incrementaban con cada estadio de ERC pasando del
8,4% en el estadio 1 al 53,4% en el estadio 5. El número de pacientes con
anemia y sin IRC era del 6,3%. La baja prevalencia de anemia en relación a
nuestro estudio y otros similares está en relación con la edad de inclusión de
pos participantes. En otros estudios que incluyeron a paciente de mayor edad
la prevalencia se incrementó. Según
Stevens et al.306, el 29.9% de los
participantes mayores de 64 años con ERC estadio 3-5 en el estudio KEEP
2000–08 y el
19.9% del estudio NHANES 1999–2006 tenían anemia. La
prevalencia de anemia en pacientes mayores de 64 años con ERC estadio 35el NHANES 2007–2010fue del 24.4%. Una mayor prevalencia de anemia
(64.9%) se observó en pacientes que residían en residencia de ancianos307.
En el estudio multicéntrico observacional MERENA308, realizado en 1.129
pacientes con ERC estadios 3 y 4 controlados en consultas externas de
139
nefrología de España, la prevalencia de anemia fue ligeramente superior a la
del estudio actual (51,3 % frente a 46,127% %). En otro estudio, realizado en
Cataluña309, donde se reclutaron un total de 531 pacientes con ERC estadios
3-5 no en diálisis atendidos en consultas externas de Nefrología se encontró
una prevalencia de anemia del 58,5%.
En un reciente estudio prospectivo
español de 439 pacientes con ERC no anémicos seguidos durante tres años,
un 35 % desarrollaron anemia, y estos tuvieron una progresión más rápida de
su ERC, y mayor riesgo de hospitalizaciones, de eventos cardiovasculares y de
mortalidad310.
Comprobamos que
la anemia era más frecuente según empeoraba
la
función renal ((tabla 35)
Este hecho queda reflejado en multitud de citas bibliográfica. Uno de los mas
extensos fue el estudio NHANES III311 que examinó más de 15.000 pacientes
entre 1988 and 1994 y encontró una relación inversa entre el FG < 60
ml/min/1.73 m2 y la prevalencia de anemia. Usando
el filtrado glomerular
estimado, la prevalencia de anemia, definida como una concentración de Hb <
12 g/dl en hombres y < 11 g/dl en mujeres, se incrementaba del 1% en
pacientes con un FG de 60 ml/min per 1.73 m2 al 9% con una tasa de FG de
30 ml/min/1.73 m2 y al 33% para hombres y 67% para mujeres con un FG
GFR de 15 ml/min/1.73 m2. Estos datos también se corroboraron en la cita 305.
Hsu y colaboradores312 estudiaron a 12.055 pacientes adultos en régimen
ambulatorio y monitorizaron el efecto del deterioro de la función renal sobre el
Hcto encontrando que cuando el filtrado glomerular caía por debajo de 60
ml/min en hombre y 40 l/min en mujeres el Hcto comenzaba también a
disminuir.
En un estudio publicado recientemente313 que incluyó 2.258 pacientes con
IRC comprobaron que el nivel de Hb disminuía al mismo tiempo que el filtrado
glomerular y que existía en ambos grupos, pero más en el adulto, una
diferencia estadísticamente significativa entre los niveles de Hb en estadio 1 y
el estadio 5. También encontraron diferencias entre el estadio 3ª y 3B.
140
En nuestro estudio la anemia era más frecuente en pacientes diabéticos con
IRC.
Estos resultados coinciden con estudios previos que demuestran que la
anemia es más frecuente y severa a cualquier nivel de FGe en pacientes
diabéticos, comparados con los no diabéticos314,275,315.
En el estudio NHANES III311
la prevalencia de anemia en pacientes
diabéticos duplicaba a los no diabéticos con filtrados glomerulares entre 30-60
ml/min. ( figura 12).
El-Achkar et al377 comprobó que la prevalencia de anemia en pacientes
diabéticos era mayor que en los no diabéticos , incluso en aquellos con un tasa
de filtrado glomerular estimado de 60-90 ml/min. Añadido a lo anterior, New et
al3778. publicaron que la relación entre Hb y tasa de filtrado glomerular era
aproximadamente linear con valores de FG < 83 ml/min por 1.73 m 2
Figura 12. Prevalencia de anemia en pacientes diabéticos y no diabéticos
141
En el estudio conducido por Licvecchi et al316 se compararon tres grupos de
pacientes: diabéticos sin IRC ( n:75), diabéticos con IRC ( n: 106) y pacientes
no diabéticos con IRC (100). Los investigadores encontraron que aunque la
anemia era más frecuente en pacientes con IRC y diabetes ( 70,5%) también
afectaba al 16% de individuos sin IRC ni diabetes. En pacientes con IRC
estadio 4 y 5, la prevalencia de la anemia fue significativamente mayor en
aquellos con diabetes.
Es conocido que las principales causas de anemia en los pacientes
diabéticos con ERC son el déficit de Fe, la deficiencia de eritropoyetina y la
resistencia a la EPO317,318,319.
La nefropatía diabética está asociada con una menor capacidad renal para
sintetizar y secretar EPO en respuesta a la anemia. Una de las razones que
explican la mayor prevalencia de anemia en sujetos con diabéticos ERC y que
aparezca precozmente parece radicar en el hecho que el déficit de EPO ocurre
en estadios más precoces de nefropatía diabética en los diabéticos que en
otras enfermedades renales320.
Las investigaciones de la fisiopatología de la anemia en nefropatía diabética
han puesto de manifiesto que la anemia esta mediada por un déficit en la
producción de EPO por los miofibroblastos ( son fibroblastos peritubulares
modificados con menos capacidad de síntesis de EPO) y que la fibrosis
intersticial
provoca acumulación de miofibroblastos sugiriendo una relación
entre fibrosis intersticial y anemia. Asada et al321 revelaron que los fibroblastos
renales productores de EPO sufren una transformación hacia miofibroblastos
en riñones fibróticos in vivo lo que provoca una menor producción de EPO.
También es de interés en relación con la nefropatía diabética, el hecho que los
productos avanzados de glicación pueden contribuir a la transformación de los
fibroblastos peritubulares en miofibroblastos322.
Normalmente, hasta el 90% de la EPO es producida por los fibroblastos
peritubulares en los riñones323. Estudios realizados en humanos han
demostrado que el daño tubulointersticial renal , engrosamiento y reduplicación
142
de la membrana basal de células tubulares y epiteliales, y el déficit relativo de
EPO que conduce a anemia ocurre en estadios tempranos de la nefropatía
diabética320,322,324; ese hecho podría causar disrupción de los intrincados
mecanismos entra capilares, fibroblastos peritubulares intersticiales y células
tubulares que regulan la producción de EPO contribuyendo por tanto a un
desacoplamiento en niveles de Hb y síntesis de EPO; por tanto la progresión
de la fibrosis intersticial desde los estadios tempranos de la nefropatía
diabética podría conducir al desarrollo de anemia vía menor producción de
EPO325.
Por otra parte, la anemia podría agravar la fibrosis renal causando hipoxia
tisular renal. Es sabido que la hipoxia estimula la producción de citoquinas tales
como los
HIFs326 que contribuyen a la fibrosis renal. Los HIFs regulan la
activación transcripcional de muchos genes sensibles al oxígeno, incluyendo
EPO. La hiperglucemia también inhibe la estabilización los HIFs327. Además la
hipoxia estimula la actividad simpática renal, provocando una reducción del
flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular al mismo tiempo 328.
Kim et al339. evaluaron la función autonómica y la respuesta de la EPO a la
anemia comparando a pacientes diabéticos con no diabéticos. Los pacientes
con anemia tenían mayor duración de la diabetes, menor filtrado glomerular y
mayor neuropatía autonómica que aquellos si anemia. Los niveles sérico de
EPO estaban débilmente correlacionado con la cifras de Hb (r =–0.085, p
<0.001). Además la pendiente de regresión entre, EPO y cifras de Hb eran
significativamente diferentes en los pacientes diabéticos comparados con los
no diabético(–0.0085 vs. –0.255, p= 0.008). Concluyen que la neuropatía
autonómica está asociada con una anormal respuesta de la EPO a la anemia
en pacientes diabéticos sin IRC avanzada.
Trastornos funcionales además de los cambios estructurales anteriormente
citados también pueden contribuir a
la producción alterada de EPO. La
demanda metabólica incrementada en las células tubulares renales y la hipoxia
en el túbulo-intersticio pueden ser también un importante mediador de la
anemia en la diabetes330. Ácidos nucleicos oxidados, poliaminas endógenas y
143
cobalto inhiben la secreción celular de EPO in vitro y están aumentadas en
pacientes diabéticos. Cada una de estos factores puede contribuir a la
recalibración del set-point para la secreción de EPO que aún puede ser
superado con suficiente estimulación.
La figura 13 resume
las múltiples causas de anemia en la nefropatía
diabética
Figura 13. Mecanismo de anemia en nefropatía diabética
Tomado de Singh DK et al. (2009) Advances in the diagnosis and management of
hyperinsulinemic v hypoglycemia Nat Rev Endocrinol doi: 10.1038/nrendo.2009.17
En nuestra muestra,
la Hb media de los pacientes
con ERC fue
relativamente elevada 13,03 g/dl y este hecho no parece estar directamente
relacionado por el tratamiento con EPO y con Fe (tratamiento en menos del
10% de los paciente) y si probablemente con la inclusión de numerosos
pacientes con grados relativamente leves de IRC puesto que parece que la
144
anemia es más probable a partir del estadio IIIb (FG <45 ml/mi). Sí
comprobamos una asociación directa entre deterior de la función renal y
necesidad de tratamiento con EPO o Fe. Este hecho se justifica por la relación
lineal entre deterioro de función renal e incremento de anemia.
En la tabla 31A y B se describe la prevalencia del tratamiento con EPO en
pacientes diabéticos y en pacientes con IRC respectivamente. Solamente el
5,6% de los pacientes diabéticos estaba recibiendo EPO siendo un porcentaje
similar en los no diabéticos (3.9%). Sin embargo de los 27 pacientes que
estaban recibiendo EPO sólo 1 (0,43%) no tenía IRC.
En las tablas 32A, y 32B se describe el tratamiento con Fe en pacientes
diabéticos y en pacientes con IRC respectivamente. Hay más pacientes
diabéticos que toman Fe (7,29%) en relación a los no diabéticos (3,3%) y si
analizamos aquellos pacientes que toman Fe en relación con la presencia o no
de IRC comprobamos que en los pacientes con enfermedad renal se prescribía
más el tratamiento con Fe. Las razones para ello parecen claras. Primero, el
seguimiento de los pacientes con insuficiencia renal, particularmente en lo que
se refiere a los parámetros hematológicos, es mucho más exhaustivo dentro de
la práctica clínica habitual. En segundo lugar, las recomendaciones para el
tratamiento de la anemia en pacientes con insuficiencia renal son,
terapéuticamente hablando, más agresivas que en las personas que no
padecen este problema, particularmente en las guías KDIGO donde el objetivo
terapéutico es superior al valor de la normalidad para el índice de saturación de
la siderofilina236. Esto es aún más marcado si hacemos referencia a los
objetivos para la concentración de ferritina sérica. Mientras que en la mayoría
de los laboratorios se consideran cifras inferiores de normalidad en torno a 1012 ng/ml, las European Best Practice Guidelines240 recomiendan una ferritina
superior a 100 ng/ml (cita)
y las Guias KDIGO van aún más lejos
recomendando más de 300 ng/ml como objetivo terapéutico en los enfermos
renales236.
145
En nuestro estudio y como queda reflejado en la tabla 30B el 93,7% de los
pacientes diabéticos y el 97,8% de los diabéticos estaban tratados con
IECA/ARAII.
Es sabido la relación que existe entre el uso de IECAS/ARA II y el riego de
desarrollar anemia. En un
incluyó
metaanálisis
publicado recientemente 331, que
29.061 paciente tratados con IECAS/ARA II comprobó la asociación
entre anemia y el uso de bloqueantes del sistema renina angiotensina. Con un
riesgo de 1,59 de desarrollar anemia (95% CI, 1.38–1.83, I2 = 0%). También
en un análisis post hoc del estudio RENAAL332 demostró más anemia en los
pacientes tratados con losartan sin un empeoramiento de la función renal. Sin
embargo un estudio realizado en nuestro hospital333 no demostró que los
pacientes tratados con IECAs tuvieran más anemia.
La eritrocitosis postrasplante no es la única alteración observada que
correlaciona la angiotensina con la eritropoyetina y la producción de células
sanguíneas.
En
pacientes
diabéticos
que
sufren
hiporreninismo
hipoaldosteronemico, una condición en la que los niveles de angiotensina son
bajos en respuesta a la falta de secreción de renina, se detecta con facilidad la
presencia de anemia334 . De la misma manera, se ha descrito la aparición de
anemia al tratar con inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina a
pacientes en diálisis335.
De forma complementaria, también está descrita la correlación
entre niveles plasmáticos elevados de eritroyetina y la presencia de
hiperreninemia en un paciente en diálisis peritoneal continua ambulatoria 336.
Igualmente, en los pacientes con eritrocitosis secundaria a enfermedad
pulmonar obstructiva crónica es posible detectar una activación del eje reninaangiotensina, de tal forma que la elevación del hematocrito se correlaciona con
los niveles de renina circulante y no con los de eritropoyetina337.
El problema fundamental radica en el papel que desempeña la
angiotensina en la regulación de la actividad de la médula ósea. Parece claro
que esta hormona es la mediadora de la acción de la renina, puesto que el
146
captopril es capaz de bloquear la estimulación de la eritropoyetina inducida por
la renina en la rata, pero no la producida por la angiotensina 338. Para explicar
su acción se han postulado varias hipotesis.
- Acción directa de la angiotensina sobre la secreción de renina.
La primera hipótesis considera que la angiotensina estimularía directamente
la producción de eritropoyetina endógena por los fibroblastos peritubulares del
riñón, consecuentemente el bloqueo de esta hormona llevaría a la reducción de
la secreción de eritropoyetina. Esta hipótesis es compatible con la disminución
simultánea en los niveles de hematocrito y de hormona que se observa en
algunos pacientes con eritrocitosis postrasplante cuando son tratados con
inhibidores del enzima conversora de la angiotensina338,339.
Se ha postulado también que esta acción de la angiotensina sobre la
secreción de eritropoyetina podría no ser directa sino a través de la producción
de hipoxia, bien de forma directa por isquemia secundaria a vasoconstricción
en la circulación cortical renal, donde es detectable el RNAm producido por la
eritropoyetina, bien por aumento de las necesidades de consumo de oxigeno
por el túbulo renal al estimular la reabsorción de Na, un efecto bien conocido
de la angiotensina340.
- Angiotensina como sensibilizadora a la acción de la eritropoyetina.
También se ha sugerido que los inhibidores de la ECA inducirían cierto grado
de resistencia a la acción de la hormona, puesto que algunos pacientes
normalizan su hcto sin disminuir los niveles de eritropoyetina endógena 341. Es
más, en enfermos en hemodiálisis, incapaces de producir eritropoyetina
endógena debido a su insuficiencia renal, que reciben tratamiento con
eritropoyetina humana recombinante, se ha observado el descenso del
hematocrito y la necesidad de aumentar las dosis de eritropoyetina cuando se
introducía un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina para el
tratamiento de la hipertensión arterial.
147
Consecuentemente, se han postulado diversos mecanismos para explicar el
efecto depresor sobre la eritropoyesis independiente de la eritropoyetina de los
inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina.
- Al parecer, estos fármacos podrían favorecer la acumulación de
un tetrapéptido (Ac.SDPK) metabolizado por la enzima conversora de la
angiotensina, el cual inhibiría la entrada de las células pluripotenciales en la
fase 5 del ciclo celular, disminuyendo por este mecanismo la eritropoyesis
342
.
Sin embargo, esta explicación no concuerda totalmente con la rareza de la
anemia en individuos normales o en otros pacientes tratados con inhibidores de
la ECA.
- Un estudio reciente ha sugerido que el insulin-like growth factor-I
(IGF-I)podría jugar un papel en este efecto de los fármacos que bloquean el eje
renina angiotensina. La eritropoyetina sérica y los niveles plasmáticos IGF-I
están significativamente elevados en los pacientes que padecen policitemia
postrasplante respecto a los enfermos trasplantados que padecen este
trastorno. El tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina reduce simultáneamente el hematocrito de los enfermos, la
eritropoyetina sérica y el IGF-I plasmático, pero mientras las reducciones del
hematocrito y del IGF-I muestran una correlación significativa, esta no existe
entre la disminución de la eritropoyetina plasmática y la del hematocrito 343.
- Por último, se ha postulado que la angiotensina actuaría inhibiendo la
producción de interleucina-12, un citocina con potente acción estimuladora de
la eritropoyesis.
Como se describió más arriba, la mayor parte de los efectos conocidos de los
fármacos que bloquean el eje renina-angiotensina sobre la hematopoyesis,
ocurren sobre la serie roja, sin afectar a la serie blanca ni a las plaquetas, salvo
en casos infrecuentes de reacción adversa, como puede ser la neutropenia.
Nuestra experiencia viene a confirmar lo que ya se conocía a este respecto.
Los efectos sobre la serie roja han sido descritos previamente, aunque la
mayor parte de la experiencia clínica sea en enfermos en tratamiento
renal335,336 sustitutivo o enfermos trasplantados de riñón que padecen
148
eritrocitosis338,339,341,344,345,346,347.En este último caso, en un modelo de
hiperestimulación en el que existen niveles elevados, al menos de forma
relativa, de eritropoyetina circulante. Nuestra muestra es claramente diferente
de ambas clases de enfermos, puesto que se han seleccionado enfermos
hipertensos esenciales sin afectación de la función renal y, evidentemente, que
no padecían eritrocitosis secundaria al trasplante. Esta característica dificulta
evidentemente la obtención de resultados significativos, pero incrementa la
importancia de estos resultados, puesto que afectan a un segmento de la
población enorme. La hipertensión arterial afecta a un 20% de la población en
países desarrollados y el tratamiento más frecuente hoy día de estos enfermos
son los fármacos que bloquean el eje renina-angiotensina.
Según nuestros datos, el tratamiento con antagonistas de receptores de
la angiotensina fue más efectivo en bloquear el eje renina-angiotensina que el
tratamiento con IECA. Los primeros redujeron de forma persistente los niveles
de eritropoyetina y de hemoglobina plasmática, así como la concentración
corpuscular media de hemoglobina. Por el contrario, los IECA solamente
consiguieron una reducción transitoria de los niveles de eritropoyetina
plasmática. Una vez más, los antagonistas de receptores parecen más eficaces
para bloquear el eje renina angiotensina que los IECA, con una acción más
prolongada en el tiempo. Este efecto ha sido también observado en una
comparación clínica entre IECA y antagonistas de receptores de la
angiotensina realizado en trasplantados renales348.
Por otra parte, este efecto no parece muy importante desde el punto de
vista clínico, puesto que no se detectaron diferencias con ninguna de las dos
clases de fármacos ni en el hematocrito, ni en los otros volúmenes
corpusculares, el volumen corpuscular medio y la hemoglobina corpuscular
media. En cambio, el tratamiento, tanto con IECA como con antagonistas de los
receptores de la angiotensina, produce una reducción significativa del
hematocrito en trasplantados renales338,339,341,344,345,346,347.
El uso de diuréticos no parece haber influido en estos resultados. Se
sabe que los diuréticos pueden estimular la secreción de eritropoyetina 349, sin
149
embargo, la mayor reducción de la secreción de esta hormona ocurrió
precisamente en el grupo donde mayor número de pacientes eran tratados con
diuréticos. Indirectamente, esta es una demostración de la potencia de los
antagonistas de receptores para inhibir la secreción de angiotensina.
6.2. Cistatina C
Los niveles de cistatina en nuestro estudio eran superiores en pacientes
diabéticos. La prevalencia de cistatina C elevada fue incrementándose con la
edad alcanzando más del 58% en los mayores de 80 años. La prevalencia en
la elevación fue muy similar en ambos sexos hasta los 70 años a partir del cual
está ligeramente más elevada en varones.
La prevalencia de IRC fue similar (313 versus 314) si el método utilizado fue
los niveles de cistatina o el cálculo de filtrado glomerular por MDR sin embargo
se detectaron menos si aplicamos la fórmula de HOEK.
La cistatina C es descrita por primera vez en 1961 en líquido cefalorraquídeo y
denominada proteína
ϒ-traza.
Es una proteína no glucosilada con un peso
molecular de 13,3 kDa, miembro de la familia los inhibidores de las cisteínas
proteasas, constituida por una sola cadena de 120 aminoácidos con dos
puentes disulfuro. Es el producto de un gen de mantenimiento, localizado en el
cromosoma 20, lo cual explica su síntesis de forma constante en todas las
células nucleadas del organismo y su amplia distribución tisular.
Su producción, y por tanto sus niveles sanguíneos, no se modifican por la
masa muscular, el sexo o la edad. Todo ello hace que se haya considerado un
marcador más sensible y específico que la creatinina para estimar de forma
indirecta la función renal103. Además, diversos estudios así como un
metaanálisis sugieren su superioridad frente a la creatinina en la estimación del
FG104.
Una de las ventajas de esta molécula sobre la tradicional medición de
creatinina
plasmática
es
su
mayor
sensibilidad
para
detectar
leves
disminuciones del FG105, particularmente en pacientes con masa muscular
disminuida.
150
El valor de la determinación de cistatina C como reflejo del FG en los
estadios avanzados de insuficiencia renal crónica es dudoso y no parece
aportar mucho más que la creatinina en la estimación de la función renal 115.
Por otro lado, se ha señalado que concentraciones elevadas de este
marcador están asociadas directamente con mayor riesgo de eventos CV en
pacientes con enfermedad coronaria119 y así mismo ha señalado la capacidad
predictiva de la cistatina C para el riesgo de aparición de insuficiencia cardíaca
y también sobre la mortalidad ocasionada por el fallo cardíaco en pacientes
ancianos, la cual de nuevo sería superior a la creatinina plasmática
103
. Por
tanto, la cistatina parece un marcador de mortalidad cardiovascular que la
creatinina plasmática o sus derivados120,121,122,123.
Diversos estudios ha comprobado que en
individuos anémicos la
determinación del filtrado glomerular con cistatina se correlaciona mejor con el
grado de deterioro renal que la creatinina385. En nuestro estudio se correlaciona
negativamente con los niveles de Hb (tabla 42)
Diversos estudios muestran la posible relación entre niveles séricos de
Cistatina C y edad avanzada350 (por ello, en pacientes de edad avanzada
estaría indicado usar ecuaciones para estimar el FG basadas en la creatinina
sérica -puesto que incluyen la edad en su estimación y compensaría el discreto
aumento de la concentración de creatinina-
o ecuaciones basadas en la
cistatina C para evaluar el grado de disfunción renal )
marcadores de inflamación351. En el
así como con
Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis
(MESA), la tasa de filtrado glomerular basada en los niveles de cistatina C se
correlacionaba positivamente con la presencia de marcadores inflamativos en
aquellos pacientes con IRC; por tanto algunos autores postulan que la
determinación del filtrado glomerular basado en cistatina en pacientes
anémicos evalúa mejor la función renal que en los basados en los niveles de
creatinina352. Sin embargo no todo es positivo en relación a la evaluación de la
función renal basada en los nivele s de creatinina. Existe una amplia diferencia
en los resultados obtenidos dependiendo de la ecuación que utilicemos y es un
hecho que debemos tener en mente a la hora de interpretar los resultados353.
151
Por otro lado la utilidad de determinar la función renal utilizando niveles de
cistatina
y no de creatinina en pacientes diabéticos viene reforzado por
numerosas evidencias derivadas de múltiples estudios. Al igual que en
personas no diabética, la determinación de cistatina permite detectar leves
disminuciones del FG comparados con la utilización de creatinina 354,355.
La cistatina C también se correlaciona mejor con la estimación del filtrado
glomerular y el diagnóstico y estratificación de la ERC en pacientes diabéticos
comparado con el cálculo el filtrado glomerular basado en niveles de
creatinina356.
En el campo de la diabetes mellitus, recientemente se han publicado varios
artículos que correlacionan la cistatina C con la albumina en orina y objetivan
que ambos marcadores se hallan involucrados independientemente, pero de
forma aditiva, en la mortalidad de los pacientes adultos afectos de diabetes
mellitus tipo 2357. Además, se ha visto que la correlación entre la concentración
de cistatina C sérica y la de albúmina en orina ya se detecta aunque la
concentración de albúmina en orina no se encuentre alterada o se haya
normalizado con tratamiento con fármacos inhibidores del sistema reninaangiotensina-aldosterona, con lo que pequeños cambios en el FG detectados
por elevaciones de la concentración sérica de cistatina C nos permiten
diagnosticar la afección renal de la diabetes mellitus tipo 2 en fase todavía más
incipiente358. Finalmente, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 pasan
previamente por un periodo de pre-diabetes, en el que pueden presentar
ligeras alteraciones de la función renal no detectables por los métodos
tradicionales. En el Western New York Study realizado en 1.455 pacientes no
diabéticos ni pre-diabéticos con una edad media de 56 años y seguidos
durante una media de 2 años, se objetivó que los pacientes que presentaban
concentraciones séricas de cistatina C más elevadas en el análisis basal tenían
un riesgo 3 veces superior de progresar a pre-diabetes (mientras que la
creatinina sérica o la albumina en orina no eran capaces de detectar este
deterioro incipiente de la función renal que presagia o se desarrolla en paralelo
con la condición de pre-diabetes)359.
152
6.3. Proteinuria y microalbuminuria
En nuestro estudio comprobamos que la micro y macroalbuminuria era más
prevalente en pacientes con insuficiencia renal que en aquellos sin insuficiencia
renal; así mismo era más frecuente en pacientes diabéticos que en los no
diabéticos y por último más frecuente en los paciente diabéticos con nefropatía
y anemia ( ver tabla 40 y 41).
La asociación entre proteinuria y el desarrollo de insuficiencia renal es bien
conocida desde hace varias décadas360. Una vez aparece macroalbuminuria, la
caída del filtrado glomerular se acelera a un ritmo de unos 11 ml/min/año
(Figura 2)361, aunque puede llegar a ser tan pronunciada como 20 ml/min/año.
En un paciente con función renal normal, esto significa la necesidad de
tratamiento renal sustitutivo en menos de 7-8 años.
Figura 2. Fisiopatología de la Nefropatía diabética
Aunque en la observación a corto-medio plazo no se aprecia esta
progresión acelerada en pacientes con microalbuminuria, hace unos 30 años
los popularmente conocidos como los ≪tres mosqueteros≫ de la nefropatía
diabética, Mogensen, Parving y Viberti, establecieron esta condición como un
153
claro factor de riesgo para el desarrollo de futura macroalbuminuria e
insuficiencia renal. En aquellas primeras series, el 80% de los pacientes
diabéticos tipo 1 con microalbuminuria pasaron a macroalbuminuria en los
siguientes
diez
años,
normoalbuminuricos
en
contraposición
al 0%
de
los
pacientes
362
. Cuando esta misma observación se trasladó a los
pacientes con diabetes tipo 2, la relación siguió siendo muy importante,
fundamentalmente en el valor predictivo negativo: solo el 6% de los pacientes
normoalbuminuricos
progresaba a
predictor
aun siendo
positivo,
macroalbuminuria.
importante
(22%
La
de
relación
como
pacientes
con
microalbuminuria progresaban), no era tan fuerte como en los diabéticos tipo
1363, traduciendo la posible etiología multifactorial de la albuminuria (edad,
hipertensión arterial, hiperglucemia) en los pacientes con diabetes tipo 2.
Estas
observaciones
iniciales,
basadas
en
el
seguimiento
de
un
pequeño número de pacientes, se han confirmado posteriormente en los
grandes estudios: el rango basal de proteinuria fue el mejor predictor de
insuficiencia renal terminal en los dos principales estudios de intervención en
nefropatía diabética tipo 2: los estudios RENAAL (Reduction in Endpoint in
Non-Insulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist
Losartan) e IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial). En el estudio
RENAAL, los pacientes con proteinuria < 558 mg/g evolucionaron a
insuficiencia renal terminal a un ritmo de 18,7 por 1.000 pacientes-ano,
mientras que aquellos con proteinuria ≥ 2.545 mg/g lo hicieron a un ritmo doce
veces superior: 227,8 por 1.000 pacientes-año. La elevación previa de
creatinina plasmática también fue un factor asociado con la evolución a
insuficiencia renal terminal364.
Y no solo en pacientes con rangos elevados de proteinuria. En el United
Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), también en diabéticos tipo 2,
valores elevados de excreción urinaria de albumina incluso dentro del rango de
la normalidad se asociaron a una mayor progresión a macroalbuminuria e
insuficiencia renal365.
¿ Es la proteinuria un simple marcador del daño renal o consiste realmente en
154
un factor lesivo que contribuye al empeoramiento?
En casos de proteinuria muy elevada como en el mieloma, la formación de
cilindros proteicos puede ocasionar obstrucción tubular, rotura de la membrana
basal tubular, extravasación del contenido tubular y finalmente inflamación
intersticial y fibrosis. Pero niveles menores de proteinuria también podrían ser
tóxicos: es bien conocido que cuando las proteínas pasan la barrera glomerular
son en parte reabsorbidas por fagocitosis por células del túbulo proximal.
Dentro de dichas células, los fagosomas se fusionan con lisosomas y las
proteínas entran
en
un
proceso
de
hidrólisis.
Estos
productos
de
degradación de la albumina reabsorbida se han involucrado en la inducción
de citocinas inflamatorias (interleucina [IL]-6, IL-8), factores fibrogénicos (factor
de crecimiento transformante beta), factores de transcripción (factor nuclear
potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas) y factores
de proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1), que finalmente provocarían
la infiltración del intersticio renal por células inflamatorias y el desarrollo de
fibrosis366.
La evidencia indirecta de la importancia fisiopatológica de la proteinuria como
factor lesivo renal la obtenemos de los ensayos clínicos donde el bloqueo del
sistema renina-angiotensina, que reduce en mayor medida la proteinuria que
otros tratamientos antihipertensivos para el mismo grado de reducción de la
presión arterial, comporto una menor progresión a insuficiencia renal terminal.
En el estudio RENAAL, el tratamiento con el bloqueador del receptor AT1 de la
Ang II (antagonista de los receptores de angiotensina II [ARA II]) losartan se
asoció a un 25% menos de progresión de insuficiencia renal medida como
duplicación de la creatinina plasmática basal y un 28% menos de evolución a
insuficiencia renal terminal367. Cuando analizaron los resultados según la
evolución de la proteinuria, aquellos que redujeron la proteinuria inicial en más
de un 30% presentaron casi cuatro veces menos progresión a insuficiencia
renal terminal que aquellos que la aumentaron en más de un 30%, con relación
progresiva en los grupos intermedios. También en el estudio IDNT, el
tratamiento con el ARA II irbesartan comporto una disminución del riesgo de
duplicar la creatinina plasmática basal del 33-37% respecto a las otras
155
estrategias antihipertensiva368. De nuevo, la reducción de la proteinuria basal
era el principal factor asociado con protección renal369.
Como ya comentamos antes, comprobamos una correlación directa entre
grado de albuminuria y anemia. Este hecho queda también reflejado en otros
artículos como el de Jeremnus G et al370 quienes afirman que en los pacientes
con nefropatía diabética ,para el mismo grado de filtrado glomerular, aquellos
con más albuminuria tienen más anemia de tal forma que los que tienen
albuminuria tienen una tasa 10 de anemia 10 veces más elevadas que los
normoalbuminuricos y función renal normal.
Sadat M371
et al estudiaron la relación entre anemia y
complicaciones
cardiovasculares en pacientes diabéticos tipo 2. En su estudio el 80,7% de los
pacientes con anemia tenía microalbuminuria y el 50,9% presentaban
deterioro de la función renal. Estos datos también concuerdan con otros
estudio como el de Adetunji et al.372 que observaron una correlación negativa
entre niveles de Hb y relación urinaria de albúmina/creatinina en pacientes con
nefropatía diabética así como un incremento de en la prevalencia de la anemia
en pacientes microalbuminúricos comparados con normoalbuminúricos a pesar
de presentar ambos grupos una tasa de filtrado glomerular similares.
Iune AiKo373 et al. comprueban que bajos niveles de EPO estaban
relacionados de forma significativa con la presencia de albuminuria y opinan
que la proteinuria glomerular causa lesiones a nivel túbulo-intersticial con la
consiguiente disminución de los fibroblastos peritubulares productores de EPO.
6.4. Estudio ferrocinético
En nuestro estudio comprobamos que los valores de Fe era mayor en los
pacientes no diabéticos y con función renal normal y los valores mas bajos lo
encontramos en pacientes diabéticos con deterioro de la función renal.
Resultados similares en el IST y en los niveles de ferritina.
156
En el estudio se reclutaron 247 pacientes diabéticos, en total 122 ( 49%)
presentaban un déficit de Fe ( 106
ferropenia y 16 resistencia). En los
pacientes diabéticos con IRC ( 139), 67 tenían déficit de Fe ( 61 ferropenia y 5
resistencias).
Aunque los niveles medios de ferritina estaban por debajo de 100 ng/ml, sólo
el 41,5% presentaban ferropenia y el 13,6% bloqueo. Al analizar con mas
detenimiento éste último, el bloqueo o resistencia fue más frecuente en los
pacientes sin diabetes ( 10,8%) (p = 0,012, prueba de Chi cuadrado). La OR
era 0,48 para enfermos diabéticos (IC95% 0,29-0,79, P = 0,005, prueba de
Mantel-Haenszel). Sólo el 1,03% de los pacientes diabéticos con IRC
presentaban bloqueo
Cuando se compara solamente a los enfermos con
insuficiencia renal no se alcanza la significación estadística (p = 0,171). Si se
comparan los pacientes sin insuficiencia renal el resultado queda al borde de la
significación estadística (P = 0,081). El análisis por separado de los pacientes
con anemia no alcanza diferencia estadística para la presencia de bloqueo en
función de la existencia o no de diabetes mellitus. Lo mismo ocurre con la
ferropenia.
Estos resultados no coinciden con la mayoría de estudios que comprueban
que aunque la prevalencia de déficit absoluto de Fe está aumentando en
pacientes con IRC la prevalencia de trastornos funcional del Fe ( Fe bajo y
ferritina elevada) es más prevalente.
El déficit de Fe en la población general es una causa frecuente de anemia y
es muy prevalente en pacientes con diabetes e IRC374. En estos pacientes el
déficit de Fe en la dieta, baja absorción intestinal y hemorragia gastrointestinal
pueden presentar un déficit absoluto de Fe. Datos recientes del NHANES IV 375
demostraron que más del 50% de los pacientes con estadios 2-5 presentaban
un déficit absoluto o relativo de Fe.
En la IRC ambos déficit, absoluto o
relativo, son frecuentes.
En un reciente estudio de Iancu et al376 estudiaron a 400 pacientes diabéticos
con IRC estadios 3-5 no en diálisis; el 78% ( 315) de los pacientes tenían un
157
déficit de Fe ( 186 ferropenia y 129 resistencia). La anemia por déficit de Fe
ocurrió en 74 de los 89 pacientes diabéticos . El sexo femenino fue el único
factor independiente de presencia de anemia ferropénica. Los niveles de PRC
se correlacionaban con déficit funcional de Fe.
En el estudio realizado por New JP, Aung T, Baker PG et al 378la prevalencia
de deficiencia de Fe fue mayor en pacientes diabéticos.
El déficit relativo de Fe es más frecuente y está íntimamente relacionado
con la regulación al alza de citoquinas inflamatorias y pobre respuesta tisular a
la EPO, que puede inhibir el transporte de FE hacia los eritroblastos. Los
niveles elevados de citoquinas inflamatorias como la IL-6 aumenta la
producción y secreción de hepcidina , una proteína hepática que inhibe la
absorción intestinal de Fe y altera el transporte de Fe desde el sistema retículoendotelial hacia los eritroblastos. Recientes estudios sugieren que un exceso
de hepcidina pudiera ser el responsable, vía descenso de ferroportina, de la
menor absorción de Fe a nivel intestinal y de una menor liberación de los
depósitos de Fe hacia la sangre379. Además la síntesis de eritropoyetina que
habitualmente estimula el transporte de Fe de los macrófagos al torrente
sanguíneo está alterada y por tanto exacerba el déficit relativo de FE380.
Como se ha comentado anteriormente, la inflamación tiene un efecto muy
potente sobre la homeostasis del hierro. En presencia de inflamación,
disminuye la absorción intestinal de hierro, hay un secuestro del mismo por el
hígado y los macrófagos, y como consecuencia de esto, se produce una
disminución del hierro circulante que cursa con depósitos de hierro normales o
elevados y que eventualmente termina en la anemia de las enfermedades
crónicas,
tales
como
enfermedades
crónicas
del
riñón,
infecciones
prolongadas, diabetes, trauma severo, artritis reumatoidea, enfermedad de
Chron y otras enfermedades inflamatorias del aparato gastrointestinal, cáncer,
etc.
Actualmente, es ampliamente aceptado que la anemia asociada con las
enfermedades crónicas es el resultado de una estimulación de la producción de
158
hepcidina202, 203. También se ha comprobado que la inflamación es un potente
inductor de la expresión de hepcidina.
En general, patologías asociadas con un estímulo crónico del sistema
inmune. Actualmente, es ampliamente aceptado que la anemia asociada con
las enfermedades crónicas es el resultado de una estimulación de la
producción de hepcidina202,203. Esto se debe a que el promotor del gen de la
hepc (HAMP) no sólo posee elementos de respuesta a oligómeros SMAD
(sensibles al hierro) sino también a dímeros STAT (sensibles a la
inflamación)196,201. Sin embargo, en una comparación entre pacientes
diabéticos (N = 555) y controles (n = 704) no se encontraron diferencias en los
niveles de hepcidina entra ambos grupos. La hepcidina se correlacionó con la
concentración de ferritina en el análisis de regresión, pero a pesar de que los
diabéticos tenían mayores concentraciones de ferritina no había asociación
entre la diabetes y los niveles de hepcidina388.
Experimentos en cultivos de células hepáticas humanas han mostrado que la
IL-6, así como otras interleucinas inflamatorias y los lipopolisacáridos presentes
en las membranas bacterianas, inducen la expresión de hepc. Por otra parte,
en voluntarios humanos los niveles de hepc urinaria se incrementaron hasta 7
veces pocas horas después de una infusión de lipopolisacáridos o de IL-6204,
señalando que la hepc funciona como un reactante de fase aguda. Esto, está
de acuerdo con las primeras observaciones relacionadas con este péptido al
que se le asignó una función antimicrobiana. Así, antes de conocer su función
reguladora del metabolismo del hierro, a la hepcidina se le conocía como
LEAP-1. En relación con esto, la visión actual es que la hepcidina funciona
como una defensina que ejerce su actividad antimicrobiana mediante
deprivación de hierro, que es un elemento crítico para la proliferación
bacteriana191. Esto se sustenta en hallazgos que datan delos años 70 y que
indican que las infecciones se vuelven más severas en condiciones de
hiperferremia, la suplementación con hierro en condiciones de infección
aumenta la severidad dela infección y comprometen la vida del paciente 205.
159
Durante la infección y trauma el organismo tiene mecanismos para secuestrar
el hierro en los depósitos y reducir el hierro sérico, disminuyendo así su
disponibilidad para los microorganismos invasores . Este efecto es mediado por
un aumento en la síntesis de hepcidina y sus niveles circulantes.
El efecto estimulante de la IL-6, así como el de otras citoquinas como IL-1, IL2, IL-7, IL-12, IL-17, IL-23 o mediadores de inflamación como LPS, oncostatina,
turpentina, etc. sobre la hepcidina es transcripcional y dependiente de la vía de
señalización STAT3.
Estos agentes inflamatorios se unen a sus receptores de membrana y
producen la fosforilación de los activadores de transcripción STAT3. Esta
fosforilación esta mediada por la kinasa Janus, JAK2. La actividad JAK2/STAT3
promueve la dimerización de los activadores STAT3 y su migración al núcleo
celular, donde actúan como factores de transcripción nucleares, que tienen
afinidad por la sección del DNA donde se ubica el gen promotor de la
transcripción de la hepcidina (HAMP) para producir hepcidina 196,197,202,204.. Es
importante indicar que aunque el efecto de la IL-6 ha sido el más estudiado, el
efecto estimulante de los LPS en la producción de hepc se ha detectado
incluso en animales genéticamente modificados para anular la producción de
esta Il. También hay que señalar que la estimulación de la producción de hepc
por la vía inflamatoria recién descrita requiere de un sistema BMP/SMAD
intacto, ya que en animales en que este sistema está alterado, no se produce
el aumento en la producción de hepc asociado con la inflamación206.
El resultado final es que la inflamación a través de Il-6 implica un aumento de
hepcidina que va a suponer una disminución de Fe disponible, por
secuestración del Fe en SRE y por bloqueo de su absorción, todo lo cual es
característico de la anemia inflamatoria o de proceso crónico.
El desarrollo de métodos inmunoquímicos para detectar niveles de hepcidina
ha sido complicado porque es difícil generar Ac antihepcidina en huéspedes
como el conejo porque la estructura de la hepcidina es pequeña y compacta y
oculta los epítopes Ag y además existe un alto grado de conservación de la
160
molécula entre especies lo que disminuye la obtención de una respuesta
inmune en el animal huésped. Usando estos métodos de
detección de
hepcidina varios grupos de investigadores confirmaron la relación entre niveles
elevados de hepcidina e IRC y ERCT y la relación con el filtrado glomerular381.
Utilizando métodos de Espectrometría de Masas que tiene la gran ventaja
que distingue las isoformas es decir la bioactiva H-25 (Hepcidina- 25Aa), de las
que no lo son H-22 y H-20, también se ha demostrado unos niveles de
hepcidina más elevados en pacientes con IRC que en voluntarios sanos 382,383.
Mercadel et al384 investigaron la relación entre niveles de hepcidina, estado
inflamatorio, niveles de Hb y estado ferrocinético en 199 pacientes con ERC
estadio 1-5 no en diálisis. Midieron el filtrado glomerular
con Cr-EDTA ,
marcadores de Fe y determinación de hepcidina y EPO. Los pacientes con
déficit absoluto de Fe tenían los menores niveles de hepcidina y los pacientes
con parámetros inflamatorios elevador y niveles normales de Fe los mas
elevados. Concluían que los niveles de hepcidina , aunque generalmente se
elevan según declina la función renal, se encontraban muy bajos cuando
existía una deficiencia severa de Fe.
En resumen la patogenia de la anemia en la nefropatía diabética no está aun
perfectamente definida. Existen datos consistente que relacionan la sobrecarga
de hierro en la etiopatogenia de la diabetes mellitus y de la resistencia a la
insulina386 pero no se sabe con exactitud el papel que desempañe la
hepcidina387 ( si es la pieza inicial en el desarrollo de sobrecarga férrica y
posterior desarrollo de diabetes mellitus o
un acompañante mas en el
compleja etiopatogenia de la diabetes).
Hay evidencias suficientes para asegurar que el déficit absoluto y funcional
de eritropoyetina , el déficit de Fe y los niveles elevados de hepcidina juegan
un papel importante en la patogenia de la anemia. Conocemos la íntima
relación entre insulina, glucemia y hepcidina pero carecemos de un modelo
teórico convincente que encaje todas las piezas.
161
Por último, datos concluyentes demuestran sin ningún género de duda que la
anemia en general y la ferropénica en particular es más frecuente en paciente
diabéticos . Es conocido que la anemia con déficit funcional de Fe ( anemia de
trastornos crónicos) es más frecuente en paciente diabéticos y nuevamente se
correlaciona con niveles elevados de hepcidina propio de los pacientes con
IRC. Sin embargo en nuestro estudio y también en otros esto no ha sido así y
hemos encontrado que la anemia ferropénica era más frecuente que la de
trastornos crónicos. Este hecho parece ir en contra de las teoría más en boga .
Como he comentado anteriormente la patogenia de anemia en el paciente
diabético es compleja y seguramente estarán involucrados otro elementos que
no son conocidos en el momento actual. Sin embargo centrándonos en el papel
de la hepcidina existen algunos estudios384 en los que comprueban que cuando
existe una ferropenia absoluta los niveles de hepcidina están bajos y por lo
tanto no promueven el bloqueo del hierro en los depósito.
Si elaboramos una hipótesis en la
introducimos pocas pocas variables (
ferropenia y estado proinflamatorio) podemos pensar
que los niveles de
hepcidina fluctúan según la ferropenia y el nivel proinflamatorio del individuo en
cuestión: En nuestros pacientes parece que el estímulo positivo proinflamatorio
sobre la hepcidina queda contrarrestado
por la ferropenia detectada en
nuestros pacientes y puede que justifique unos niveles bajos de hepcidina que
podría justificar la baja incidencia de resistencia detectada en nuestros
pacientes diabéticos.
Desgraciadamente no hemos podido medir hepcidina en nuestros pacientes y
por tanto todo lo que podemos hablar a este respecto es completamente
hipotético. No obstante, ello abre un interesante camino para la investigación
en este grupo de pacientes que esperamos poder desarrollar en proyectos
posteriores.
162
7.LIMITACIONES Y FORTALEZAS
163
7. Limitaciones y fortalezas
La principal limitación de este estudio para la interpretación de sus resultados
es su naturaleza transversal y que las conclusiones se obtienen a partir de
unos niveles de hemoglobina, parámetros férricos y cistatina C en una sola
determinación analítica. No obstante, esta metodología no es diferente de la
que se ha utilizado en estudios similares309.
Otra limitación proviene
que en este estudio no se valoraron otros
parámetros que influyen en el nivel de hemoglobina, tales como presencia de
inflamación, parámetros nutricionales, o niveles de hormona paratiroidea
intacta. A pesar de ello, en estudios similares, como es el estudio MERENA no
se encontraron diferencias significativas en estos parámetros en los pacientes
con insuficiencia renal incluidos presentasen o no diabetes mellitus
308
. Puesto
que el hiperparatiroidismo es una consecuencia de la insuficiencia renal sin
relación con la diabetes mellitus es improbable que ello haya podido afectar
nuestros resultados. Es posible que haya habido diferencias nutricionales o de
grado de inflamación entre ambas muestras; sin embargo, puesto que la
inflamación se asocia al bloqueo de depósitos habría que esperar que fueran
los pacientes diabéticos los más afectados por el problema y nuestros
resultados indican lo contrario.
Por otro lado, el estudio se centró en población general entre los 55-75 años ,
obviando los pacientes mayores de 75 años en los cuales una amplia variedad
de cambios fisiológicos enfermedades crónicas y trastornos inflamatorios
pueden influir sobre el estudio ferrocinético. Esto es una fortaleza.
La cistatina C puede verse influenciada por algunas situaciones como las
enfermedades tiroideas o el uso de corticoides, que no hemos descartado en
nuestro estudio, aunque la baja prevalencia que presentan estas situaciones en
población general tampoco deberían alterar de modo significativo las
conclusiones finales.
164
Además, este estudio no es extrapolable a la población global de pacientes
con ERC, ya que muchos son atendidos en Atención Primaria por la levedad de
su afectación, sino al subgrupo de pacientes atendidos en consultas externas
de Nefrología, que presumiblemente tienen más comorbilidades asociadas
según se incrementa la gravedad de la insuficiencia renal que justificaba su
atención en servicios especializados.
165
8.CONCLUSIONES
166
Conclusiones
1. Los pacientes afectos de ERC estadios 3, 4 y 5 no en diálisis seguidos
en consultas hospitalarias presentan una alta prevalencia de anemia.
2. La prevalencia de anemia muestra una relación inversa con el filtrado
glomerular.
3. La cistatina C es un buen parámetro de función renal y se correlaciona
con la presencia de anemia
4. La prevalencia de anemia es mas frecuente en pacientes diabéticos con
insuficiencia renal.
5. La ferropenia es muy frecuente en pacientes diabéticos con insuficiencia
renal.
6. El déficit funcional (bloqueo de depósitos de Fe) en pacientes diabéticos
es menos frecuente que en los pacientes con insuficiencia renal que no
padecen diabetes mellitus. El mecanismo patogénico que explique el
estado ferrocinético en pacientes diabéticos con IRC necesita ser
aclarado.
167
9.ÍNDICE DE TABLAS
168
INDICES DE TABLA
Tabla 1
Criterios diagnósticos de la enfermedad renal crónica
Tabla 2
Categorías por FG
Tabla 3
Clasificación en grados de la enfermedad renal crónica
Tabla 4
Frecuencia de monitorización de visitas (nº de visitas anuales)
Tabla 5
Algoritmo de derivación a nefrología
Tabla 6
Prevalencia de la enfermedad renal crónica
Tabla 7
Prevalencia y estimaciones por estadios en los EEUU
Tabla 8
Resultados principales del estudio EPIRCE
Tabla 9
Evolución de la prevalencia de los pacientes en TSR
Tabla 10
Evolución de la prevalencia de los pacientes en TSR
Tabla 11
Factores de riesgo de la enfermedad renal crónica
Tabla 12
Tabla 13
Condiciones en que se debe realizar el cálculo del FG mediante colección de
orina de 24 horas
Ecuaciones recomendadas para estimar la función renal
Tabla 14
Ecuación CKD-EPI
Tabla 15
Ecuaciones del FG basadas sólo en Cistatina C
Tabla 16
Ecuación cistatina C y creatinina-cistatina C para estimar el FG
Tabla 17
Puntos de corte que definen la anemia en función de los niveles de Hb
Tabla 18
Vías metabólicas involucradas en los mecanismos lesivos a nivel renal en la
DM
Tabla 19
Resultados del test de Kolmogorov-Smirnov para las variables analizadas
Tabla 20
Características de los pacientes incluidos en el estudio
Tabla 21A
Grado de obesidad. Valor absoluto
Tabla 21B
Grado de obesidad
Tabla 22A
Obesidad abdominal. Valor absoluto
Tabla 22B
Obesidad abdominal
Tabla 23
Causa de enfermedad renal
Tabla 24
Causa de enfermedad renal
Tabla 25
Prevalencia de IRC según FG calculado por fórmula de Hoek
Tabla 27
Clasificación por estadios KDIGO según el FG calculado por fórmula de HoeK
169
Tabla 28
Características bioquímicas
Tabla 29
Características bioquímicas: comparación según la presencia o no de IRC
Tabla 30A
Uso de IECA/ARA ( valor absoluto)
Tabla 30B
Uso de IECA/ARA en porcentaje
Tabla 31A
Tratamiento con Epo. Según diabetes en valor absoluto
Tabla 31B
Tratamiento con Epo. Pacientes según función renal en porcentaje
Tabla 32A
Tratamiento con suplementos de Fe. Según diabetes en valor absoluto
Tabla 32B
Tratamiento con suplementos de Fe. Según diabetes en porcentaje
Tabla 33A
Tratamiento con suplementos de Fe. Según función renal en valor absoluto
Tabla 33B
Tratamiento con suplementos de Fe. Según función renal en porcentaje
Tabla 34A
Prevalencia de anemia. Valor absoluto
Tabla 34B
Prevalencia de anemia en porcentaje
Tabla 35
Anemia. Función renal y diabetes
Tabla 36
Estudio ferrocinético
Tabla 37
Prevalencia de ferropenia. Valor absoluto
Tabla 38A
Prevalencia de ferropenia agrupada. Valor absoluto
Tabla 38B
Prevalencia de ferropenia en porcentaje
Tabla 38C
Prevalencia de ferropenia en porcentaje. IRC. Diabetes
Tabla 39
Proteinuria y microalbuminuria
Tabla 40
Prevalencia de microalbuminuria. Valor absoluto
Tabla 41
Correlaciones para Fe, ferritina e IST
Tabla 42
Resultados análisis de regresión. Relación con la Hb
Tabla 43
Regresión logística para resistencia a hierro
Tabla 45
Tabla de contingencia IRCCIS * DM
Tabla 46
Tabla 46. Tabla de contingencia IRCCIS * ANEMIA en pacientes no diabéticos
Tabla 47
Tabla de contingencia IRCCIS * ANEMIA en pacientes diabéticos
170
10.ÍNDICE DE FIGURAS
171
INDICE DE FIGURA
Figura 1
Pronóstico de la ERC según las categorías de FG y de albuminuria
Figura 2
Día mundial del riñón. 13 de Marzo de 2014
Figura 3
Modelo conceptual original para la ERC
Figura 4
Etiopatogenia de la anemia en la ERC
Figura 5
Regulación de eritropoyetina
Figura 6
Absorción, transporte, utilización, almacenamiento y reutilización del hierro en
humanos
Figura 7
Vías de absorción del Fe por el enterocito.
Figura 8
Secuencia aminoacídica y modelo de estructura de la hepcidina
Figura 9
Figura 11
Regulación de la absorción intestinal de hierro por la hepcidina en condiciones
fisiológicas..
Patogenia de la AEC asociada a obesidad y sus comorbilidades como fenómeno
multifactorial en el que intervienen diversos mecanismos donde la inflamación
crónica.
Prevalencia de DM en Extremadura
Figura 12
Prevalencia de anemia en pacientes diabéticos y no diabéticos
Figura 13
Mecanismo de anemia en nefropatía diabética
Figura 14
Fisiopatología de la nefropatía diabética
Figura 10
172
11.BIBLIOGRAFÍA
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208
11. ANEXOS
209
CONSENTIMIENTO INFORMADO
ANEXO 1. Hoja de Información al paciente
Apreciado/a Sr/Sra.
Por favor, lea atentamente este documento en el cual le proponemos participar en el estudio que lleva por
título:
Influencia de la diabetes mellitus en la patogenia de la anemia en la insuficiencia renal estadios III
a V antes de iniciar tratamiento renal sustitutivo.
Objetivo del estudio
El presente estudio pretende valorar la incidencia de anemia en pacientes con insuficiencia renal definida
por medición de la cistatina C, comprobar la prevalencia de alteraciones ferrocinéticas en la aparición de
anemia y evaluar la influencia de la diabetes mellitus sobre la patogenia de la anemia ferropénica en la
insuficiencia renal.
Participación voluntaria
Usted es completamente libre de elegir participar o no en el estudio. Si usted no desea participar, puede
expresarlo libremente, sin que esto suponga una alteración en la relación habitual que mantiene con su
médico, que seguirá siendo la misma.
Si está de acuerdo en participar en el estudio se le pedirá su consentimiento por escrito (consentimiento
informado). Se le entregará una copia del impreso de consentimiento informado para que la guarde.
Número de pacientes participantes
Para que la información obtenida tenga valor se necesitan incluir 500 pacientes con insuficiencia renal Por
esta razón está prevista la participación de una serie de pacientes que, al igual que usted, acuden a
consultas de medicina interna del complejo hospitalario universitario de Badajoz
Procedimientos del estudio
El médico valorará si es candidato a participar en el estudio y, antes de que usted participe, le explicará
en qué consiste, asegurándose de que lo comprende.
Para realizar el estudio se le hará una única visita , una serie de preguntas sobre su patología y sus
síntomas y una extracción de sangre.
Permiso para la Revisión de las Historias
Si decide participar, sus documentos médicos relacionados con su enfermedad podrían ser revisados.
Sólo el médico y el personal que depende de él, las personas dependientes de las Autoridades Sanitarias,
miembros de los Comités Éticos y otras personas designadas por ley tendrán acceso directo a sus
registros médicos para comprobar que el estudio se está llevando acabo correctamente. No obstante, su
nombre no será desvelado fuera del centro donde se está realizando el estudio.
Beneficios y riesgos esperados
Su participación en el estudio no supone riesgo alguno, ya que no se realiza ninguna prueba que no se
fuera a realizar en cualquier caso por motivo de su consulta. Los únicos riesgos son los derivados de la
técnica de venopución para la extracción de sangre . La toma de muestras de sangre le puede provocar
una sensación de ardor en el punto en el que se introduce la aguja en la piel y ocasionar un pequeño
hematoma o una leve infección que desaparece en pocos días. Más raramente puede aparecer mareo en
el momento de la extracción de sangre.
Si decide participar en el estudio, se le proporcionará cualquier información adicional que se obtenga
durante el desarrollo del estudio, que pueda afectar a su decisión de participar en el mismo.
Confidencialidad
Si acepta participar en el estudio, se mantendrá absoluta confidencialidad de su nombre. Según la ley
orgánica 15/1999 del 13 de diciembre de Protección de datos, el consentimiento informado para el
tratamiento de sus datos personales y para su cesión es revocable. Ud puede ejercer el derecho de
acceso, rectificación y cancelación dirigiéndose al investigador, como responsable de los datos, el cual lo
pondrá en conocimiento del resto de los profesionales participantes en el estudio y que tengan acceso de
sus datos.
Si desea hacer alguna pregunta o aclarar algún tema relacionado con el estudio, o si precisa ayuda por
cualquier problema de salud relacionado con este estudio, por favor, no dude en ponerse en contacto con:
Dr. .............................................................. Teléfono: ...........................................
210
ANEXO 2. Consentimiento Informado por escrito
TITULO DEL ESTUDIO
Influencia de la diabetes mellitus en la patogenia de la anemia en la
insuficiencia renal estadios III a V antes de iniciar tratamiento renal
sustitutivo.
Yo,.........................................................................................................
(nombre completo del paciente)
- He leído la hoja de información que se me ha entregado.
- He podido hacer preguntas sobre el estudio.
- He recibido suficiente información sobre el estudio.
- He hablado con: ..............
(nombre del Investigador)
- Comprendo que mi participación es voluntaria.
- Comprendo que puedo retirarme del estudio:
1º Cuando quiera.
2º Sin tener que dar explicaciones.
3º Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos.
Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio.
Fecha ___/___/___
día mes año
Fecha ___/___/___
día mes año
Firma del participante
Firma del investigador
Según la Ley 15/1999 de 13 de Diciembre, el consentimiento para el
tratamiento de sus datos personales y para su cesión es revocable. Vd. puede
ejercer el derecho de acceso, rectificación y cancelación dirigiéndose al
investigador, el cual lo pondrá en conocimiento del promotor.
211