neopatia diabetica

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Dra. Graciela Fuente
Especialista en Diabetes y Nutrición
Jefa de la Unidad de Nutrición del Hospital Carlos Durán
Ex-directora de la Escuela de Graduados en Diabetología de la SAD
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Indice
Definición e historia........................................................................................................................
Epidemiología ....................................................................................................................................
Etiopatogenia ....................................................................................................................................
1) Alteraciones metabólicas ..............................................................................................
2) Glicación no enzimática de las proteínas ................................................................
3) Alteraciones vasculares .................................................................................................
4) Otros mecanismos ...........................................................................................................
Criterios de clasificación ................................................................................................................
Neuropatías focales ..............................................................................................................
Mononeuropatía motora proximal ....................................................................................
Polineuropatía bilateral distal y simétrica ....................................................................
Neuropatía autonómica .......................................................................................................
Neuropatía autonómica cardíaca (NAC)..........................................................................
Neuropatía del aparato digestivo .....................................................................................
Neuropatía genitourinaria ..................................................................................................
Disfunción sexual..................................................................................................................
Alteraciones de la sudoración ...........................................................................................
Hipoglucemia asintomática................................................................................................
Criterios diagnósticos ..........................................................................................................
Evaluación del sistema nervioso autonómico ...........................................................................
Neuropatía autonómica cardíaca ......................................................................................
Neuropatía del aparato digestivo .....................................................................................
Neuropatía genitourinaria ..................................................................................................
Tratamiento de la neuropatía diabética .....................................................................................
Tratamiento etiológico de la neuropatía diabética .................................................................
Antioxidantes .........................................................................................................................
Acido gamma linolénico......................................................................................................
Inhibidores de la aldosa reductasa ..................................................................................
Factores de crecimiento nervioso .....................................................................................
Aminoguanidina ....................................................................................................................
Ruboxistarurina .....................................................................................................................
Tratamiento sintomático de la neuropatía diabética .............................................................
Tratamiento del dolor ..........................................................................................................
Tratamiento de la neuropatía autonómica diabética..............................................................
Neuropatía autonómica cardíaca ......................................................................................
Neuropatía del aparato digestivo .....................................................................................
Neuropatía genitourinaria ..................................................................................................
Conclusiones ......................................................................................................................................
Bibliografía ........................................................................................................................................
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En el síndrome de la diabetes mellitus tardía, la neuropatía diabética es la menos
comprendida de las manifestaciones.
Sven Eric Faberger (1959).
El sustancial incremento de la prevalencia de la diabetes mellitus (DM) al que estamos
asistiendo y que proyecta la existencia de más de 300 millones de personas con diabetes para el año 2025, expone al aumento en el número de pacientes que serán afectados por las
complicaciones crónicas de esta enfermedad, en especial si no se implementan medidas que
intenten prevenir el desarrollo de las mismas. La comunidad médica, tanto como el resto del
equipo de salud, debe prepararse para enfrentar la demanda que significarán más enfermos
con discapacidades severas que resultan de las lesiones micro y macroangiopáticas características de la DM.
Dentro de las primeras, la afectación de la retina, el riñón y el sistema nervioso, siguen siendo paradigmas del compromiso resultante de la hiperglucemia sostenida en sujetos predispuestos para el desarrollo de lesión.
La neuropatía diabética (ND) constituye la más frecuente y problemática de las complicaciones crónicas de la DM, responsable de provocar un exceso de morbilidad y mortalidad y determinar enormes costos económicos, familiares y sociales, para quien la padece.
Es el objetivo de esta actualización, analizar los aspectos fisiopatológicos, criterios diagnósticos y las herramientas terapéuticas disponibles en la actualidad, así como también
nuevos fármacos en desarrollo; todo lo precedente permitira, en su conjunto, contar con
mayores elementos de juicio para enfrentar esta complicación de la DM que tanto aflige al
que la padece.
Definición e historia
La epidemiología y la historia natural de la ND se encuentran bajo la incertidumbre
que produce la confusión en la definición y medición de este desorden1. No obstante esta
situación, se puede definir a la ND como una enfermedad demostrable, clínicamente evidente o no, que ocurre en el marco de esta enfermedad, no presentando otras causas que la justifiquen2. Debe ser entendida como un desorden heterogéneo que comprende un amplio ran-
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go de anormalidades que incluyen manifestaciones somáticas y/o autonómicas del sistema
nervioso periférico. Puede presentarse como un conjunto de síndromes clínicos que afectan
distintas zonas del sistema nervioso de manera individual o combinada.
Esta complicación de la DM es la principal responsable de las admisiones hospitalarias de los pacientes diabéticos y es la causa del 50 a 75% de la totalidad de las amputaciones no traumáticas, constituyéndose en una enorme carga tanto para el paciente como
para los sistemas de salud3.
Los síntomas de la ND han sido reconocidos desde la antigüedad; en el año 1798 John
Rollo realizó la primera descripción, enunciando la sintomatología típica de neuropatía (dolores y parestesias en los miembros inferiores) en pacientes con DM. En 1884, Marchal de
Calvi asoció la existencia de dolor en las piernas con pérdida de la sensibilidad periférica4.
En 1929 Woltman y Wilder realizaron las primeras descripciones histopatológicas, demostrando la presencia de lesiones en los grandes vasos, a las que atribuyeron las alteraciones
encontradas en los nervios periféricos. Fue Faberger quien 30 años más tarde, en 1959, demostró la existencia de lesiones en la microcirculación y las relacionó con la ND5. Años más
tarde, nuevas evidencias permitieron concluir que las teorías postuladas por los autores precedentes, no alcanzaban a explicar en su totalidad los hallazgos anatómicos y clínicos, por
lo que se continuó la investigación en este campo apasionante de las complicaciones neuropáticas de la DM.
Epidemiología
No es sencillo determinar la prevalencia y la incidencia de la ND; las cifras varían según las poblaciones estudiadas, por lo que las estimaciones difieren considerablemente en
la bibliografía actual; esto es consecuencia de la ausencia de un criterio uniforme en la selección de los pacientes y en los procedimientos diagnósticos de los distintos estudios realizados. Por este motivo, los índices de prevalencia son muy variables para las formas subclínicas de neuropatía, siendo la frecuencia para la neuropatía clínica entre el 50 y el 100%6.
Los estudios que mencionan una prevalencia del 100% se basan todos en exámenes electrofisiológicos. En el trabajo clásico de Pirart, donde se siguieron 4.400 pacientes, el 50% presentaba signos objetivos de neuropatía definidos por la ausencia de reflejos y alteraciones
en la sensibilidad vibratoria, luego de 25 años de diabetes7. Es evidente, por otro lado, que
en la medida en que se implementan nuevos métodos instrumentales para su diagnóstico la
prevalencia aumenta notablemente. Es notorio que se coincide en dos aspectos: en cuanto
se prolonga el tiempo de evolución de la DM y se empeora el grado de control glucémico,
mayor es la frecuencia de la ND, estableciéndose una asociación entre antigüedad de enfermedad y mayor hiperglucemia, con incremento de afectación nerviosa.
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Etiopatogenia
A pesar de que la patogenia de la ND no ha sido aclarada totalmente, se acepta que
es multicausal, siendo esta complicación la resultante de varios mecanismos combinados que
finalmente determinan su presencia. A pesar de la continua investigación en este campo de
la diabetología, todavía no se puede definir cuál es el elemento preponderante que desencadena y/o perpetúa las alteraciones inicialmente funcionales y posteriormente anatómicas
de la ND8. A continuación se describirán los mecanismos actualmente reconocidos como involucrados en la ND.
1) Alteraciones metabólicas
Existen numerosos estudios clínicos que aportan peso suficiente al concepto de la relación entre el pobre control glucémico y la predisposición al desarrollo de las complicaciones tardías de la diabetes. Desde la publicación de los resultados finales del Diabetes Control and Complication Trial, se acepta sin dudas que la hiperglucemia es la raíz metabólica
que favorece la aparición de las complicaciones crónicas9.
Diabetes mellitus es sinónimo de hiperglucemia sostenida, tanto de ayunas como postprandial, y esta situación favorece, entre otras cosas, un incremento de la actividad de la
vía metabólica de los polioles, que en condiciones fisiológicas no presenta relevancia fisiopatológica. La puesta en marcha de esta vía accesoria provoca la conversión de glucosa en
sorbitol, interviniendo en este paso metabólico la enzima aldosa reductasa 2. Posteriormente este polialcohol es reoxidado a fructosa, por medio de la enzima sorbitoldeshidrogenasa
(figura 1).
Figura 1. Vía de los polioles.
Es relevante destacar que la enzima limitante de este proceso es la aldosa reductasa;
la misma está presente en todos los tejidos de los mamíferos. Existe suficiente evidencia experimental acerca de la acumulación de sorbitol y de fructosa en células nerviosas de ani-
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males y seres humanos; la acción perjudicial de este acúmulo estaría provocada por el desplazamiento que el sorbitol produce a nivel endoneural del mioinositol, con la consiguiente
disminución de éste, determinando una serie de efectos. El mioinositol es fundamental para la conducción de los impulsos nerviosos, así como también para el intercambio axónico
de Na, K y Ca. Además, el mioinositol es un substrato para la síntesis del fosfomioinositol y
de otros fosfoinositidos de la membrana que modulan la actividad de la bomba Na-K Atpasa, la que es responsable del metabolismo energético del nervio. La menor actividad de la
misma contribuye a disminuir todavía más la captación del mioinositol10.
En los distintos tejidos, la depleción de mioinositol, a través de una reducción del
fosfatidilinositol, lleva a una disminución de la actividad de la Na-K ATPasa y a un incremento del Na intracelular. Otro aspecto que debe tenerse en cuenta, es que existe un daño
directo producido por la fructosa a través del aumento de la glicación no enzimática de las
proteínas estructurales del nervio.
Estos hechos descriptos, determinan alteraciones en el nervio que en principio son
funcionales y luego estructurales; las mismas favorecen la reducción de la velocidad de conducción nerviosa (VCN), siendo éste un parámetro cuantificable que permite la investigación
electrofisiológica de nervios sensitivos, motores y mixtos.
2) Glicación no enzimática de las proteínas
Otro de los procesos involucrados en la génesis de la ND es la glicación no enzimática de las proteínas; ésta es la resultante de la unión de la glucosa y otras hexosas a los grupos amino de las proteínas estructurales y circulantes. Este fenómeno es inicialmente reversible, y está en relación directa con el nivel glucémico, así como también con la duración
de la hiperglucemia.
La glicación ocurre en todas las proteínas, adquiriendo relevancia en la estructura nerviosa,
la mielina. Cuando ésta se glica, permite que la reconozcan los macrófagos, los que a través
de receptores específicos para la misma, provocan posteriormente un proceso de desmielinización segmentaria; ésta es una de las lesiones más características de la neuropatía diabética. La glicación no enzimática también puede ser responsable de las alteraciones en el
transporte axonal, por afectar a proteínas endoneurales como la tubulina8.
3) Alteraciones vasculares
La afectación microvascular es otro de los mecanismos postulados en la etiopatogenia de la ND; existen evidencias clínicas e histológicas que demuestran las alteraciones microangiopáticas de los vasos del endoneurio, habiéndose descripto por ejemplo, engrosamiento de la membrana basal de los vasa nervorum. Además, las alteraciones reológicas, provocadas por el aumento de la viscosidad de la sangre, la mayor agregabilidad y la menor de-
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formabilidad de los glóbulos rojos, junto con un aumento de la agregación y adhesividad
plaquetaria, incrementan la resistencia vascular, favorecen la disminución del flujo capilar
y, en definitiva, provocan un estado de hipoxia neural crónica. Sumándose a lo anterior, hay
fenómenos de isquemia que se ven favorecidos por la vasoconstricción que resulta de la disminución del óxido nítrico que, a su vez, es acentuada por los radicales libres. Por otro lado, la actividad incrementada de la Protein Kinasa C, especialmente en su isoforma beta, a
través de las alteraciones microvasculares, tiene participación en la ND. Veves ha demostrado que el menor aporte de oxígeno al nervio se asocia a una VCN alterada, hecho que puede revertirse con el aumento de la oxigenación11.
4) Otros mecanismos
Se cree que las alteraciones en la producción de factores de crecimiento nervioso, así
como también la formación de complejos autoinmunes (especialmente relacionados a la neuropatía autonómica) y factores genéticos están involucrados en la génesis de la ND3. Además se ha mencionado que la disminución de ácidos grasos como el gamma linolénico, también colabora en la producción de la ND (figura 2).
Figura 2. Mecanismos etiopatogénicos de la neuropatía diabética.
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En la medida en que la enfermedad avanza, la lesión anatómica se torna irreversible
y la disminución del número de fibras nerviosas se constituye en la característica histológica final. No se conoce con exactitud cuándo ocurre el punto de no retorno, pero se acepta
que inicialmente se producen alteraciones funcionales que, en un determinado momento de
la evolución, se transforman en lesiones estructurales, las que, desde el punto de vista anatomopatológico, se pueden agrupar en tres tipos:
1. Axonales, con atrofia de los filetes nerviosos mielinizados y desmielinizados.
2. Nodales, con engrosamiento de los nodos y paranodos, a los que se agrega posteriormente la desunión axoglial.
3. Mielínicas, caracterizadas por la desmielinización segmentaria.
Debe recordarse que la ND es un proceso multifactorial donde la hiperglucemia juega
un papel fundamental dando comienzo a las lesiones que se traducen, como resultado de la
evolución de la enfermedad, en la disminución de la VCN.
Criterios de clasificación
No existe hasta el presente una única clasificación global de esta complicación, constituyéndose en uno de los mayores problemas en el campo de la investigación de la ND y su
impacto clínico. Esto se debe a que la misma no es una entidad simple, sino que está compuesta por diferentes síndromes, cada uno de los cuales comprende un amplio rango de manifestaciones clínicas y subclínicas.
Con criterio didáctico se puede dividir a la ND en dos entidades mayores:
1. Neuropatía somática.
2. Neuropatía autonómica.
Dentro de la Neuropatía Somática, también denominada neuropatía diabética periférica (NDP), se analizarán los siguientes síndromes neurológicos:
Neuropatías focales
Las lesiones más características están representadas por las mononeuropatías de los
pares craneanos y la neuropatía troncal. Si bien no son específicas de la diabetes, se suelen
presentar especialmente en aquellos pacientes con mal control metabólico y, ocasionalmente, son la primera manifestación de la enfermedad.
De los pares craneales, las afectaciones del motor ocular común, motor ocular externo y del patético, son las que se observan más comúnmente; la parálisis facial es también
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bastante frecuente. Estas lesiones tienden a ser recidivantes y pueden dejar secuelas. Se caracterizan por presentarse de manera abrupta y el paciente puede referir cefalea o dolor ocular. El análisis histopatológico demuestra afectación de los vasos intraneurales, con desmielinización pero sin gran afectación axonal12. La presencia de parálisis de los pares craneales debe hacer pensar en la posibilidad de DM, siendo necesario investigar el metabolismo
hidrocarbonato en los pacientes afectados, y justificándose incluso la realización de una
prueba de sobrecarga oral con glucosa para evaluar la respuesta glucémica a las 2 horas.
La neuropatía troncal, o radiculopatía toracoabdominal es menos frecuente que la mononeuropatía de los pares craneales y se caracteriza por su aparición brusca; se caracteriza
por el dolor y las disestesias que acompañan al cuadro. Puede presentarse en individuos de
ambos sexos, habitualmente con muchos años de evolución de la enfermedad y generalmente con mal control de la misma; es frecuente, además, la pérdida de peso. Los estudios electrofisiológicos revelan fenómenos de denervación; el cuadro puede evolucionar muy lentamente, requiriendo de manera imprescindible el estricto ajuste del tratamiento de la diabetes con insulina, así como la administración de analgésicos potentes12.
Mononeuropatía motora proximal
Este cuadro fue descripto inicialmente por Garland en 1959, y también se conoce con
el nombre de amiotrofia diabética, se caracteriza por severo compromiso muscular, con pérdida de fuerzas y puede presentar afectación sensitiva. Se conocen dos formas clínicas diferentes: la neuropatía motora proximal asimétrica y la neuropatía motora proximal simétrica, de lenta evolución y que compromete específicamente la cintura escapular o la cintura pelviana; para poder realizar un diagnóstico de certeza se debe llegar a la biopsia de
músculo13.
Polineuropatía bilateral distal y simétrica
Esta es la forma clínica más frecuente de observar en los pacientes diabéticos; algunos autores han intentado dividirla en formas predominantemente motoras o sensitivas, pero habitualmente el compromiso es mixto.
La sintomatología referida por los pacientes incluye una serie de síntomas como disestesias, parestesias, sensación de quemazón distal o de pinchazos, debilidad muscular y
fundamentalmente dolor. En los casos de neuropatía hiperalgésica, la intensidad del mismo
puede ser de una magnitud tan importante que llega a invalidar al paciente, afectando su
actividad cotidiana y la de su entorno personal y familiar, produciendo un profundo impacto en la calidad de vida (figura 3).
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Figura 3. Polineuropatía bilateral, distal y simétrica. Influencia sobre la calidad de vida.
Modificado de Ziegler Dan, Congreso Europeo de Diabetes (2005).
Inicialmente el dolor se ubica en los extremos distales de los miembros inferiores,
afectando un área en forma de bota o escarpín, con exacerbaciones nocturnas; el enfermo
lo describe como quemante o fulgurante, calmando algunas veces al apoyar los pies sobre
superficies frías. El mecanismo del dolor en la neuropatía diabética no se conoce con exactitud; el proceso de la generación del dolor neuropático se aleja del principio de la “campana de alarma” donde es una respuesta corporal a un estímulo noxioso percibido o recibido,
manteniendo en este caso un rol protector. Por el contrario, el dolor neuropático a menudo
se presenta como un síntoma crónico y persistente, sin una causa biológica manifiesta, con
períodos de exacerbación y con difícil manejo. Una de las explicaciones que se proponen es
la de una respuesta incrementada de las fibras nociceptivas que se encuentran anormalmente excitables; también se menciona la pérdida de la inhibición segmentaria de las fibras mielinizadas gruesas y de las fibras finas amielínicas C14.
Las lesiones motoras de la polineuropatía simétrica y distal en general se suman al
daño sensitivo y pueden comprometer los cuatro miembros, adquiriendo mayor relevancia en
las extremidades inferiores. Es aquí donde la hipotrofia o atrofia muscular determina la imposibilidad de mantener la arquitectura y funcionalidad normales del pie. Se inicia entonces,
progresivamente una modificación de las líneas de fuerza, con la aparición de puntos de hiperapoyo, especialmente en la cabeza del primer y quinto metatarsianos, acompañado por
la posición anómala de las falanges, éstas adoptan una forma angular, favoreciendo, en conjunto, la aparición de hiperqueratosis, dedos en martillo, úlceras por roce y posteriores in-
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fecciones. Todas estas alteraciones constituyen las lesiones iniciales de los pies de los pacientes diabéticos12, que pueden evolucionar hacia las úlceras neuropáticas que conllevan
el riesgo de la amputación y el pie neuroartropático de Charcot. Esta última entidad implica la pérdida de la osteoarquitectura normal del pie, pudiendo afectar a una o ambas extremidades, transformándola en la “bolsa de huesos” característica del Charcot.
Ulcera
neuropática
Pie de Charcot
Neuropatía autonómica
La neuropatía autonómica diabética (NAD), es la causa más común de compromiso autonómico, aunque las formas sintomáticas son raras y se presentan en menos del 5% de los
pacientes. Dado que el sistema nervioso autonómico (SNA) está compuesto por fibras amielínicas y de pequeño diámetro, su compromiso es precoz en la evolución de la enfermedad15,
debiendo mantenerse el concepto de la necesidad de buscar la afectación autonómica al mismo tiempo que el compromiso somático, sospechando la presencia de ambas.
La NAD fue reconocida como una entidad clínica luego de la descripción hecha por
Jordan en 193616, y la clásica revisión de Rundles en 194517. La alteración del SNA producida por la DM abarca el compromiso de las funciones motoras, sensitivas y reflejas que afectan particularmente a los sistemas cardiovascular, gastrointestinal y urogenital; además se
producen modificaciones de los mecanismos termoregulatorios vasomotores, así como en la
función refleja pupilar y el control endócrino. En general se considera que no es conveniente clasificar las lesiones como primariamente simpáticas o parasimpáticas, ya que probablemente ambos tipos de fibras tengan una afectación simultánea18.
La prevalencia de las lesiones autonómicas es variable, debiendo considerarse el aumento de la misma con la edad del paciente y la antigüedad de la enfermedad; la forma de
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presentación más común es la asintomática, aconsejándose investigar su presencia precozmente, para permitir el diagnóstico en etapas tempranas, ya que cuando el cuadro es manifiesto, generalmente las lesiones son avanzadas e irreversibles, afectando profundamente al
paciente. La relación entre la presencia de NAD y afectación de la calidad de vida es indiscutible, sumándose a las discapacidades producidas por la neuropatía somática (figura 4).
Figura 4. Disminución de la calidad de vida.
Con un criterio pedagógico es útil clasificar el compromiso autonómico de acuerdo al
aparato o sistema afectado. Así consideramos:
Neuropatía autonómica cardíaca (NAC)
La denervación cardiovascular produce alteraciones en la regulación de la frecuencia
cardíaca, de la presión arterial y de la dinámica vascular, lo que favorece una de las alteraciones clínicas más típicas de la NAC que es la hipotensión ortostática, la que resulta de la
lesión de las fibras eferentes que controlan el tono vascular. Se puede definir como la caída de la presión arterial sistólica de 30 o más mm de Hg., con el cambio de la posición acostado a la posición supina, sin taquicardia compensadora19. Los síntomas frecuentemente
mencionados por los pacientes incluyen debilidad postural, alteraciones visuales, sensación
de desmayo y síncope; debe aclarársele a los pacientes que en muchas oportunidades se interpretan estos síntomas erróneamente (como si fuera una hipoglucemia), tomándose conductas que no son las adecuadas para su solución.
De las alteraciones de la frecuencia cardíaca, dos anormalidades han sido consideradas características de los diabéticos con neuropatía autonómica: la falta de variabilidad de
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la frecuencia cardíaca frente a diferentes estímulos y la taquicardia de reposo. El primero de
estos signos es el sello típico y el más temprano indicador de la NAC debiéndose investigar
por medio de la batería de exámenes de función autonómica descriptos por Ewing20. Con respecto a la existencia de taquicardia de reposo (más de 90 latidos por minuto) debe acompañarse de la pérdida de la bradicardia fisiológica del sueño, para ser considerado como un
signo de NAC.
Los pacientes diabéticos con compromiso autonómico cardíaco, pueden presentar prolongación del segmento QT, el que se asocia con mayor riesgo de muerte súbita21. La probabilidad de sufrir infarto indoloro también está incrementada, habiéndose demostrado en
análisis histopatológicos engrosamiento, fragmentación y descenso del número de fibras de
los plexos subepicárdicos, sugiriéndose que la lesión de los nervios aferentes que conducen
los estímulos sensitivos podría ser responsable de la ausencia de dolor22.
Es importante destacar que la importancia de la NAC se debe fundamentalmente al exceso de riesgo de morbimortalidad de los pacientes que la padecen, existiendo amplia evidencia de la íntima relación entre el sistema nervioso autonómico cardíaco y el desarrollo
de arritmias y muerte súbita23.
Neuropatía del aparato digestivo
El compromiso del tubo digestivo es tan frecuente como el de otros aparatos y se caracteriza por trastornos de la motilidad que clínicamente se expresan de manera variable, incluyendo uno o más de los siguientes aspectos: alteraciones de la motilidad esofágica, atonía gástrica e intestinal y biliar, constipación, diarrea, incontinencia fecal, todos ellos frecuentemente asociados a neuropatía periférica y/o visceral en otros sistemas24.
A nivel del esófago se han observado alteraciones funcionales con disminución o abolición de las ondas peristálticas primarias, aparición de ondas segmentarias anormales y disminución de la presión del esfinter esofágico inferior y del superior y de la faringe, que se
producen por afectación de fibras simpáticas y parasimpáticas de la musculatura lisa de la
porción distal de este órgano25.
El compromiso del SNA del estómago en los pacientes diabéticos se puede manifestar
por trastornos de la motilidad, ritmo evacuatorio y secreción gástrica. Las alteraciones de la
motilidad están caracterizadas por retardo de la evacuación, la que fue descripta por primera vez por Rundles en 1945, como parte de un cuadro de neuropatía autonómica generalizada y fue denominada como gastroparesia diabeticorum en 1958 por Kassander26.
La gastroparesia se caracteriza por retención de los alimentos por más de 100 minutos en el estómago, e hipotonía gástrica y es probablemente una manifestación irreversible
de neuropatía27; el vaciamiento de los sólidos está sustancialmente prolongado, en tanto el
índice de vaciamiento de los líquidos a menudo está dentro del rango normal.
La retención de los alimentos en la cámara gástrica tiene relevancia clínica, ya que
puede ser la causa de hipoglucemias no explicadas, sobre todo en los diabéticos tipo 1; en
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los diabéticos tipo 2, la gastroparesia puede retardar la absorción de los hipoglucemiantes
orales, favoreciendo la hiperglucemia28 (figura 5).
Figura 5. Gastroparesia diabética. Efectos clínicos.
Con respecto al compromiso del intestino el mismo está representado por dos entidades bien diferenciadas: la constipación y la diarrea neurogénica29. La constipación puede alternar con diarrea, la que se caracteriza por ser un síndrome diarreico alto, de tipo intermitente con deposiciones líquidas, principalmente nocturnas, que afecta más a los pacientes
de sexo masculino; es bastante frecuente que se acompañe de incontinencia anal, el apetito puede estar conservado y el tránsito intestinal no se encuentra acelerado. La primera descripción fue realizada por Sheridan en el año 194630; en la mayoría de los casos se asocia
con alteraciones de la evacuación gástrica, constituyendo la denominada gastroenteropatía
diabética, que tiene profundo impacto en la vida de relación del paciente.
Como parte del cuadro de disfunción autonómica gastrointestinal, también ha sido
mencionada la disfunción de la vesícula biliar (colecistopatía diabética), atribuyéndose a
neuropatía vagal, dadas las semejanzas con la vagotomía bilateral31.
Neuropatía genitourinaria
El compromiso del aparato genitourinario ocurre con frecuencia en los pacientes con
DM. Este aspecto adquiere gran importancia, ya que se relaciona de manera directa con la
calidad de vida de los mismos. La afectación de la vejiga (vejiga neurogénica) se caracteriza por la ausencia de sensación de repleción de este órgano, que ocurre por pérdida de la
sensibilidad a la distensión del músculo detrusor. Esto se traduce clinicamente por la falta
de deseo miccional y un incremento de la capacidad de la vejiga.
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Se desconoce la prevalencia cierta, ya que muchos de estos pacientes son asintomáticos32, pero se mencionan cifras de hasta un 45%. El riesgo asociado a esta alteración está
dado por la mayor frecuencia de infecciones urinarias que se producen por la existencia de
residuo miccional. Los estudios morfológicos e histoquímicos han mostrado daño de los nervios que inervan la pared de la vejiga y una marcada reducción en la actividad de la colinesterasa33. Un dato relevante es que la mayoría de los hombres con vejiga neurogénica presentan además disfunción sexual; esta situación se debe a que las metámeras comprometidas incluyen también los centros de la erección y la defecación, ubicados en los segmentos sacros
S2, S3 y S4, habiendo sido confirmado este hecho por Ellenberg hace varios años34.
Disfunción sexual
La disfunción sexual en los hombres diabéticos es una de las características clínicas
más frecuentes de la neuropatía autonómica; la misma consiste en alteraciones en la erección y/o eyaculación. Otros factores etiológicos, además de la DM, pueden estar involucrados, como por ejemplo la impotencia de origen psicológico, que se agrega al cuadro orgánico de base. No obstante esta aclaración, la etiología neurológica de la disfunción sexual que
presenta un elevado porcentaje de hombres diabéticos es innegable: Faerman y colaboradores35 han descripto anormalidades histológicas de los nervios de los cuerpos cavernosos y más
recientemente se ha demostrado disminución de la VCN en el nervio dorsal del pene en diabéticos con alteración de la función sexual36. La impotencia es una de las primeras manifestaciones clínicas de la NAD; la alteración que más se observa es la dificultad de tipo eréctil,
existiendo una progresión gradual del cuadro; debe establecerse el diagnóstico diferencial entre la impotencia funcional y la orgánica; en la primera, son importantes los factores psicológicos, la utilización de alcohol y de fármacos como los beta bloqueantes, las benzodiazepinas, diuréticos, etc. Los hombres diabéticos pueden presentar, además, eyaculación retrógrada, la que se pone en evidencia por el hallazgo de espermatozoides en la orina.
Cabe mencionar en esta área, que también la mujer diabética puede tener comprometida su función sexual; lamentablemente, se ha brindado escasa atención a dilucidar el efecto de la NAD sobre este aspecto. En el caso de interrogar y detectar la disfunción sexual femenina, es frecuente que se la considere como una alteración psicológica. En nuestro medio los estudios de Jadzinsky y col.37 han demostrado una disminución de la lubricación vaginal evidenciada por dispareunia, hallándose relación entre esta situación y la presencia de
vejiga neurogénica.
Alteraciones de la sudoración
Un signo inequívoco de NAD es la disminución o la ausencia de la sudoración de los
pies, o en casos más extremos de la mitad inferior del cuerpo; fue descripta a fines del si-
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glo XIX y Goodman la bautizó como anhidrosis diabética recién en 196638. Se caracteriza por
la falta de tolerancia a las altas temperaturas, con un aumento compensador de la sudoración en cuello y tronco, mientras que la mitad inferior no transpira. Esta alteración se considera que es el resultado de la lesión de las fibras simpáticas eferentes del arco reflejo y su
presencia implica que estos pacientes han sufrido una autosimpaticectomía, careciendo de
éxito por lo tanto, la simpaticectomía quirúrgica que se suele proponer para mejorar el flujo sanguíneo en los miembros inferiores12.
Hipoglucemia asintomática
En condiciones normales la progresiva caída de la glucemia produce una respuesta parasimpática asintomática, seguida por una respuesta simpática con manifestaciones fácilmente reconocibles por el paciente, debidas a la estimulación adrenérgica. Estos mecanismos pueden estar abolidos en los pacientes diabéticos con neuropatía autonómica; de esta
manera, pierden la posibilidad de reconocer el comienzo de la hipoglucemia; también puede estar involucrada la inadecuada respuesta de las hormonas de contrarregulación por el
mismo compromiso parasimpático/simpático, contribuyendo a una más rápida pérdida de la
conciencia.
Tabla 1. Características clínicas de la neuropatía autonómica.
Cardiovascular
Taquicardia de reposo
Hipotensión ortostática
Infarto de miocardio silente
Muerte súbita
Gastrointestinal
Gastroparesia
Constipación
Diarrea neurogénica
Disfunción vesicular
Genitourinaria
Vejiga neurogénica
Disfunción sexual
Trastornos de la sudoración
Falta de reconocimiento de la hipoglucemia
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Criterios diagnósticos
El documento de consenso de neuropatía diabética de la Sociedad Argentina de Diabetes y la Sociedad Argentina de Neurología39 establece que para el diagnóstico de la neuropatía diabética se requiere de:
•
•
•
•
La realización de una anamnesis profunda que permita la investigación de síntomas.
Un examen físico completo que detecte signos.
La implementación de tests electrofisiológicos.
La evaluación de umbrales sensoriales y del SNA.
Con respecto a la NDP, los síntomas que deben investigarse específicamente son la
presencia de dolor, de parestesias y disestesias, así como se debe interrogar acerca de la dis-
Examen del pie.
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minución inespecífica de la fuerza muscular, especialmente a nivel distal. Para la detección
de los signos de ND debe evaluarse la función motora, investigándose el tono y la fuerza
muscular; la búsqueda de los reflejos osteotendinosos (patelar y aquileano) es indispensable. También se deben explorar la sensibilidad termoalgésica, táctil y palestésica. La utilización del filamento de 10 g, así como también el diapasón, permite tener elementos de juicio clínico de valor. El compromiso de la inervación autonómica se evidencia en la presencia de sequedad y coloración roja de la piel, el aumento de la temperatura (provocada por
las comunicaciones arteriovenosas); suele observarse, además, ausencia de vello y alteraciones tróficas de la piel y las uñas.
La evaluación electrofisiológica se realiza midiendo la velocidad de conducción nerviosa, recomendándose el estudio de 6 nervios, 2 de ellos sensitivos; la presencia de alteraciones en 2 o más de los nervios estudiados asevera el diagnóstico de ND.
Para la determinación de los umbrales sensoriales es necesario valorar el umbral vibratorio, el térmico y el táctil.
Evaluación del sistema nervioso autonómico
Neuropatía autonómica cardíaca
Para el diagnóstico de NAC se aconseja realizar una serie de mediciones y pruebas que
permitan inferir la existencia de este compromiso; la primera y más sencilla es la medición
de la frecuencia cardíaca. Se la debe evaluar luego de haber mantenido al paciente en reposo durante 5 a 10 minutos; un valor igual o mayor a 90 latidos por minuto es signo de taquicardia y puede orientar a la presencia de compromiso vagal; siempre deben descartarse
otras causas que la provoquen (fiebre, hipertiroidismo). Los otros estudios que se recomienda realizar son los tests autonómicos que evidencian el compromiso simpático vagal, y que
fueran descriptos por Ewing y col.40. Estos exámenes permiten investigar la variabilidad de
la frecuencia cardíaca en respuesta a distintos estímulos como son el cambio de decúbito,
la maniobra de Valsalva y la respiración profunda. Sus resultados se obtienen del análisis de
los espacios R-R del electrocardiograma. Para poner de manifiesto el daño simpático se realiza la búsqueda de hipotensión ortostática y la maniobra de “hand-grip” o apretón manual.
Los valores normales de estos tests son los siguientes:
Maniobra de Valsalva: = o > 1.21
Respiración profunda: = o > 15 latidos
Cambio de decúbito: = o > 1.04
Hipotensión postural: caída de la tensión arterial sistólica menor a 30 mm de Hg
Hand-grip: ascenso de la tensión arterial diastólica igual o mayor a 15 mm de Hg
(ver figura 6).
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Figura 6. Valores de las pruebas autonómicas cardiovasculares.
La medición del segmento QT también es de utilidad en la evaluación de la función
autonómica cardíaca, ya que existe evidencia de la relación entre muerte súbita y la longitud de este segmento, el que es considerado indicador de la repolarización cardíaca; su regulación depende del sistema nervioso simpático; el valor normal del QT es = o < a 440 milisegundos12.
Otro examen que aporta datos de valor es el análisis espectral de la frecuencia cardíaca; el mismo se obtiene por medio de un sistema computarizado, y permite determinar la
relación de la actividad simpática/parasimpática del corazón en condiciones de reposo, obteniéndose información sobre el estado autonómico cardíaco (figura 7).
Neuropatía del aparato digestivo
El diagnóstico del compromiso del aparato digestivo debe apuntar a demostrar las alteraciones de la motilidad que lo caracterizan. Es importante aclarar que la sintomatología
puede ser escasa y frecuentemente inespecífica, altamente variable y por razones que no son
claras, intermitente41. Debe interrogarse sobre la existencia de sensación de plenitud postprandial, hipoglucemias no relacionadas con los horarios de las comidas, constipación o diarrea. A nivel del esófago el estudio radiográfico contrastado puede mostrar dilatación leve,
ondas peristálticas primarias reducidas y tránsito prolongado. La manometría intraluminal
que es más sensible, en un estudio en pacientes diabéticos con neuropatía periférica y signos de neuropatía autonómica, demostró disminución de la velocidad de propagación de las
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ondas peristálticas, disminución de la presión de las mismas y presencia de ondas segmentarias o en asa42. Estudios neuropatológicos del esófago han evidenciado cambios degenerativos en los troncos nerviosos de los plexos esofágicos y en la proximidad de los ganglios
celíacos43. Jadzinsky halló engrosamientos arrosariados y vacuolados, e hiperargentofilia,
demostrando que los trastornos funcionales del esófago en los diabéticos pueden deberse a
lesiones de los plexos intramurales del órgano42.
Figura 7. Análisis espectral.
El diagnóstico de la gastroparesia puede realizarse por varios métodos, entre los cuales se incluyen: seriada esofagogastroduodenal con comida baritada, manometría, escintigrafía, endoscopía digestiva alta y electrogastrografía27 (figura 8).
La escintigrafía es quizás el estudio más valioso para detectar los trastornos del vaciamiento gástrico; se realiza usando alimentos sólidos y líquidos marcados con radioisótopos, efectuando rastreos con gamma cámara. Se puede detectar el tiempo medio de vacia-
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miento medio de los líquidos que normalmente no debe pasar de 10 minutos; el de los sólidos suele ser más lento, no debiendo sobrepasar los 100 minutos28.
El diagnóstico de la diarrea neurogénica se realiza generalmente por exclusión de
otras patologías, siendo de utilidad el interrogatorio, ya que suelen existir antecedentes del
compromiso autonómico de otros órganos o sistemas. La radiología simple es inespecífica y
en los estudios contrastados se observa tránsito prolongado con variaciones en la luz intestinal, con segmentos dilatados y engrosamiento de la mucosa intestinal. Es fundamental que
se implementen los estudios que permitan descartar procesos infecciosos o síndromes de
malabsorción que pueden presentarse en los pacientes con diabetes, antes de confirmar la
diarrea de origen neurogénico.
Figura 8. Electrogastrografía.
Neuropatía genitourinaria
Desde el punto de vista clínico hay una prueba sencilla que es de utilidad para el diagnóstico de vejiga neurogénica y es conocer el volumen de la primera micción matinal, ya que
cifras mayores a 400 ml hacen sospechar la presencia de esta alteración y justifican estudios
complementarios; los más utilizados son la ecografía vesical y la cistotonometría que permite medir las presiones intravesicales e intrauretrales. La flujometría urinaria y la medición de
los potenciales de los nervios uretrales y de los esfínteres completan el diagnóstico12.
Cuando existe vejiga neurogénica es frecuente que coincida con la presencia de disfunción sexual, por lo que es fundamental interrogar al respecto. En el caso de sospecharse
alteraciones orgánicas se pueden realizar los siguientes estudios que orientan hacia la etiología de la disfunción eréctil: test de tumescencia peneana, estudio Doppler y las inyecciones de sustancias vasoactivas como la fentolamina y la papaverina, que permiten verificar
si el compromiso es predominantemente vascular. La medición de la velocidad de conducción nerviosa determina si la lesión es neuropática. Hasta la fecha, la neuropatía autonómi-
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ca ha sido considerada el mayor componente orgánico en la disfunción sexual producida por
la DM44. En lo que respecta a la alteración de la función sexual femenina, en la actualidad
no se cuenta con una sistemática de estudio, pero es lógico inferir su presencia en aquellas
mujeres que presentan vejiga neurogénica y otros estigmas de neuropatía autonómica, debiéndose interrogar sobre la existencia de dispareunia, especialmente en mujeres premenopáusicas39.
Tratamiento de la neuropatía diabética
No existe dentro de la diabetología ningún tratamiento que pueda implementarse sin
tomar como condición previa la optimización del control glucémico, Tanto el médico como
el paciente deben tener en claro que deben conseguirse hemoglobinas glicosiladas (HbA1c)
inferiores a 6.5%, debiendo además, ser mantenida en el tiempo para conseguir resultados
positivos45-46.
Valores glucémicos dentro del objetivo tanto en ayunas como 2 horas postprandio, son
la base de cualquier otro tratamiento que se implemente. El tratamiento indicado es habitualmente la insulinoterapia intensificada, que permita obtener las cifras glucémicas más
normales posibles, que eviten o retracen la progresión de la ND.
Junto a un mejor perfil glucémico, en la actualidad se cuenta con una serie de medicamentos que se emplean en el tratamiento de la ND y que actúan sobre mecanismos etiopatogénicos de esta complicación, o de manera sintomática; muchas de las drogas se encuentran todavía en fase experimental, o han demostrado utilidad en estudios con animales
y no en los seres humanos (figura 9).
Figura 9. Interrelación control glucémico/tratamiento de la neuropatía diabética.
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Tratamiento etiológico de la neuropatía diabética
Antioxidantes
La administración de antioxidantes fisiológicos, como el glutathion, N-acetylcisteína,
probucol, vitaminas E y C, beta caroteno y ácido alfa lipoico, resultó en la prevención de las
anormalidades neurovasculares asociadas con la ND experimental, aportando una base de potencial terapéutico de valor en los pacientes diabéticos.
De todos los antioxidantes, el que se emplea en la práctica clínica con buenas respuestas es el ácido alfa lipoico, que es un poderoso barredor lipofílico de radicales libres47,
que in vivo es convertido en dihidrolipoato, pudiendo actuar conjuntamente con el alfa tocoferol, como un quelante de metales48; el ácido alfa lipoico, también conocido como ácido
tióctico, se utiliza en la actualidad como una medicación con efectos positivos sobre la ND.
Los estudios realizados tanto en pacientes con neuropatía periférica49, como en NAC50 han
demostrado la utilidad de este compuesto, que se utiliza en dosis de 600 mg/día por vía
oral, no solo como tratamiento etiológico de la ND, sino también como tratamiento sintomático de esta complicación. La dosis máxima que puede indicarse es de 1800 mg/día. Los
efectos colaterales que se presentan están relacionados con el aparato digestivo, no habiéndose descripto toxicidad hepática.
Acido gamma linolénico
El ácido gamma linolénico (AGL) es el principio activo de diversos aceites vegetales,
encontrándose por ejemplo en el aceite de prímula; su suplementación puede ser de valor
en la tratamiento de la ND. El aporte del AGL tiene por objeto reemplazar el déficit de formación del mismo debido a la disminución de la actividad de la enzima delta 6 desaturasa
que se ha observado en los diabéticos. Su acción se ejerce a través de la producción de prostaglandina E1, la que ejerce un efecto vasodilatador y actúa además disminuyendo la rigidez de los eritrocitos, lo que en conjunto favorece el aumento del flujo sanguíneo y por ende el transporte de oxígeno51.
En un estudio multicéntrico realizado en Inglaterra y Finlandia, donde se evaluó el
AGL contra placebo, se observó mejoría estadísticamente significativa para todos los parámetros estudiados, tanto electrofisiológicos como clínicos52.
La dosis a administrar es de 480 mg/día, debiendo ingerirse 12 cápsulas, lo que en
cierta forma puede comprometer la aceptación del tratamiento por parte del paciente.
Inhibidores de la aldosa reductasa
Los inhibidores de la aldosa reductasa (IAR), se han usado desde hace tiempo con el
objeto de disminuir la actividad de la vía de los polioles, El primer inhibidor no citotóxico
de la aldosa reductasa, fue descubierto en 196753, observándose que no era efectivo cuan-
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do se administraba por vía oral, pero sí por vía tópica en el saco conjuntival. La evidencia
clínica más importante de la relación de la vía de los polioles con la neuropatía, han sido
los resultados obtenidos con un IAR de origen hidantoínico: el sorbinil que fue sintetizado
en 197854. Este compuesto fue ensayado en animales y en hombres diabéticos y demostró
una mejoría de los aspectos bioquímicos, funcionales y estructurales del nervio, pero ha sido desactivado para uso clínico por sus efectos tóxicos a las dosis terapéutica. En 1993 Santiago y col. pusieron en evidencia la eficacia clínica del tolrestat en la neuropatía humana55,
habiendo sido utilizado en la práctica clínica hasta el año 1996, en que fue suspendida su
circulación por la posibilidad de producir alteraciones hepáticas severas. Otros IAR que han
sido empleados con resultados positivos son el epalrestat56 y el ponalrestat57. En la actualidad se están desarrollando nuevas drogas dentro de la familia de los IAR, como el fidarestat, el que cuenta con menor potencial tóxico y mayor efecto inhibitorio de la enzima aldosa reductasa, por lo que esta avenida terapéutica no puede considerarse cerrada.
Factores de crecimiento nervioso
Recientes avances en el tratamiento de neuropatías inducidas por drogas con agentes
neurotróficos (neurotrofinas recombinantes) han elevado el interés en el rol potencial de estas sustancias en el tratamiento de la ND.
El agente neurotrófico prototipo es el nerve growth factor (NGF) que es producido por
neuronas autonómicas y sensitivas. El transporte retrógrado del NGF a los cuerpos neuronales es requerido para el normal crecimiento, mantenimiento y regeneración del sistema nervioso periférico. El déficit del NGF ha sido extensamente estudiado en modelos experimentales, observándose que tiene dos efectos principales: una disminución en la expresión del
mismo en el músculo esquelético y la piel y la alteración de los receptores que capturan al
NGF y lo llevan a la neurona58. No solo en neuropatía experimental se ha demostrado la disminución del NGF; el estudio clínico realizado por Anand, indica que niveles reducidos de
NGF también están presentes en los pacientes diabéticos59. Un estudio publicado en el año
2000 evaluó la eficacia y seguridad del NGF recombinante humano en pacientes diabéticos
con neuropatía, informándose que a pesar de que la administración fue segura y con pocos
efectos adversos, no se observaron beneficios significativos60.
El tratamiento con estos factores de crecimiento requiere la inyección de una proteína exógena que puede tener influencias sobre neuronas que no son disfuncionales; además,
debe mencionarse la hiperalgesia local y la alodinia causadas por la relativamente elevada
concentración del NGF en el sitio de inyección61. Actualmente esta área de tratamiento de
la ND parece haber sido relegada.
Aminoguanidina
Esta droga, que aún no es utilizada en el manejo clínico de la ND, es capaz de inhibir la glicación no enzimática de las proteínas. La aminoguanidina no afecta el momento
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inicial de la glicación, sino que inhibe la formación de los productos finales de este proceso; también ha sido demostrado que previene la reducción del flujo endoneural en ratas diabéticas62. Los estudios en animales realizados por Cameron y Cotter, mostraron mejoría en
la velocidad de conducción nerviosa sensitiva y motora de los nervios ciático y safeno63.
Ruboxistaurina
Dado que la actividad incrementada de la protein kinasa C (PKC) puede tener un rol
importante en la etiología de las complicaciones microvasculares, se está investigando si la
inhibición de la isoforma beta de esta kinasa puede ser efectiva. Estudios de fase 3 muestran que la ruboxistaurina (LY333531) mejora la velocidad de conducción nerviosa y otros
déficits neurovasculares64.
Tratamiento sintomático de la neuropatía diabética
Tratamiento del dolor
El dolor puede ser una de las manifestaciones más perturbadoras de la ND; aunque su
tratamiento es a menudo dificultoso, se cuenta en la actualidad con una variedad de medicaciones que ofrecen algún grado de alivio. En todos los pacientes con sintomatología dolorosa, es condición fundamental obtener como primera medida un control glucémico estricto. Dentro de las herramientas terapéuticas se mencionan:
• Analgésicos y antiinflamatorios no esteroides (AINES): Desde el ibuprofeno hasta el
ketorolac, pasando por los derivados de la morfina, todos deben ser utilizados con
precaución en el paciente diabético, por las numerosas interacciones que presentan. Además debe tenerse en cuenta la posibilidad de la nefritis intersticial producida por los AINE, las interacciones medicamentosas, la posibilidad de efecto hepatotóxico y las lesiones gástricas, además del riesgo de adicción cuando se utilizan opiáceos. Cuando el paciente se encuentra muy sintomático el agregado de
dextropropoxifeno más paracetamol suele producirle algún grado de alivio65.
• Antidepresivos: en casos más severos, los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina,
imipramina y nortriptilina) administrados en forma independiente o en combinación con flufenazina66-67 han demostrado efectividad en ensayos controlados doble ciego, siendo este efecto beneficioso independiente de su acción antidepresiva, pudiendo ser debido tanto a la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y serotonina68 y/o a un efecto directo sobre receptores opioides.
Con esta familia de drogas debe tenerse especial cuidado en los pacientes diabéticos con antecedentes de glaucoma, vejiga neurogénica o neuropatía autonómica
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cardíaca39, donde probablemente a través de su actividad anticolinérgica disminuyen la variabilidad de la frecuencia cardíaca y pueden prolongar el segmento QT.
La fluoxetina y la paroxetina pueden utilizarse con menores riesgos en los pacientes con corazón parcial o totalmente denervado, ya que estas últimas drogas no
modifican la función autonómica cardíaca, aunque lamentablemente proveen un
grado de analgesia menor que los antidepresivos clásicos.
- Nuevos fármacos antidepresivos: También se observaron buenos resultados con la
venlafaxina y la duloxetina. Esta última droga ha sido recientemente aprobada por
la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la neuropatía dolorosa; se caracteriza por producir una inhibición selectiva de la recaptación de noradrenalina y serotonina, manteniendo estos neurotransmisores en el espacio intersináptico. Un estudio controlado, publicado en este año, demostró la eficacia
de la duloxetina en dosis de 60 y 120 mg/día en pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 con neuropatía diabética dolorosa. Los efectos colaterales más frecuentes
fueron la somnolencia y la inestabilidad. No se observó hipertensión arterial y además no hubo modificaciones en la duración del segmento QT69.
• Anticonvulsivantes: dentro de este grupo se mencionan a la carbamacepina y la deoxcarbazepina, que administradas en forma progresiva en dosis de 200 a 600 mg/día,
han demostrado ser de utilidad. También se utiliza el clonazepam hasta 4 mg/día,
el que aporta al efecto analgésico una acción sedante39. El gabapentin en dosis de
400 mg a 3 g/día ha demostrado ser otra posibilidad terapéutica en el dolor de la
ND; un estudio realizado por Backonja y col. evaluó los efectos de esta droga en
165 pacientes diabéticos, demostrando que la monoterapia con gabapentin fue eficaz para el tratamiento del dolor y la interferencia en el sueño comparado con placebo. Los efectos colaterales más frecuentemente mencionados, fueron mareos y
somnolencia70.
• Nuevos anticonvulsivantes: la pregabalina es un análogo químico del GABA, pero es
inactivo en los receptores de este neurotransmisor; la droga está siendo investigada como analgésico, anticonvulsivante, para el tratamiento de la ansiedad y los desórdenes del humor. Es un ligando de la subunidad 2 de los canales de calcio voltaje dependiente y ha demostrado efectos beneficiosos en el dolor neuropático en
dosis de 300 a 600 mg/d. Los efectos colaterales más frecuentes son la somnoliencia, el edema y el aumento de peso.
• Antiarritmicos: la lidocaína en dosis de 3 a 5 mg/kg en perfusión endovenosa, puede ser utilizada, debiéndose cumplir con un monitoreo cardiológico estricto37; el
mexiletine (análogo oral de la lidocaína), también ha mostrado mejoría en los síntomas de ND; la dosis óptima para el tratamiento de la ND es menor que la recomendada para su actividad antiarrítmica (600 a 800 mg/día). Esto es importante,
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dado que numerosos efectos colaterales son dosis dependientes71, mencionándose
entre los más frecuente las náuseas y el temblor. El mecanismo de acción de estas
drogas no se conoce en su totalidad, habiéndose propuesto que actúan tanto a nivel central como periférico72. La capacidad del mexiletine de bloquear los canales
de sodio y de esta forma inhibir la hiperexcitabilidad de las fibras mielinícas y
amielínicas, características del dolor neuropático, podría explicar los efectos beneficiosos sobre la sintomatología de la ND73. Dejgaard y col. han demostrado que la
administración de lidocaína resulta en un incremento en el umbral del reflejo nociceptivo, indicando actividad de la misma a un nivel espinal o supraespinal74; este mismo autor halló un incremento en los niveles plasmáticos de péptidos opioides endógenos (betaendorfina y dinorfina) después de una infusión de lidocaína75.
Este efecto podría contribuir a la mejoría del dolor con la administración de lidocaína o mexiletine.
• Capsaicina: la aplicación tópica de capsaicina, que es una sustancia contenida en
varias especies de los ajíes capsicum, produce desensibilización a noxas térmicas
y químicas y a estímulos mecánicos con una modalidad dosis dependiente. En un
estudio multicéntrico en el que participaron 277 diabéticos con polineuropatía periférica dolorosa y/o radiculopatía, se observó diferencias estadísticamente significativas a favor del grupo al que se aplicaba la droga, concluyéndose que la capsaicina tópica al 0.075% es efectiva en la reducción del dolor de la ND76; los efectos colaterales mencionados en este estudio multicéntrico fueron sensación de
quemazón, estornudos y tos, erupción cutánea y eritema. No obstante estos resultados, el tratamiento a largo plazo con esta medicación ha sido cuestionado por
otros autores, sobre las bases de su potencial neurotoxicidad77.
• Otros fármacos: drogas como los gangliósidos, fenitoína, cianocobalamina, acetil
carnitina y la suplementación dietaria con mioinositol, no han mostrado efectos
convincentes39. Los opiáceos en general no son muy efectivos78 y son raramente
utilizados por sus propiedades adictivas.
• Tratamiento no farmacológico del dolor: las terapéuticas no farmacológicas que
existen para el tratamiento del dolor comprenden la estimulación nerviosa transcutánea, la estimulación percutánea y la acupuntura. Se piensa que el modo de acción de estas modalidades terapéuticas está relacionado con la estimulación de la
liberación de opioides endógenos a nivel de la médula espinal. Los resultados informados son variables39.
En el tratamiento de los pacientes diabéticos con neuropatía dolorosa, puede concluirse que es de suma importancia optimizar el control metabólico con regímenes de tratamiento intensificado; en consideración de la intervención farmacológica, los analgésicos
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simples deberían ser intentados en primera instancia; en el próximo paso los antidepresivos
tricíclicos serían las drogas de elección (considerando siempre las contraindicaciones específicas de este grupo), siendo de interés los nuevos fármacos aprobados para la neuropatía
dolorosa. El mexiletine, la carbamazepina o el gabapentin y los inhibidores de la recaptación de serotonina, deberían intentarse a continuación. El diazepam es la droga de elección
en los pacientes con calambres79.
La asociación de fármacos es muchas veces indispensable, debiendo implementarse
una polifarmacia racional, teniendo en mente la necesidad de mejorar la calidad de vida del
paciente, disminuyendo el dolor que lo aqueja80 (figura 10).
Figura 10. Combinación de fármacos. Modificado de Gilron et al.80
Tratamiento de la neuropatía autonómica diabética
El tratamiento de la NAD es a menudo sintomático ya que no existe una terapéutica
correctiva una vez que el daño ha ocurrido. Debido a los numerosos cuadros clínicos que conforman esta forma de ND, se analizarán las terapéuticas disponibles para cada uno de ellos.
Neuropatía autonómica cardíaca
No existe un tratamiento medicamentoso específico para esta situación, no obstante
es de utilidad recomendar a los pacientes que no realicen ejercicios isométricos o la maniobra de Valsalva; en el año 1997 fue comunicado que el ácido alfa lipoico produjo mejoría en
la variabilidad de la frecuencia cardíaca50. Los pacientes que presentan NAC, no deben reci-
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bir algunas drogas como pindolol, clonidina ni bloqueantes alfa 1 y 2, ya que pueden empeorar el cuadro de disfunción autonómica23, asimismo se debe ser muy cauteloso con la administración de fármacos que puedan favorecer las arritmias cardíacas (cisapride).
La hipotensión ortostática es el más común y molesto de los síntomas de la NAC; su
tratamiento farmacológico es dificultoso, ya que puede provocar retención hídrica e hipertensión supina. En principio deben implementarse medidas no farmacológicas que favorezcan el retorno venoso, como por ejemplo el uso de medias elásticas, la suplementación con
cloruro de sodio, la elevación de la cabecera de la cama para corregir la natriuresis nocturna, la hipotensión matinal y reducir la hipertensión supina; también es de utilidad enseñar
al paciente que evite los cambios posturales bruscos. Las medidas farmacológicas que han
mostrado alguna efectividad en ensayos clínicos incluyen los corticoides (fludrocortisona)81
actuando a través de la retención de sodio y el incremento de la resistencia vascular; la indometacina82 actuaría a través de la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas, por el
incremento endógeno de noradrenalina y angiotensina II en las terminales nerviosas, y por
su propiedad de retener sodio. El midodrine83 es un agente simpaticomimético alfa, que actúa directamente sobre los receptores alfa agonistas causando vasoconstricción de las arteriolas y los vasos venosos de capacitancia, con escasa estimulación cardíaca y del sistema
nervioso central; sus efectos colaterales incluyen cefalea, prurito, sudoración, sequedad de
boca, piloerección y disuria.
Otros fármacos que pueden utilizarse para el tratamiento de la hipotensión ortostática incluyen la metoclopramida84, y el octeotride (análogo de la somatostatina)85. La cafeína también puede ser de utilidad86.
Como recomendación para el tratamiento de esta complicación autonómica, el médico debería siempre evaluar la existencia de un disbalance o depleción de volumen y si éste
existe, corregirlo con las indicaciones. Como medida general, los agentes psicotrópicos, los
diuréticos y otras drogas que agravan la hipotensión ortostática deben ser suspendidos; en
los pacientes insulinodependientes se debe determinar si la insulina exacerba la hipotensión87; al mismo tiempo se deben implementar las medidas no farmacológicas y finalmente
si la situación lo requiere, comenzar con la medicación disponible.
Neuropatía del aparato digestivo
Los aspectos terapéuticos a considerar en el compromiso del tubo digestivo son los
relacionados con la gastroparesia y la diarrea neurogénica. El tratamiento de la gastroparesia diabética es difícil y muchas veces resulta frustrante; se debe implementar: ajuste del
control glucémico, medidas dietoterápicas específicas, medicamentos que aceleren el vaciamiento gástrico y, en casos severos, procedimientos quirúrgicos. El compromiso del estómago por la DM es frecuentemente una condición crónica y recurrente; el 80% de los pacientes sintomáticos requieren tratamiento de mantenimiento proquinético y antiemético y un
20% requiere soporte nutricional26. Los pacientes con síntomas severos deben ser hospitalizados para controlar la hiperglucemia con insulinoterapia intensificada (ya que la normo-
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glucemia mejora el vaciamiento gástrico) y alcanzar una repleción adecuada de fluídos y
electrolitos. En los casos graves el tratamiento se inicia con infusión de glucosa e insulina
intravenosa y frecuentes monitoreos de la glucemia. Cuando los vómitos y las náuseas han
cesado, el paciente reasume la alimentación oral.
Las principales modalidades de las modificaciones dietarias consisten en comidas de
pequeño volumen y frecuentes (6 a 8 comidas diarias), con bajo contenido en grasas y fibra, ya que enlentecen el vaciamiento gástrico y pueden facilitar la formación de bezoares.
La acción de la insulina corriente es de mucha utilidad cuando se administra inmediatamente antes de la comida, o directamente siguiendo a la comida. La inyección en sitios anatómicos donde la absorción es más lenta puede ser de utilidad26.
En lo que respecta a la terapéutica medicamentosa existen varias opciones farmacológicas que incluyen drogas colinérgicas, antagonistas dopaminérgicos, agonistas de los receptores de la motilina y, bajo experimentación, antagonistas de la colecistoquinina. Los
agonistas colinérgicos como el betanecol (análogo de la acetilcolina), incrementan la actividad motora gástrica y el vaciamiento gástrico, pero sus resultados clínicos han sido decepcionantes y sus efectos colaterales son numerosos, como por ejemplo la hipercontractilidad de la vejiga e hipersalivación.
La metoclopramida es uno de los fármacos utilizados; actúa en el tracto gastrointestinal a través de mecanismos neurales, estimulando fibras colinérgicas y antagonizando fibras dopaminérgicas, por lo que requiere de la presencia de mecanismos muscarínicos colinérgicos posganglionares intactos, lo que puede explicar la pobre respuesta observada en
muchos pacientes diabéticos88. La metoclopramida acelera el vaciamiento gástrico, inhibe la
relajación del fundus y coordina la motilidad gástrica, pilórica y duodenal en una modalidad
propulsiva. Además, es también un potente antiemético ya que inhibe los receptores dopaminérgicos en la zona gatillo del vómito. El tratamiento durante largo tiempo con esta droga presenta algunos riesgos, apareciendo efectos neurológicos tales como sedación, síntomas extrapiramidales (temblor y disquinesia) y además, efectos neuroendocrinos como incremento en la secreción láctea y amenorrea en mujeres, mediados por hiperprolactinemia89.
Otra droga de utilidad es la domperidona; al igual que la metoclopramida es un potente antagonista dopaminérgico periférico, pero carece de actividad colinérgica y dado que
no atraviesa la barrera hematoencefálica en cantidades significativas, los efectos colaterales son raros. El cisapride es un agente procinético que estimula la motilidad gastrointestinal por medio de la liberación de acetilcolina en los plexos mientéricos, estimulando a los
receptores muscarínicos; incrementa el índice de vaciamiento gástrico de comidas sólidas y
líquidas y posee escasos efectos colaterales, pero debe tenerse en cuenta que este fármaco
puede favorecer la aparición de arritmias cardíacas por prolongar el segmento QT.
Otras drogas que se mencionan para el tratamiento de la gastroparesia diabética son
la eritromicina y los macrólidos relacionados, los que se unen al receptor de la motilina y
actúan como agonistas acelerando el vaciamiento de sólidos y líquidos; estas acciones favorables se ven contrarrestadas por la presencia de otros síntomas gastrointestinales, tales como náuseas, distensión, calambres abdominales y diarrea, los cuales junto con las erupciones cutáneas y las manifestaciones alérgicas limitan las posibilidades de usar la droga.
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Las opciones terapéuticas también incluyen al odansetron (un antagonista altamente
específico de los receptores de la 5HT3), el octeotride (análogo de la somatostatina) y la
naloxona (antagonista de los receptores opiáceos). Para el futuro se prevee el uso de antagonistas de los receptores de la colecistoquinina y asimismo, existe la posibilidad de un nuevo agonista del receptor de la motilina basado en una estructura semejante a los macrólidos26.
La cirugía también ha sido mencionada como una alternativa terapéutica en los casos
más severos y resistentes al tratamiento medicamentoso. Varios métodos han sido descriptos, incluyendo la piloroplastia, la gastrectomía Billroth 1 y la gastroyeyunostomía; los resultados de la cirugía no son siempre satisfactorios, por lo que este tipo de intervención debe quedar como último recurso88.
Con respecto a la diarrea neurogénica, la severidad y la naturaleza intermitente de sus
síntomas hacen su tratamiento muy dificultoso, constituyéndose en un desafío para el médico y el paciente. Además de obtener un estricto control metabólico con dieta e insulina,
se pueden utilizar fármacos como la codeína, loperamida y anticolinérgicos, pero habitualmente con resultados poco satisfactorios.
El uso de antibióticos de amplio espectro ha sido preconizado sugiriéndose hacerlo
con prudencia; la ampicilina y la tetraciclina pueden ser de utilidad aunque en forma transitoria, no pudiendo afirmarse si la mejoría es por el tratamiento o por la intermitencia natural de la diarrea90. Otros fármacos que se han utilizado como alternativa para el tratamiento de la diarrea incluyen a la colestiramina, la clonidina y la lidamidina. La colestiramina es
un quelante de las sales biliares que interfiere con la absorción del hierro, la vitamina B 12,
vitaminas liposolubles y grasas; su uso en la diarrea ha mostrado mejoría de hasta el 80%
en períodos cortos, disminuyendo su efecto a plazos mayores; el mecanismo de acción es
discutido, pudiendo ejercer una acción adherente de toxinas bacterianas, mientras que sobre su efecto en la motilidad intestinal existen controversias, puesto que algunos estudios
revelan que acelera el tránsito y otros que lo retardan91. La lidamidina es considerada un
agente eficaz ya que se observan buenos resultados por la estimulación de los receptores alfa 2 adrenérgicos, actúa mejorando la absorción de líquidos y electrolitos y disminuyendo la
motilidad intestinal; el inconveniente que presenta es que en altas dosis puede disminuir la
presión arterial y/o elevar los niveles de glucemia92. También se está usando la clonidina
con buenos resultados, su mecanismo de acción es similar al de la lidamidina y además parece mejorar el tono del esfínter anal. Se debe ser cuidadoso en la elección del paciente a
tratar teniendo en cuenta la posibilidad de existencia de denervación cardíaca, donde no es
aconsejable el uso de esta droga.
Neuropatía genitourinaria
Con respecto a la vejiga neurogénica, el principal objetivo del tratamiento debe apuntar a la mejoría del vaciamiento vesical y reducir el riesgo de infección del tracto urinario. Al
paciente que presente una vejiga groseramente distendida debe realizársele un drenaje con
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catéter, lo que puede mejorar la contractilidad vesical; luego se debe conseguir la reeducación
miccional instruyendo al enfermo para que realice micciones con programación horaria, en lugar de esperar la sensación consciente de la distensión de la vejiga. Los agentes colinérgicos
como el betanecol pueden facilitar el vaciamiento vesical, pero ha habido pocos estudios controlados que confirmen su eficacia93. Si no se consigue mejorar la micción, la autocateterización intermitente puede ser necesaria, debiéndose considerar en estos casos el aumento de
las infecciones urinarias, las que se tratan de manera similar a la de los no diabéticos.
La disfunción sexual masculina de etiología neurológica no responde a las drogas que
pueden ser de utilidad en impotencias de otro origen. La solución a este problema es difícil
y requiere el apoyo de la pareja del paciente; una posibilidad de tratamiento se basa en la
implantación de prótesis intracavernosas, las que pueden ser semirrígidas o inflables, obteniéndose buenos resultados. El empleo de sustancias vasoactivas inyectadas en los cuerpos
cavernosos también es de utilidad, aunque los inconvenientes que produce su uso reiterado
pueden ser difíciles de resolver, existiendo un abandono elevado de este tratamiento.
La aplicación de prostaglandinas por medio de supositorios intrauretrales ha demostrado su efectividad y constituye un método menos invasivo, bien aceptado por los pacientes39. Desde hace varios años se viene observando que la utilización por vía oral del sildenafil en dosis de 25 a 100 mg/día, ha mejorado notablemente el pronóstico del 60% de los
hombres diabéticos con disfunción sexual Esta droga actúa a través de la inhibición de la
fosfodiesterasa 5, lo que evita la degradación del GMPc, favoreciendo de esta manera la actividad vasodilatadora del óxido nítrico94.
La disfunción sexual femenina no tiene un tratamiento específico; puede disminuirse
la falta de lubricación vaginal con la aplicación de sustancias en crema que modifican la sequedad de la vagina, mejorando la dispareunia que pueden presentar estas mujeres.
En conclusión, en lo que respecta al tratamiento farmacológico de la neuropatía diabética, sea cual sea la manifestación somática o autonómica en la que estemos interviniendo, siempre se intentará la utilización racional de las drogas indicadas, apuntando a una mejoría tanto de la función nerviosa como de la calidad de vida del paciente (figura 11).
Conclusiones
La ND es una complicación muy frecuente e incapacitante de la diabetes mellitus, con
una etiopatogenia que es solo parcialmente comprendida, y donde las consecuencias metabólicas de la hiperglucemia intraneural, la glicación de las proteínas del nervio, el flujo sanguíneo alterado, el estres oxidativo incrementado, los fenómenos de autoinmunidad, y la deprivación de los factores de crecimiento, parecen estar todos involucrados en una mayor o
menor extensión. La sintomatología es diversa, con una expresión clínica variable que comprende desde la presencia mínima de manifestaciones hasta extremos de una intensidad tal,
que modifican profundamente la calidad de vida de los pacientes. Si bien los estudios indi-
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can que el ajustado control metabólico puede retardar la aparición y/o progresión de la ND,
la dificultad para obtener la normoglucemia justifica la elevada prevalencia de esta alteración. Finalmente es de destacar que los métodos diagnósticos actuales son cada vez más
sensibles y específicos, lo que favorece su detección en etapas tempranas. Con respecto a
la terapéutica, se cuenta con múltiples fármacos con distintos modos de acción, que permiten actuar sobre los mecanismos etiopatogénicos o de manera sintomática, aliviando en
cierto grado la pesada carga que significa esta complicación tardía de la diabetes mellitus.
Figura 11. Tratamiento farmacológico de la neuropatía diabética.
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