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Esclerosis múltiple
José Manuel Gobernado Serrano
Servicio de Neurología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.
Epidemiología
La esclerosis múltiple es un trastorno
inflamatorio crónico desmielinizante del
sistema nervioso central de etiología incierta
y fisiopatología autoinmunitaria. Es causa de
incapacidad en adultos jóvenes. Se diagnostica
por el cuadro clínico, pruebas paraclínicas y la
exclusión de otros procesos. Los tratamientos
en uso tienen una eficacia modesta.
Puntos clave
• Es una enfermedad neurológica crónica
inflamatoria de causa desconocida y
fisiopatología autoinmunitaria.
• La fase inflamatoria-desmielinizante inicial
puede mostrar diversas formas clínicas, que
después evolucionan hacia una vía degenerativa
final común, con acumulación progresiva de
incapacidad.
• El diagnóstico se apoya en los datos clínicos
y paraclínicos y la exclusión formal de otros
procesos que generan diagnóstico diferencial.
• Los tratamientos aprobados en uso sólo actúan
sobre el sustrato inflamatorio inicial, por lo que
se propugna su instauración precoz.
• Los interferones b y el acetato de glatiramer
son actualmente el tratamiento de elección para
las formas recidivantes remitentes. Su utilidad
es incierta en la forma progresiva secundaria
e inefectiva en la progresiva primaria. Estos
fármacos tienen un efecto modesto, reducen
el número de brotes y la carga de lesiones en
la resonancia magnética en un tercio de los
pacientes comparado con placebo, pero no
detienen la enfermedad ni impiden su deriva
hacia la fase degenerativa, sólo la retrasan.
La distribución y prevalencia de la enfermedad es heterogénea. Hay regiones donde la enfermedad es prácticamente
desconocida, mientras en otras áreas la prevalencia supera
los 100 casos por 100.000 habitantes. Con excepciones, la
prevalencia se incrementa con la distancia del Ecuador, excluyendo las regiones polares. Estas variaciones geográficas
se interpretan como el resultado de interacciones mixtas
genético-ambientales (los de raza blanca, especialmente los
emigrados desde el norte de Europa, son más susceptibles
que los de origen asiático, africano o indios americanos; la
exposición solar puede tener efecto protector). La esclerosis
múltiple (EM) afecta dos veces más a la mujer que al varón.
Europa, el norte de Estados Unidos, el sur de Canadá, Nueva
Zelanda y el sureste de Australia están dentro de un área de
prevalencia media (30-80/100.000 hab.).
Etiología
Implica una susceptibilidad genética y factores de ambientales desencadenantes, siendo cada uno aislado insuficiente para
desarrollar la enfermedad. Los modelos matemáticos sugieren
que los factores ambientales actúan secuencialmente al nacer,
antes de la adolescencia y antes de la manifestación clínica de
la enfermedad, y que la susceptibilidad genética es el factor
determinante más importante. No obstante, partiendo de una
susceptibilidad genética semejante (Norteamérica-Europa)
se aprecian diferencias regionales significativas que probablemente reflejan la influencia de factores ambientales. El varón
muestra una tasa de susceptibilidad genética mayor que la mujer (60%) y desarrolla la enfermedad con menores niveles de
exposición ambiental; paradójicamente el 65% de los pacientes
con EM son mujeres. Una posible razón sería que la mujer es
más sensible a cambios recientes de exposición ambiental, lo
que también explicaría el incremento de prevalencia de la EM
detectado en las últimas décadas. Dentro de los factores ambientales se han señalado distintos agentes infecciosos (distintos virus, Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae y otros) sin
que hasta el presente haya podido establecerse una relación
causa-efecto. Actualmente se investiga la influencia de la vitamina D como mediador entre factores genéticos, exposición
solar y variaciones regionales de prevalencia, a través de los
polimorfismos del receptor de melanocortina (MC1R)1.
Genética
La acción de los genes en la EM es el resultado de su interacción con factores ambientales —epigenético— y entre genes
(HLA entre sí y otros) —epistasis—, que modulan la expresión genética final (herencia compleja).
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Hay varios genes implicados en este tipo de herencia (polimorfismos de la apolipoproteína; receptores de interleucinas (IL7Ra,
IL2RAa; cinesinas-KIF1B; complejo mayor de histocompatibilidad [CMH] clase II). Las moléculas del CMH clase II presentan
antígenos a los linfocitos T CD4+, que forman parte con las células Th1 del sistema inmunitario que mantiene la autotolerancia y la respuesta adaptativa a la invasión de patógenos (véase
“Fisiopatología”). La región del gen de los CMH clase II (cromosoma 6p21) muestra un intenso desequilibrio de ligamiento, que
hace difícil identificar factores de susceptibilidad específica. Los
patrones identificados son heterogéneos, con variaciones étnicogeográficas, y se relacionan mejor con haplotipos que con alelos
simples. El valor predictivo de los patrones de haplotipos CMH
clase II como indicadores individuales de protección, riesgo o
intensidad de la enfermedad es modesto; pero ilustran sobre
mecanismos patogénicos, fundamentan pruebas diagnósticas y
estimulan estrategias terapéuticas.
Figura 1.
Fisiopatología de la esclerosis múltiple
y lugar de acción de los tratamientos.
¿Estimulación antigénica?
Terapia
inmunomoduladora
IFN-b
CD28
Alentuzimab
B7
Célula
presentadora
de antígenos
Linfocito T
Glatiramer
RcT
VLA-4
HLA-II
Péptido
Lnf B
Natalizumab
ICAM-1 Adhesión
Barrera HE
En pacientes con EM, el haplotipo HLA-DRB1 (*501, *301,
*302, 602* y 603*) está más frecuentemente representado que
en la población general y su presencia se asocia con mayor
riesgo y enfermedad más grave. El HLA-C*05 puede conferir
protección2. Metaanálisis recientes sugieren que la apolipoproteína-e puede ser también un factor de susceptibilidad y gravedad en la EM.
Fisiopatología
Los mecanismos que causan las manifestaciones clínicas son la
inflamación, desmielinización, degeneración axonal y apoptosis
de oligodendrocitos. El proceso comienza por un trastorno inflamatorio autoinmunitario mediado por linfocitos autorreactivos, al que sigue una activación de la microglía y degeneración
crónica. En la iniciación tienen un papel principal los linfocitos autorreactivos CD4+ específicos de antígenos de mielina,
que son activados en el compartimento inmunitario periférico por estímulos desconocidos. Los linfocitos activados, con
el concurso de moléculas específicas de adhesión (ICAM 1),
atraviesan la barrera hematoencefálica, liberando sustancia
químicas nocivas, que junto con autoanticuerpos dirigidos a
epitopos de la mielina y/o oligodendrocitos causan las lesiones
típicas de la enfermedad (fig. 1). En la activación y regulación
de estas células ejercen un papel regulador los linfocitos Th17
(respuesta biológica frente a patógenos extracelulares y la autoinmunidad especifica de órgano), que regulan la respuesta
inflamatoria en el sistema nerviosos central [SNC] inducida por
los linfocitos Th1 (defensa frente a patógenos intracelulares
y autotolerancia-autoinmunidad). La susceptibilidad genética se podría ejercer por una mayor vulnerabilidad a factores
exógenos, generación de oligodendrocitos deficientes o reducción de la capacidad autorreparativa, dando lugar a distintos
perfiles anatomoclínicos3. La modificación de estas respuestas,
mediante inmunomoduladores, es el fundamento de algunos
tratamientos actuales para procesos inflamatorios (EM, enfermedades reumáticas) y tumorales (linfomas).
Migración
Alteraciones anatomopatológicas
Cubierta
de mielina
Neurona
Lnf B
Inflamación
Autoanticuerpos
Lesión
Oligodendrocito
Las células T reactivas son activadas por células presentadoras
de antígenos (macrófagos, linfocitos B) y expresan moléculas de
adhesión para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). Los
receptores de las células T reconocen antígenos en el contexto
del sistema de presentación de moléculas antigénicas de los
leucocitos humanos HLA-II, y para su activación necesitan
una señal adicional mediada por el B7-CD28. En los espacios
perivasculares del SNC segregan citocinas proinflamatorias
(interferón-b, factor de necrosis tumoral-a), que activan la
microglía liberando radicales libres, óxido nítrico y proteasas
que contribuyen a las lesiones. Los linfocitos B producen
anticuerpos contra la mielina, tanto en el espacio periférico
como intratecal.
En el margen izquierdo de la figura se señalan los lugares de
acción de los distintos tratamientos inmunomoduladores.
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El examen histológico revela múltiples lesiones, con considerables variaciones. Comúnmente, presentan infiltración perivenular del parénquima cerebroespinal de linfocitos T (preferentemente CD4), macrófagos, microglía, linfocitos B y células
plasmáticas. En asociación con la inflamación se aprecian parches de desmielinización con tendencia a confluir. En algunas
lesiones, incluso en fases precoces, se observa apoptosis de
ologodendrocitos y rotura de axones.
El orden y la secuencia de acontecimientos en la génesis de
una placa prototipo serían los siguientes:
− Están centradas alrededor de una vena.
− Edema y destrucción limitada de la mielina.
− Infiltración por microglía y clones linfocitarios.
− Liberación de sustancias químicas (citocinas, complemento) y anticuerpos.
− Signos de remielinización, gliosis y pérdida axonal secundaria.
− En el 30% la destrucción de oligodendrocitos es anterior a la
infiltración por linfocitos y macrófagos.
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En una lesión reciente la inflamación es transitoria (días o semanas); el resto de los componentes pueden persistir meses o
años. Aunque comienza como un proceso local, posteriormente puede producir desmielinización cortical difusa y lesiones
axonales lentamente progresivas en el seno de una sustancia
blanca en apariencia normal4.
El sustrato patológico no es común a todos los subtipos clínicos y existen diferencias entre las formas recidivantes y las
progresivas:
−L
as lesiones focales desmielinizantes inflamatorias perivasculares de la sustancia blanca son típicas de formas agudas
recidivantes.
−L
a inflamación global del cerebro y las meninges es más
frecuente en las formas progresivas primarias o secundarias.
−L
a desmielinización subpial extensa, que afecta a las capas más externas de la corteza cerebral, es posiblemente
patognomónica de la EM y característica de las formas progresivas.
−L
a RM cerebral es muy sensible para la detección de las
lesiones inflamatorias de la sustancia blanca, pero las lesiones corticales pasan inadvertidas.
Sintomatología
La EM es una enfermedad dinámica, con generación y resolución de manifestaciones clínicas en ritmo variable. Muchos
signos y síntomas son característicos, algunos casi patognomónicos y otros tan atípicos que inicialmente pueden sugerir
otro diagnóstico. Con frecuencia adopta un patrón episódico
con ataques agudos o subagudos que se desarrollan en el curso
de horas o días y ceden en días o semanas, con remisión completa o parcial. En el transcurso del tiempo las exacerbaciones
se mitigan transformándose en formas crónicas con acumulación progresiva de secuelas. Típicamente, las manifestaciones
pueden incluir alteraciones sensitivas, motoras, cerebelosas,
genitourinarias y afectación de pares craneales, aisladas o en
combinaciones variables. Cualquier región del SNC puede estar
afectada. La oportunidad de lesión es proporcional a la extensión de cada estructura en el SNC y de la longitud de cada vía.
Los síntomas pueden acentuarse por procesos intercurrentes
(fiebre, infecciones respiratorias o urinarias). Los traumatismos y el estrés emocional tienen un impacto mínimo.
Fenotipos clínicos
Atendiendo al número de signos y síntomas y al perfil evolutivo,
se diferencias varios subtipos con utilidad para el pronóstico y
la estrategia terapéutica.
Formas monosintomáticas
Se refieren a pacientes que presentan un su primer episodio
síndromes neurológicos restringidos a una sola región del SNC,
nervio óptico, médula espinal o tronco cerebral (síndrome neurológico aislado) con buena resolución, sin que pueda catalogarse aún de EM. Una neuritis óptica aislada, por ejemplo, puede permanecer sin recurrencias o transformarse con el tiempo
en una EM-definida. La tasa de conversión es proporcional al
tiempo de seguimiento (10 años, 39%; 20 años, 49%; 30 años,
54%). La presencia simultánea de lesiones asintomáticas cere-
brales o espinales en la RM basal y/o síntesis intratecal de IgG
o bandas oligoclonales (BOC) en el LCR duplica el riesgo de
conversión a EM-definida. Su ausencia lo reduce.
Formas multifocales
La EM definida puede adoptar distintos perfiles evolutivos:
Recidivante remitente: brotes bien definidos con recuperación completa o algún defecto residual, sin progresión entre
brotes. Representa aproximadamente el 66-85%.
Progresiva primaria: progresión desde el comienzo, con
ocasionales períodos de estabilidad o leve mejoría (10-15%,
típicamente > 40 años). Se asocia con mayor tasa de acumulación de incapacidad.
Progresiva secundaria: curso inicial recidivante remitente,
seguido por progresión con o sin brotes, remisiones menores y
mesetas (el 40-50% de los casos con formas recidivantes remitentes a los 9 años de evolución).
Progresiva recidivante: progresiva desde el comienzo y
brotes sobre impuestos con remisiones completas o parciales,
y progresión continua entre recaídas (10-15%).
Signos y síntomas
Alteraciones sensitivas
Son la primera manifestación en el 30-40% de los pacientes.
Afectan a las extremidades y/o la cara en cualquier combinación. Pueden incluir disminución de sensibilidad (hipoestesia),
hormigueos (parestesias), quemazón o pinchazos (disestesias). Las placas de la médula espinal pueden manifestarse con
un nivel sensorial, un patrón en “U” (pie, ascenso homolateral y
posterior extensión contralateral), signo de Lhermitte (descarga eléctica al flexionar el cuello) o síndrome de Brown-Séquard
(hemiparesia con alteración de sensibilidad posicional y vibratoria del lado de la lesión e hipoestesia para dolor y temperatura contralateral). Las lesiones espinales pueden asociarse con
alteraciones de equilibrio (cordón posterior), defectos motores
(vía piramidal) o alteración de esfínteres. Las lesiones de las
vías lemniscales en el tronco cerebral o región cervical, pueden
afectar a las funciones discriminatorias y propioceptivas de una
o ambas manos, dificultando el manejo de los objetos y la escritura, en ausencia de otros signos.
En fases más avanzadas pueden experimentarse sensaciones
inconcretas de presión o inquietud en extremidades inferiores
con defectos leves pero persistentes de la sensibilidad vibratoria y posicional.
Agudeza visual
Una de las afectaciones más comunes es la pérdida de visión
aguda o subaguda unilateral, en grado variable. La afectación
bilateral es rara excepto en niños y asiáticos con neuromielitis óptica. Afecta preferentemente a la visión central (conos),
estando preservada la periférica (bastones). A veces, la reducción de la agudeza es parcheada por escotomas cecocentrales.
Suele precederse de dolor local, que se acentúa con los movimientos oculares. Es frecuente que el tono de los colores se
perciba menos saturado (p. ej., el rojo como naranja o gris). El
diámetro pupilar puede ser asimétrico por hiporrespuesta a los
reflejos pupilares aferentes. Si la lesión inflamatoria del nervio
óptico es inmediata al bulbo ocular, en el fondo de ojo puede
verse edema de papila (neuritis óptica), si es más posterior la
papila es normal (neuritis retrobulbar). La recuperación de la
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agudeza visual en el curso de días o semanas es la norma. La
administración precoz de corticoides acorta el tiempo de recuperación.
Diplopía
Cualquier desalineación aguda o subaguda de los ejes oculares
genera visión doble. En la EM la causa más común es la oftalmoplejía internuclear secundaria a lesiones en las vías que
integran los movimientos oculares en el tronco cerebral (cintilla longitudinal posterior). Se produce visión doble en el plano
horizontal en la mirada lateral. En el examen de detecta una
incapacidad para la adducción del ojo afectado (no traspasa
la línea media en dirección nasal) y nistagmo en el ojo contralateral por exceso de aducción. La convergencia suele estar
conservada. La diplopía causada por lesiones en los núcleos de
los nervios oculomotores en el tronco cerebral o en su trayecto
intraaxial es rara en la EM.
Síntomas motores
Las lesiones que afectan a la vía piramidal, especialmente en
su trayecto espinal, son causa de debilidad. Pueden ocurrir
de forma aguda en el 30% o progresiva, y llega a alcanzar una
prevalencia del 60% tras larga evolución. La debilidad suele ser más acusada en las extremidades inferiores que en las
superiores. Inicialmente es asimétrica, pero por acumulación
de lesiones con el curso del tiempo tienden a la simetría. La
exaltación de los reflejos miotáticos, espasticidad (resistencia
a los movimientos pasivos), pérdida de destreza y respuesta
plantar extensora (signo de Babinski) suelen ser la norma. Las
lesiones en el asta anterior de la médula pueden causar síndromes seudorradiculares con atrofia y debilidad de distribución
segmentaria. La parálisis facial es rara. Las alteraciones para
la deglución (líquidos > sólidos) pueden ser una manifestación
tardía por afectación piramidal bilateral, asociadas a crisis inmotivadas de risa o llanto por defecto en el control de la expresión emocional (parálisis seudobulbar).
Vértigo
Se describe en el 20-50% de los pacientes. Su duración es más
persistente de lo esperado para un vértigo periférico. Tras su
recuperación puede persistir sensación de inestabilidad con
los movimientos de la cabeza. Se asocia comúnmente con otros
signos de disfunción del tronco cerebral, como diplopía, dismetría o disestesias faciales.
Alteraciones del equilibrio y de coordinación
En ausencia de debilidad y de signos vestibulares, la falta de
equilibrio con balanceo durante la bipedestación y/o deambulación y la dificultad para ejecutar tareas finas con las manos
suelen consecuencia de defectos de coordinación por disfunción cerebelosa o afectación de cordones posteriores. En este
último caso pueden detectarse alteraciones de sensibilidad vibratoria y posicional, y empeoramiento del equilibrio estático
del enfermo al cerrar los ojos (prueba de Romberg).
Trastornos genitourinarios
Los trastornos de esfínteres son raros y transitorios en los brotes iniciales y comunes y persistentes en los pacientes de larga
evolución (prevalencia acumulada del 70%). Se manifiestan
como polaquiuria sin disuria y urgencias urinarias que posteriormente evolucionan hacia urgencias incontinentes. Son debidas a hiperreflexia del detrusor o disinergia entre el músculo
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detrusor y el esfínter. En los casos de disminución de la sensación vesical, se producen dilataciones con atonía vesical por
adelgazamiento y disrupción del detrusor, y el paciente orina
por rebosamiento o precisa sondajes por retención. Las vías
de control de los esfínteres se extienden desde la cara medial
de los hemisferios cerebrales al cono medular, por lo que hay
una elevada probabilidad de lesión, aunque con más frecuencia
ocurren en el trayecto espinal.
Estreñimiento
El estreñimiento es un problema común (39-53%). La incontinencia fecal es rara, pero socialmente desbastadora. A menudo
se asocia con hipoestesia perineal (síndrome del cono medular).
Disfunción sexual
Dos tercios de los pacientes aquejan disminución de la libido,
un tercio de los varones problemas de erección y un número
indeterminado de mujeres anorgasmia. Las causas son multifactoriales.
Trastornos afectivos
Los trastornos afectivos son más frecuentes que en la población general y en otros procesos crónicos (enfermedad reumática). Incluyen ansiedad y depresión (75%). Esta elevada tasa
de depresión se asocia con un mayor índice de suicidios y es
independiente del grado de incapacidad, deterioro cognitivo o
acumulación de lesiones en la resonancia magnética (RM). En
etapas tardías se han descrito síndromes bipolares.
Alteraciones cognitivas
Pueden estar presentes en el 40-70% de los pacientes en función del grado y metodología de evaluación. En la mayoría son
sutiles y no se detectan con las pruebas sistemáticas de valoración del estado mental. Signos de afectación cortical como
afasia, apraxia y agnosia son excepcionales y otros como afasia
de conducción, sordera pura para las palabras o alexia sin agrafia no se han descrito en EM. Su presencia obliga a considerar
diagnósticos alternativos.
La edad, los años de evolución, la incapacidad o el número de
lesiones en RM medidas en T2 no se correlacionan con el grado
de afectación cognitiva. Se ha encontrado mayor correlación
con la tasa de atrofia cerebral.
Síntomas paroxísticos
Se refiere a manifestaciones de aparición súbita, corta duración (s < 2 m) y recurrentes. Pueden ser sensitivos (descargas
eléctricas, pinchazos, quemazón o neuralgias del nervio trigémino) o sensoriales (reducción transitoria de agudeza visual).
Los episodios de debilidad paroxística son excepcionales. Otras
manifestaciones motoras incluyen trismus, hemiespasmo facial,
mioclonos y distonía. Generalmente afectan a zonas previamente lesionadas en que los axones desnudos son más vulnerables
a cambios del microambiente y se facilita la dispersión lateral
de la despolarización.
Las crisis epilépticas tiene una prevalencia en la EM del 2,3%
(3-6 veces más que la población adulta general). Las crisis más
comunes son las parciales motoras secundariamente generalizadas, por lesiones corticales o yuxtacorticales.
Cansancio
Los enfermos con EM experimentan grados variables de fatiga
no proporcional a la actividad realizada. La expresan en tér-
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minos físicos (flojedad, laxitud, estar exhaustos) o psíquicos
(agotamiento, pereza, falta de energía, ralentización mental).
Debe diferenciarse de la depresión y de los esfuerzos físicos
que puedan derivarse de una incapacidad.
Diagnóstico
No hay un marcador específico. El diagnóstico descansa sobre la
demostración clínica y paraclínica (pruebas de neuroimagen, neurofisiología y laboratorio), de diseminación de lesiones en el espacio y el tiempo y la exclusión de otros trastornos neurológicos.
Clínicamente no hay síntomas o signos patognomónicos de
EM, pero el patrón de los mismos es muy característico, paciente adulto joven, con dos o más episodios agudos o subagudos de
disfunción neurológica, con resolución espontánea (tabla I).
Pruebas de neuroimagen (RM)
Las lesiones pueden localizarse en cualquier área del SNC.
Las hemisféricas aparecen como parches ovalados de tamaño
variable, de pocos milímetros a algún centímetro y raramente
mayores (forma seudotumoral). Se sitúan preferentemente en
regiones periventriculares y en el cuerpo calloso, con su eje
mayor orientado perpendicular a la superficie de los ventrículos. A nivel infratentorial las placas se ven a menudo en la protuberancia, pedúnculos cerebelosos y región adyacente al IV
ventrículo. En la médula espinal, los cordones posterolaterales
y el segmento cervical suelen ser los más afectados. Típicamente, las lesiones en RM aparecen hiperintensas en T2 (fig. 2). Las
lesiones hipointensas en T1, que captan contraste (gadolinio),
indican inflamación aguda o subaguda (días o pocas semanas),
con rotura de la barrera hematoencefálica y edema. Las lesiones crónicas hipointensas en T1 (agujeros negros) reflejan dilatación del espacio perivascular, pérdida axonal o gliosis. En la
EM es común la combinación de lesiones agudas y crónicas (diseminación en el tiempo). Cuando todas las lesiones aparecen
en la misma etapa evolutiva deben considerarse otros procesos
distintos de la EM. La incorporación de nuevas técnicas como
FLAIR incrementa la sensibilidad para la detección de placas,
MTR (magnetization transfer ratio) precede a la T2 en la detección de lesiones y la STIR (magnetization transfer ratio)
detecta mejor las lesiones medulares. Finalmente, la RM espectral permite deducir pérdida neuronal o disfunción axonal, incluso cuando todavía la sustancia blanca aparece normal en la
RM convencional. La atrofia cortical asociada a la EM es difícil
de estimar. Se ha intentado cuantificar mediante morfometría
optimizada basada en vóxel, y se ha observado que en formas
recidivantes remitentes, la pérdida es asimétrica (izquierda >
derecha) y localizada, y afecta preferentemente a la corteza
frontotemporal y a los ganglios basales. Las atrofias cerebral y
espinal son comunes en EM de larga evolución, pero pueden
aparecer en fases tempranas, con cierta correlación con el grado de incapacidad. Por el momento, los datos aportados por
los estudios de neuroimagen carecen de valor pronóstico y no
permiten anticipar el curso clínico de la enfermedad.
Con fines prácticos, en relación con la RM, se ha elaborado
una serie de guías orientadas hacia tres objetivos: criterios de
anormalidad cerebroespinal, criterios de diseminación temporoespacial para el diagnóstico de EM definitiva (McDonald,.
2001, revisados en. 2005 y. 2007) y “alertas” para excluir otros
procesos5-10 (tabla II).
Tabla I.
Diagnóstico clínico de la esclerosis múltiple:
síntomas de comienzo
Síntoma típicos
Síntomas atípicos no indicativos
de esclerosis múltiple
Comienzo a los 15-45 años
Inicio < 10 > 50
Curso recidivante remitente
Curso progresivo
Cualquiera de los siguientes síntomas o signos aislados
o combinados:
Neuritis óptica
Signo de Lhermitte
Mielitis transversa parcial
Oftalmoparesia internuclear
Alteraciones sensitivas
Cualquiera de los siguientes
síntomas o signos aislados
o combinados:
Demencia al comienzo
Afasia
Apraxia
Agnosia
Polineuropatía periférica
Síntomas paroxísticos
Hemianopsia homónima o bitemporal
Cansancio diurno
Polineuropatía periférica
Empeoramiento de síntomas Uveítis
preexistentes por el calor, ejercicio
o alcohol
Retención urinaria aguda en mujeres jóvenes
Encefalopatía
Pruebas de laboratorio
Estarán dirigidas a descartar otros procesos (tabla III).
Líquido cefalorraquídeo (LCR)
Su examen es de utilidad para excluir diagnósticos alternativos. La presencia de determinados patrones en la composi-
Figura 2.
Resonancia magnética cerebroespinal.
A
B
C
D
Fila superior: Corte axial RM ponderada. A. Lesión hipointensa
en T1 (agujero negro). B. Dos lesiones en centro semioval
derecho en T2. Fila inferior: corte sagital RM columna cervical.
C. Leve engrosamiento medular isointenso en T1. D. El área de
desmielinización se destaca en T2.
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Tabla II.
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Resonancia magnética cerebroespinal
en el diagnóstico de la esclerosis múltiple
Tabla III.
Pruebas de laboratorio para diagnósticos
alternativos en esclerosis múltiple
Criterios de anormalidad cerebroespinal en la RM
Una lesión que capte gadolinio o nueve lesiones hiperintensas en T2
Al menos una lesión infratentorial
Al menos una lesión yuxtacortical
Al menos tres lesiones periventriculares
Sospecha
Prueba
Vasculitis, procesos autoinmunitarios
ANA, ENA, complemento, Ro-SSA,
La-SSB
Tendencias trombóticas
Hemostasia, anticoagulante naturales
Criterios de diseminación temporoespaciala
Deficiencia de vitamina B12
Niveles de B12, ácido metilmalónico,
hemocisteína
Deficiencia adquirida de cobre
Cupremia, ceruloplasmina, sideremia
y ferritina
Encefalitis de Hashimoto
Anticuerpos antimicrosomales,
tiroglobulina
Infecciones
Serología Lyme, lúes, Mycoplasma,
VIH, HTLV-I
Diseminación en el espacio
Diseminación en el tiempo
Una más lesiones en 2 o más localizaciones características:
Periventricular
Yuxtacortical
Fosa posterior
Médula espinal
Detección de una nueva lesión
en T2, respecto a la RM basal,
en RM sucesivas, con
independencia del tiempo
transcurrido
Encefalitis límbica, encefalomielitis Anticuerpos onconeuronales
Todas las lesiones en regiones
sintomáticas excepto en síndromes
del tronco cerebral y médula espinal
Diagnósticos alternativos a esclerosis múltiple en RMb
Trastornos inflamatorios desmielinizantes
Variantes de esclerosis múltiple
Neuromielitis óptica
Aguda tipo Marburg
Esclerosis concéntrica de Balo
Enfermedad de Schilder
Encefalomielitis aguda diseminada
Mielitis transversa aguda
Vasculopatías y vasculitis
CASASIL
Hiperhomocistinemia
Trastornos mitocondriales
Síndrome de Susac
Angeítis del SNC
Lupus eritematoso diseminado, enfermedad de Behçet,
síndrome de Sjögren
Procesos infecciosos
Meningitis con afectación parenquimatosa: Lyme, lúes,
tuberculosis, criptococo
Encefalitis: herpes simple y tipo 6, VIH, panencefalitis esclerosante
subaguda
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Abscesos
Otros
Sarcoidosis
Leucoencefalopatías del adulto: adrenoleucodistrofia, leucodistrofia
metacromática, enfermedad de Krabbe
CASASIL: Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcontrol reports and
leukoencephalopathy; RM: resonancia magnética; SNC: sistema nervioso central;
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
a
Adaptado de Lancet Neurol. 2007;6:677-86.
b
Adaptado de Lancet Neurol. 2006; 5:841-52.
ción proteica del LCR, aunque no es específica, puede contribuir a establecer el diagnóstico de EM en casos atípicos
y proporcionar orientación respecto al riesgo de conversión
de síndromes clínicamente aislados en EM definida. En un
significativo número de pacientes la sintomatología y la RM
prueban suficientemente el diagnóstico y la punción lumbar
no es necesaria, lo que evita molestias y potenciales complicaciones10.
Bioquímica
La glucosa y las proteínas totales suelen ser normales y el recuento de células < 5, predominantemente mononuclear.
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Neuromielitis óptica
Anticuerpos antiaquoporina
Enfermedad por gluten (esprúe)
Anticuerpos antigliadina
Citopatía mitocondrial, Leigh
Lactato, piruvato, creatincinasa
Sarcoidosis, Whiple
Enzima conversora de angiotensina
Leucodistrofias del adulto
Aryl sulfatasa A, ácidos grasos de
cadena larga
ANA: anticuerpos antinucleares; ENA: anticuerpos nucleares extraíbles;
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; HTLV-I: virus linfotrófico de células T
humanas tipo I.
Inmunología
Las bandas oligoclonales (BOC) están presentes en el 85% de
los pacientes con EM definida. Reflejan una elevación de IgG
producida por clones selectivos de células plasmáticas. No son
patognomónicas de la enfermedad, sólo indicadoras inespecíficas de inflamación, y pueden detectarse en procesos infecciosos, vasculares, metabólicos o degenerativos. Su especificidad aumenta en la medida que estas condiciones puedan ser
descartadas. La tasa de IgG, expresada en proporción de las
proteínas totales o de la albúmina, suele estar elevada (> 4,7
mg/dl). El índice de IgG está usualmente elevado (< 1,7). Este
índice se deriva de la fórmula: Index IgG = [IgGCSF/albuminCSF]/
[IgGserum/albuminserum], e indica una producción intratecal. En
pacientes monosintomáticos su presencia y el de BOC es un
indicador predictivo de conversión a EM definitiva11.
Potenciales evocados
Se utilizan para verificar la integridad de distintas vías en el
SNC. Los más habituales son los visuales, auditivos y somatosensoriales. Permiten detectar lesiones clínicas silentes y documentar base orgánica en situaciones dudosas. Con este fin,
los más sensibles son los visuales (58-60%), seguidos por los
somatosensoriales (50-70%).
Diagnóstico en formas
clínicamente monosintomáticas
Actualmente, se tiende a tratar precozmente la EM, con inmunomoduladores, en un intento de retrasar lo más posible el
paso a la fase degenerativa de la enfermedad. Los pacientes
que en el primer brote presentan síndromes aislados del tronco
cerebral, médula espinal o nervio óptico, constituyen un reto
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Esclerosis múltiple
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diagnóstico, ya que aún no cumplen los criterios para EM. La
detección de lesiones asintomáticas en la RM cerebroespinal
y/o la presencia de síntesis intratecal de IgG y BOC en el LCR
tienen algún valor predictivo de conversión a EM definida, pero
no anticipan el curso evolutivo hacia la fase de acumulación
progresiva de invalidez.
Pronóstico
La EM es una enfermedad neurológica crónica con riesgo de
causar incapacidad en adultos jóvenes, de curso impredecible.
Disponer de marcadores fiables que anticipen el curso de la
enfermedad y el tiempo en alcanzar el umbral de la incapacidad
irreversible permitiría seleccionar a los pacientes con riesgo de
evolución más grave y anticiparse con estrategias terapéuticas
personalizadas. No obstante, los elementos disponibles en este
sentido son sólo aproximativos. Los datos de la historia natural
son decisivos para valorar e interpretar correctamente el impacto de los tratamientos destinados a modificar el curso de la
enfermedad.
Forma benigna
Algún brote aislado con recuperación completa, sin acumulación de incapacidad. En la RM cerebral no muestran atrofia cerebral significativa tras 2 años de evolución. El paciente permanece completamente funcional 15 años después del comienzo
clínico de la enfermedad (15-25%).
Forma maligna
Curso rápidamente progresivo, dando lugar a incapacidad
significativa en múltiples sistemas del SNC o muerte en un
período relativamente corto después del comienzo de la enfermedad.
Curso evolutivo y tasa de incapacidad
−E
l 70-85 % forma recidivante-remitente inicial. En 20 años,
el 80% evoluciona a forma progresiva con algún grado de
incapacidad irreversible (30% incapacidad grave).
−E
l tiempo medio desde el inicio de la enfermedad hasta
precisar bastón u otra ayuda para caminar con seguridad
es de 27,9 años.
−L
os síntomas de inicio (sensitivos, motores, neuritis óptica,
ataxia) no predicen la progresión de la enfermedad. Algunos estudios señalan la presencia inicial de alteración de
esfínteres, como signo de mal pronóstico.
−E
l período de tiempo entre el primero y segundo ataque no
tiene valor predictivo.
−P
ara los pacientes con formas recidivantes remitentes las
dos variables que pueden anticipar una rápida progresión
hacia la incapacidad son la edad de comienzo y la recuperación incompleta después del primer brote.
−S
e consideran indicadores orientativos de evolución más
benigna (intervalo más prolongado desde el inicio de la
enfermedad hasta el comienzo de la fase de incapacidad
irreversible), sexo femenino, adultos jóvenes, formas recidivantes remitentes, recuperación completa del primer
episodio, número bajo de recaídas el primer año y períodos
muy prolongados entre brotes.
− En los pacientes con curso progresivo desde el inicio (forma progresiva primaria), el intervalo medio hacia la incapacidad irreversible es más corto.
− Una vez que los pacientes alcanzan el umbral de incapacidad irreversible, entran en una vía final común de declive
neuronal cuya progresión es independiente de cualquier
factor (edad, sexo, forma de inicio, etc.).
− Estudios retrospectivos ponen de manifiesto que no hay
una relación lineal directa entre número de brotes y/o de
lesiones en RM y la tasa de acumulación de incapacidad.
− En un síndrome clínico aislado (p. ej., neuritis óptica), el
riesgo de desarrollar una EM definida está en función del
período de seguimiento (10 años, 39%; 20 años, 49%; 30
años, 54%)12-16.
Tratamiento
No se dispone de prevención, cura ni medios para detener
el proceso o reparar las secuelas. Los tratamientos actuales están dirigidos a tres metas más modestas: tratamiento de la exacerbaciones agudas acortando su tiempo de
recuperación, modificar el curso natural de la enfermedad
intentando retrasar el umbral de la fase crónica degenerativa y proporcionar alivio sintomático estimulando las
habilidades motoras y previniendo o tratando las complicaciones.
Brote agudo
Incluye recaídas con síntomas objetivos de incapacidad funcional (pérdida de visión, afectación medular, signos cerebelosos
o motores). Las alteraciones de sensibilidad menores no son
una indicación. Se usan dosis altas de corticoides destinadas a
reducir el componente inflamatorio de las lesiones recientes,
por lo que debe administrarse dentro de los 8 primeros días
desde el inicio del brote.
Un tercio de los pacientes no obtienen respuesta adecuada
con los corticoides. En estos casos, la plasmáferesis proporciona mejoría al 42% de los pacientes.
Tratamiento crónico
Al no disponer de terapias causales, los tratamientos actuales
van dirigidos a modificar la fisiopatología autoinmunitaria de
la enfermedad mediante agentes inmunomoduladores. Estos
sólo son operativos en la fase inflamatoria inicial (formas recidivantes remitentes) y resultan ineficaces cuando los enfermos alcanzan la fase degenerativa (forma progresiva primaria
o secundaria), por lo que se ha generado una corriente de
opinión destinada a iniciar el tratamiento precozmente. Este
planteamiento incluye también las formas monosintomáticas
(síndromes neurológicos aislados) con riesgo de evolucionar
hacia una EM definida (lesiones asintomáticas en la RM y/o
producción intratecal de IgG o BOC en el líquido cefalorraquídeo [LCR]).
El interferón b, acetato de glatiramer y mitoxantrona son los
tratamientos actualmente más reconocidos, pero nuevas estrategias con excelentes perspectivas, como los anticuerpos monoclonales (natalizumab, alemtuzumab) y los fármacos orales
están entrando en el campo de la EM, pero aún falta experiencia para generalizar su uso.
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Tabla IV.
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Reservas respecto al tratamiento de la
esclerosis múltiple recidivante remitente con
riesgo de mala evolución
El 15-20% de los pacientes tienen formas espontáneamente benignas
La administración crónica de estos agentes influye negativamente sobre
la calidad de vida de los enfermos (administración invasiva con
periodicidad entre diaria y semanal con efectos adversos locales y
sistémicos, controles de laboratorio e incertidumbre ante la respuesta)
No hay una relación directa entre el número de brotes, la carga lesional
en la RM y la tasa final de incapacidad
Estos fármacos sólo ralentizan la evolución, no curan la enfermedad ni
impiden su paso a la etapa degenerativa con acumulación progresiva
de incapacidad
Estos tratamientos, en la medida que frenan la respuesta inflamatoria,
pueden impedir los mecanismos naturales de reparación desde las
células progenitoras subcorticales18
Un marcador que seleccione a los pacientes potencialmente
respondedores sería de gran utilidad. Hay razonable esperanza en la
determinación de los valores de MxA en monocitos de sangre periférica19
RM: resonancia magnética.
Estrategias terapéuticas en las formas
recidivantes y monosintomáticas con riesgo
de conversión a EM definida
Interferón b y acetato de glatiramer
En el presente son los fármacos de elección. Ambos han probado eficacia clínica y paraclínica, reduciendo la frecuencia de
las exacerbaciones y el número de lesiones en RM, en un tercio
de los pacientes. Proporcionan mayor tasa de respuestas en
la población con enfermedad poco avanzada, por lo que muchos especialistas se decantan por un tratamiento lo más precoz posible incluyendo las formas monosintomáticas con riesgo
de conversión a EM definida17. Hay unanimidad para el empleo
de esta terapia en pacientes con EM recidivante remitente con
riesgo de mala evolución, pero hay algunas reservas respecto a
su uso precoz indiscriminado en todos los casos (tabla IV).
Una buena práctica consiste en informar al paciente detalladamente y sin eufemismos; tomar las decisiones basándose en
fuentes de calidad con rigor científico y no sucumbir a la demanda social ante un proceso incapacitante de adultos jóvenes,
el histerismo médico de “algo hay que hacer ante lo inevitable”
y las estrategias comerciales.
Natalizumab
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que actúa contra a4integrina expresada en la superficie de linfocitos y monocitos impidiendo su adhesión al endotelio vascular y su migración al SNC.
Como monoterapia (1 inyección intravenosa [i.v.]/4 semanas) reduce la tasa anual de brotes, la acumulación de incapacidad persistente y mejora la calidad de vida en cerca del 60%. Al no haber
ensayos comparativos entre esta sustancia y otros agentes inmunomoduladores, la guía de la American Academy of Neurology
(AAN) de 2008 concluye que la efectividad del natilizumab comparado con los tratamientos actuales no puede ser establecida por
ahora con exactitud. Tiene riesgo potencial (0,1%) de desarrollar
una leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Alemtuzumab
Es un anticuerpo monoclonal muy ablativo utilizado en el tratamiento de los linfomas. En la EM, una dosis al año proporciona
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una reducción en la acumulación de incapacidad sostenida del
71% y una reducción de las tasas de recaídas del 74%. Comparativamente con los pacientes tratados con interferón b, que siguen acumulando incapacidad, los enfermos tratados con este
anticuerpo incluso mejoran. Los efectos secundarios más prominentes han sido tiroiditis, trombocitopenia autoinmunitaria y
riesgo de melanoma20.
Recomendaciones prácticas
Las recomendaciones terapéuticas expuestas reflejan las pautas aconsejadas por la guía de la AAN de 2002, la revisión Europea publicada en 2004 y los desarrollos posteriores. Puede
obtenerse información actualizada en tiempo real en : www.
aan.com/go/practice/guidelines.
Formas recidivantes remitentes
Debe iniciarse el tratamiento indistintamente con interferón b
o acetato de glatiramer, ya que muestran un perfil de eficacia
semejante. No hay diferencias significativas entre los distintos
interferones comercializados, pero en base a los datos disponibles el interferón b 1a en inyección intramuscular semanal
sería el agente de elección.
En casos resistentes o de intolerancia a estos inmunomoduladores, puede sugerirse tratamiento con natalizumab.
Formas progresivas secundarias
En las formas progresivas que todavía presentan exacerbaciones, tanto la Food and Drug Administration (FDA) como la
Agencia Europea aprueba el uso de interferones. Su utilidad
en los pacientes que no sufren recaídas sobreimpuestas, es incierta.
Formas malignas
En algunos pacientes, la enfermedad sigue un curso muy grave
y no responde a los tratamientos propuestos; en estos casos
las opciones son la inmunosupresión agresiva o el tratamiento
inmunoablativo, cuyo análisis excede el objetivo de esta actualización. J
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Estos investigadores han observado que las neuronas subcorticales en pacientes con EM se pueden regenerar desde células progenitoras en asociación con células de microglía que
originan señales químicas necesarias para la estimulación de
las neuronas. Los tratamientos usados en EM actúan inhiben
los mecanismos causantes de enfermedad, pero frenan la respuesta inflamatoria reparadora natural. Esto podría explicar que
con los tratamientos crónicos actuales, la progresión de la incapacidad continúe.
Malucchi S, Caldano M, et al. Predictive markers for response to
interferon therapy in patients with multiple sclerosis. Neurology.
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Los interferones inducen la expresión de genes que dirigen la
defensa frente a las infecciones virales. La respuesta a Myxovirus resistente-protein-A (MxA) es regulada por interferón y
no se produce en su ausencia. Los autores cuantificaron los
niveles de ARNm de MxA en células mononucleares de sangre
periférica, 12 h después de la inyección de interferón. En todos
los pacientes respondedores se incrementaron, y no variaron
en los no tratados o no respondedores. Al año sólo el 82,5%
tenían respuesta farmacológica, relacionándose con el desarrollo de anticuerpos neutralizantes. Este marcador permitiría
seleccionar los pacientes y suspender el tratamiento en aquellos que se hacen resistentes. Reduciría costes, evitaría riesgos
y pérdida de calidad de vida y permitiría programar estrategias
alternativas.
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