Revista Cubana de Plantas Medicinales

Revista Cubana de Plantas Medicinales
On-line version ISSN 1028-4796
Rev Cubana Plant Med vol.8 no.3 Ciudad de la Habana Sept.-Dec. 2003
Artículo de Revisión
Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos
Descubrimiento y desarrollo de agentes
anticancerígenos derivados de plantas medicinales
Lic. Dayami Laza Loaces,1 Lic. Iraida Rodríguez Luis1 y Lic. Guillermo Sardiña
Cabrera2
Resumen
El siguiente trabajo fue realizado a partir de la literatura publicada en diferentes bases
de datos como son Medline, IPA, Cancerlit y Oncolik en un período de 21 años; desde
1981 hasta 2002. Se utilizaron, además, las bases de datos de patentes. El análisis de la
información recuperada arrojó que la institución que mayor actividad realiza en torno a
la investigación de productos naturales para el tratamiento del cáncer, es el Instituto
Nacional del Cáncer de los Estados Unidos y que al parecer no se puede hablar de una
investigación fuerte en los países subdesarrollados. Se muestra una tabla con una
relación de 10 plantas medicinales que en estos momentos son objeto de investigación
por diversas fuentes instituciones e intereses. Se presenta un análisis sobre la
perspectiva de la biodiversidad y los derechos de propiedad intelectual.
DeCS: PLANTAS MEDICINALES; AGENTES ANTINEOPLASICOS/uso
terapéutico; PAISES DESARROLLADOS; INVESTIGACION.
A través de los años, los seres humanos han encontrado en la naturaleza la satisfacción
de nuestras necesidades básicas, comida, calzado, vestido, medios de transporte, sabores
y olores, no menos importante, es el uso que desde tiempos remotos el hombre hizo de
las fuentes naturales para curar sus afecciones.1,2
Las plantas han formado la base de los sistemas tradicionales de medicina, los cuales
han existido por cientos de años. Estos sistemas continúan desarrollando actualmente un
papel esencial en la salud,2 la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estimado
que aproximadamente, el 80 % de los habitantes a nivel mundial han utilizado la
medicina tradicional en sus cuidados de salud.1
Un análisis de las prescripciones presentadas en farmacias de Estados Unidos arrojó en
1998 que alrededor del 25 % contienen extractos de plantas o principios activos
derivados de ellas; por otra parte, no menos de 119 sustancias químicas, derivadas de 90
especies pueden ser consideradas de importancia actualmente en muchos países, de
ellas, el 74 % fue descubierto como resultado de estudios químicos o aislamiento de los
principios activos de plantas usadas en la medicina tradicional.1
En el cuadro se presentan conocidos ejemplos de agentes medicinales derivados de
plantas
Cuadro
Categoría
Fármaco
Planta medicinal
Antimaláricos
Quinina
Cinchona officinalis
Analgésicos
Codeína y Morfina Papaver somniferum
Antihipertensivos
Reserpina
Rauwolfia serpentina
Glicósidos Cardíacos Digoxina
Digitales purpúrea
Anticancerígenos
Taxus brevifolia L.
Taxol
El descubrimiento de la penicilina a partir de Filamentous Fungus, Penicillium Notatum
y su uso terapéutico, en los años 40, devino en una nueva era de la medicina y la "Edad
de Oro" de los antibióticos y promovió así, la intensa investigación de la naturaleza3
como una fuente de nuevos agentes bioactivos. Los microorganismos son una fuente
prolífica de metabolitos bioactivos de estructura diversa y aportan importantes
productos a la industria del medicamentos que incluye penicilinas, aminoglicósicos,
tetraciclinas, cefalosporinas y otras clases de antibióticos que han revolucionado la
medicina moderna.2,3
La quimioterapia ortodoxa usada en el tratamiento del cáncer se basa en el uso de
drogas que inhiben el desarrollo incontrolado de células anormales.4 Muchos de los
productos químicos usados se basan en agentes como la mostaza nitrogenada,
descubierta durante la II Guerra Mundial,5 cuando se usó de manera terapéutica
controlada, dirigida hacia cierto punto. Desde una perspectiva farmacológica, el
fármaco "ideal" mataría las células de cáncer sin dañar células normales, en esto se
trabaja, sin embargo, la búsqueda de principios activos aislados de fuentes naturales
como potenciales agentes quimioterapéuticos2,3 se mantiene. Un informe presentado
por la Annual Reports of Medicinal Chemistry en 1995 indica que alrededor del 60 %
de los fármacos aprobados para el cáncer y como agentes antiinfecciosos son de origen
natural.6
En este trabajo se presenta una revisión sobre los agentes anticancerígenos derivados de
plantas medicinales que abarcó un período de 21 años.
Análisis de la información
El siguiente estudio sobre el uso de las plantas medicinales en el cáncer fue realizado a
partir de la literatura publicada en diferentes fuentes de información (Bases de Datos
Bibliográficas) Medline, IPA, Cancerlit, Oncolink y abarcó un período de 21 años,
desde 1980 hasta el 2001.
Como parte de la estrategia de búsqueda y análisis de información, se utilizaron además
las bases de datos de patentes, con vistas a lograr información sobre el mercado de
productos y tecnologías existentes a nivel mundial.
Se inició la investigación con la búsqueda de las plantas que tradicionalmente se han
usado para el tratamiento del cáncer, posteriormente se amplio el diapasón, a las
palabras claves:
Anticancer, antineoplásicos, antitumoral y plantas medicinales; el resultado de la
búsqueda fue de 1994 artículos científicos, los cuales fueron procesados e introducidos
en una base de datos que permitiría realizar el análisis de la información.
Posteriormente, el listado de plantas obtenido de las diversas fuentes de información
utilizadas, fue comparado con la obra nacional de Juan Tomás Roig, para conocer el
estado de tal planta en Cuba.
Finalmente se obtuvo una base de datos en el sistema Procite, utilizado para el
tratamiento y análisis de la información, conformada por 1450 registros. El análisis
estadístico se realizó en el sistema Excel de Microsoft. Dicha base de datos es de facil
manipulación y ofrece a los usuarios del sistema una fácil y agradable comunicación,
contiene la información bibliográfica sobre los artículos científicos recuperados y
permite la creación de bibliografías en diversos formatos, incluyendo el Vancouver, así
como informes e índices por diferentes campos.
En el caso de la información de patentes, la búsqueda se realizó a partir del resultado de
la operación anterior por el nombre de la planta, para conocer las características de la
tecnología utilizada, así como el espectro del mercado. Se incluyó además la
clasificación internacional de patentes A61K.
Agentes anticancerígenos derivados de fuentes naturales
Las plantas tienen una larga historia en el tratamiento del cáncer,1-3,5 aunque muchas
veces han sido observadas con cierto escepticismo por las características propias de la
enfermedad,1-3 sin embargo actualmente, muchas personas que padecen de cáncer
desean someterse a terapias conocidas como alternativas7 con productos principalmente
de uso tradicional, ejemplo de ello son la acupuntura, el Reishi, la homeopatía, así como
las dietas, entre otras, muy utilizadas en la medicina oriental y de la cual existen
informes en la literatura que avalan sus usos clínicos.
La homeopatía, por solo citar un ejemplo se encuentra entre los métodos terapéuticos
que al parecer controlan las defensas del organismo. Un estudio presentado en la revista
European Journal of Pharmacology demostró que el producto homeopático Silicea
estimula a los macrófagos que son parte del sistema inmune.
Ahora bien, el interés en las investigaciones sobre las plantas medicinales como
posibles fuentes de obtención de principios activos ha tenido su historia, instituciones
como el Instituto de Investigaciones del Cáncer de Estados Unidos ha venido
desarrollando investigaciones en este campo desde 1955,1-5 cuando coordinó un
programa voluntario de cooperación para la terapia del cáncer, desde entonces se han
evaluado, más de 400 000 sustancias sintéticas y naturales, las cuales poseen alguna
actividad antitumoral.
De los productos de origen natural con actividad anticancerígena, los más conocidos son
los alcaloides de la vinca (vinblastina y vincristina) aisladas de la Madagascar
periwinkle Catharantas roseus, C. roseus, que fueron usadas durante varias culturas
para el tratamiento de la diabetes, estas fueron descubiertas durante una investigación de
la planta, con fuerte potencial de agentes hipoglicémicos, sin embargo su
descubrimiento fue indirectamente atribuido a la observación de un uso no relacionado.
Otros 2 agentes, el etoposido8-19 y el teniposido,20-25 son derivados semisintéticos del
producto natural epipodophylotoxina.
Las investigaciones realizadas desde el producto natural hasta la obtención de los
agentes, puede ser considerado el ciclo más completo de una planta originalmente
utilizada para el tratamiento del cáncer.
La epipodophylotoxina es un isómero de la podophyllotoxina que fue aislado como
agente antitumoral de las hojas de varias especies del género Podophyllum. Esta planta
posee una larga historia de uso medicinal por las culturas americana y asiática
fundamentalmente en el tratamiento del cáncer de la piel.
La más reciente adición al arsenal de agentes terapéuticos derivados de la naturaleza son
los taxanos y las comptothecinas.26 Probablemente el descubrimiento y desarrollo más
importante del programa de investigaciones de productos naturales para el tratamiento
del cáncer sea, el paclitaxel (taxol)®,27-29 obtenido de la Taxus brevifolia L. en 1969
como parte de un programa exploratorio. Al igual que muchas otros fármacos utilizados
en la terapia del cáncer, el paclitaxel sólo mostraba una pequeña actividad frente a
algunos modelos de leucemia y no fue considerado de especial interés.
No fue hasta mediados de los 70, que se probó en un nuevo sistemas de pruebas (B16
Melanoma)6 que se recobró el interés en este producto. Los resultados de las diferentes
pruebas practicadas, promovieron el inicio la fase I de un ensayo clínico en 1983. El
paclitaxel atravesó un largo camino para llegar a convertirse en uno de los productos
más cotizados en el mercado de los fármacos anticancerígenos, así las cosas, fue
aprobado para su comercialización por la Food and Drug Administration en 1993.30-33
El paclitaxel inicialmente fue aislado del árbol de T. brevifolia. El uso de varias partes
del T. brevifolia y otras especies de taxus (ej: canadensis, baccata) han sido registrados
para el tratamiento de algunos enfermedades y procesos no cancerosos.34 Este producto
cuenta hoy con 149 patentes, que van desde el proceso de obtención de la materia prima
a partir de las hojas de la T. Brevifolia, hasta los métodos de tratamiento. La patente
sobre estos últimos, US 6,290,929, fue otorgada a la compañía The Procter & Gamble
que en estos momentos está trabajando en los requerimientos de los métodos para el
tratamiento del cáncer de próstata, cerebro, páncreas, colon, leucemias, sarcoma de
Kaposi y linfomas. Las investigaciones presentan además la posibilidad de que el
paclitaxel integre un grupo de medicamentos que pueden ser utilizados en forma de
liberación controlada (micropartículas), en aras de lograr un mejor efecto en el
tratamiento y menores daños innecesarios, patente US 6,287,588 otorgada a MacroMed,
Inc en el año 2000.
Campthotecinas: los agentes clinicamente activos topotecan 1-3,5,11 (hycamptamina),
irinotecan (CPT-11) y 9-aminocampthotecina son derivados semisintéticos de la
camptothecina, aislados del árbol ornamental Camptotheca accuminata. La
camptothecina, así como sus sales de sodio, llegaron a los ensayos preclínicos en la
década del 70, pero fueron rechazados por su toxicidad. Luego de una larga trayectoria,
fueron aprobados el irinotecan (campostar) y el topotecan (hycamptin)35 en 1994 y
1996, respectivamente.
Otros ejemplos de plantas actualmente en investigación, son la homoharringtonine,12
aislada del árbol chino Cephalotaxus harringtonia var. drupacea (Sieb y Zucc) y
elliptinium, un derivado de la elipticina, aislada de algunas especies del género de la
familia Apocinaceae, incluyendo la Bleekeria vitensis, una planta medicinal de
reputación como anticancerígena. La homoharringtonina ha mostrado eficacia en el
tratamiento de algunas leucemias, aunque el elliptinium se encuentra en el mercado
francés para el tratamiento del cáncer de la región anatómica del pecho.
Flavonoides: el flavopiridol, actualmente se encuentra en fase de ensayo clínico y se
cree que pueda ser usado en el tratamiento de algunos tumores. A pesar de que el
flavopiridol es sintético, las bases de su nueva estructura, proceden de la planta
Dysoxylum binecariferum. También se encuentra actualmente en fase de ensayo clínico,
el furano neumotóxico ipomeanol, el cual es producido por el boniato (Ipmoea batatas)
infectado con el hongo Fusarium solani.
Otros tantos son los derivados de plantas que se encuentran en fase de investigación,
ensayos clínicos, etc. Todos en la búsqueda de nuevos agentes terapéuticamente activos
para el tratamiento del cáncer.
En la tabla 1 se muestra una relación de las principales instituciones que realizan
investigaciones a partir de plantas medicinales para obtener posibles productos para el
tratamiento del cáncer y la cantidad de registros sanitarios con que cuentan.
Tabla 1
Institución
País
Cantidad de
registros
sanitarios
Mario Negri Institute for
Parmacologial Research.
Italia
25
Laboratoire d`inmunologie Hopital
Sainte-Margerite.
Francia
12
Department of Food Science and
Human Nutrition, University East
Lausing.
Estados
Unidos
15
National Cancer Institute.
Estados
Unidos
125
Midwestern University.
Estados
Unidos
25
Wayne State University.
Estados
Unidos
56
Japón
34
Alemania
18
Estados
Unidos
12
Japón
16
Boehringer Mannheim GmbH.
Alemania
15
German Cancer Research Center.
Alemania
10
University of California
Estados
Unidos
23
University of Auckland School of
Medicine.
Nueva
Zelanda
14
Yale University School.
Estados
Unidos
42
University of Michigan.
Estados
Unidos
26
Roswell Park Cancer Institute.
Estados
Unidos
13
Alkermes, Inc.
Estados
Unidos
16
Hopital Bichat-Claude Bernard.
Francia
13
Aichi Cancer Center.
Institut Fuit Pathologie.
University of Utah.
Yokohama University.
El análisis de la información recuperada en las diferentes bases de datos arrojó como
resultado, que la institución que mayor actividad realiza en torno a la investigación de
productos naturales para el cáncer, es el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados
Unidos, (http://wwwicic.nci.nih.gov/) dicha institución ha desarrollado todo un
programa de investigaciones basada en los conocimientos tradicionales de Asia, Africa
y América. Actualmente la institución tiene en fase de ensayo clínico 3 productos de
origen animal, 2 de origen marino, 14 de microorganismos y 3 productos derivados de
plantas, ellos son: neriifolin (preclínica), flavopiridol (preclínica), perillil alochol
(ensayo clínico fase I).
El resto de las instituciones, como se puede apreciar, son universidades e institutos de
investigaciones de diversos países desarrollados, como es el caso de Italia, Francia,
Japón, Alemania y Nueva Zelanda.
Las investigaciones realizadas, reflejadas en las referencias bibliográficas, en los
diferentes países se ha comportado de la forma que aparece en la figura .
Fig. Indicador de dominio.
Si se analiza detenidamente esta figura, se puede ver que la cantidad de referencias
bibliográficas, en el eje de las ordenadas, cuando provienen de países desarrollados, la
escala va de 0 a 400. El esquema donde se muestra la distribución de estas referencias
por los países subdesarrollados, la escala se encuentra entre 0 y 12. Estos resultados
indican claramente que las investigaciones se desarrollan principalmente en países
desarrollados, encabezados por Estados Unidos, con un deslumbrante pico superior casi
del 200 % respecto de los demás países desarrollados y por lo tanto no se puede hablar
de una investigación fuerte en los países subdesarrollados.
Existe una larga lista de plantas medicinales que son objeto de investigación por
diversas fuentes, instituciones e intereses. En la tabla 2 se muestran algunas de ellas.
Tabla 2. Plantas registradas
Planta
Nombre
científico
Familia
Nombre común
Cantidad
de registros
BD* PAT*
Alcachofra
Caña
fístula
Najesí
Andiroba
Chanca
Piedra
Cynara
scolymus L.
Asteraceae
Artichoke,
Alcachofra,
Alcachofera,
Artichout,
Tyoser-Azani.
Cassia
fístula L.
Cesalpináceas
Cañafistula de
indias ,canefisier
(Antillas Francesas)
9
8
Meliáceas
Andibora,
crabwood,Iandivora,
Carapa
8
3
Quebra pedro,
Quinina criolla
6
2
Capara
guianensis
Aubl.
Chamaesyce
hirta (L.) Euphorbiaceas
Phyllanthus
12
2
Niruri
Erva
Tostao
Boerhaavia
Tostón, Mata Pavo
Nictaginaceas
diffusa L.
Tostao
17
4
Bitter
Melón
Momordica
Cucurbitaceae
charantia L.
Cundeamore Melao
de San
Caetano.
13
3
Anamú
Petiveria
alliacea
Lin.
Fitolacáceas
Namú, Llerva
de las gallinitas,
sorrilo.
12
5
Cuasia
Cuassia
amara
Simarubáceas
Quasia, amargo
15
3
Acajú, canjuil
2
0
Belladona, solano
Mayor
10
4
Marañón
Anacardium
Anacardiácea
occidentale
e
L.
Belladona
Atropa
belladonna
Linn.
Solanaceae
* BD: base de datos
PAT: patentes
La era actual trae nuevamente el legado de nuestros antepasados, quienes se valían de
las plantas para curar sus enfermedades, lo cual quiere decir, que no se está tan lejos de
la verdad, pero si se ven los resultados de este trabajo, desde la perspectiva de países
subdesarrollados, con una cultura y una tradición formada en el uso de las plantas, no
sólo para el tratamiento del cáncer, sino de todas las afecciones, se puede afirmar
categóricamente, que los recursos naturales están en peligro, y especialmente las plantas
medicinales, fruto de la diversidad biológica y porque no, la mayor riqueza que se posee
y que en realidad está siendo estudiada y aprovechada por los países desarrollados, los
cuales obtienen la fuente de sus investigaciones en la flora natural de países como
Brasil, Chile, la India, Perú, por solo mencionar algunos cuya riqueza está siendo
explotada y posteriormente lucrada a través de las patentes.
El análisis de lo anterior desde la perspectiva de la biodiversidad y los Derechos de
Propiedad Intelectual (DPI), hace pensar lo siguiente: los DPI son los derechos
conferidos a las personas por sus creaciones intelectuales. Se puede dividir en dos
clases:
Derecho de Autor y Derechos Conexos y Propiedad Industrial (propiamente dicha)
Estos derechos fueron establecidos formalmente con el acuerdo de firma del Convenio
de París, en 1883 y mediante el cual se creó la Unión para la Protección de los Derechos
de Propiedad Industrial, sin embargo, los Derechos de Propiedad Industrial relacionados
con el comercio de bienes y servicios fueron estructurados con base a la Convención de
París, por la Ronda de Uruguay del GATT, que culminó con la firma del acuerdo de
Marrakech, mediante el cual se creó, la Organización Mundial del Comercio en 1995.
Uno de los acuerdos más controvertidos de la Rueda de Uruguay es el de Aspectos de
Derechos de Propiedad Intelectual relacionados con el Comercio (ADPIC), el cual se ha
convertido en uno de los principales instrumentos jurídicamente vinculantes en el tema
de los DPI en la actualidad.
El artículo 27.3.b. del ADPIC, esta en estrecha relación con la protección a través de
DPI de componentes de la diversidad biológica, como plantas, animales y
microorganismos. En el ámbito de negociación de ese artículo, se ha planteado la
necesidad de estudiar si los derechos de propiedad actuales pueden o no cobijar los
conocimientos, innovaciones y prácticas de comunidades tradicionales. Otro campo de
la biodiversidad que será tocado dentro de las negociaciones de la ronda es el de la
biotecnología, que es muy relevante tanto para el tema de la propiedad intelectual (PI),
como para el de la conservación y uso sostenible de la biodiversidad. Por su decisión
344 sobre un régimen común de PI, con miras a llevar una posición unificada, sobre los
diferentes temas de los DPI, incluido el de la relación de estos derechos con la
biodiversidad.
Finalmente se puede plantear que las plantas medicinales son una fuente de obtención
de principios activos de marcada importancia en las investigaciones actuales. La
naturaleza es una abundante fuente de fármacos, sin embargo, se estima que solo del 5
al 15 % de las aproximadamente 250 000 especies han sido estudiadas sistemáticamente
por la presencia de compuestos bioactivos. La comunidad científica internacional ha
centrado sus esfuerzos en la búsqueda de nuevas fuentes de principios activos a partir de
plantas conocidas como potenciales anticancerígenos. La nueva era de los
anticancerígenos ha estado encabezada por productos como el taxol, docetaxol, entre
otros. Las investigaciones se realizan en su mayoría en los países desarrollados y
quedan en el anonimato los verdaderos poseedores de los conocimientos tradicionales.
Summary
This paper was based on the literature published in different databases as Medline, IPA,
Cancerlit and Oncolik during 21 years, from 1881 to 2002. The databases of patents
were also used. The analysis of the retrieved information showed that the institution
with the highest activity in the research of natural products to treat cancer is the
National Cancer Institute of the United States and that apparently you cannot talk about
a strong research in the underdeveloped countries. A table with 10 medicinal plants that
are being researched now by different sources, institutions and interests, is included. An
analysis is made on the prospect of biodiversity and copyright.
Subject headings: PLANTS, MEDICINAL ANTINEOPLASTIC AGENTS /therapeutic
use; DEVELOPED COUNTRIES; REASEARCH.
Referencias bibliográficas
1. Cragg GM, Nexman DJ. Discovery and development of antineoplastic agents
from natural sources. Cancer Investig 1999;17(2):153-63.
2. Paolini M. Brussels sprouts: an exceptionally rich source of ambiguity for
anticancer strategies. Toxicol Appl Pharmacol 1998 Oct;152(2):293-4.
3. Cragg GM, Nexman DJ. Natural product drug discovery and development. In:
Phytochemicals in human healh protection, nutrition, and plant defense. New
York: Ed. Romeo. Kluwer Academic, Plenum Pub;1999.
4. Cancer. Achivements, challenges and prospects for the 1980s. New York: Ed.
Grune & Stratton; 1981.
5. Popoca Silva J, Villarrel Ortega ML, Aguilar Contreras A. Extractos de algunas
plantas medicinales como antitumorales. Primer Congreso Nacional de Plantas
Medicinales de México; 24-30 de junio de 1996; México, Tlaxcala, Tlax; 1996.
p. 84-5.
6. Rodríguez I, Laza D. La información científica en homeopatía. Resumed
2001;14(1):10-5.
7. Dowdy SC. Multimodal therapy including neoadjuvant methotrexate,
vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) for stage IIB to IV cervical
cancer. Am J Obstet Gynecol 2002 Jun;186(6):1167-73.
8. Kimchi-Sarfaty C, Gribar JJ, Gottesman MM. Functional characterization of
coding polymorphisms in the human MDR1 gene using a vaccinia virus
expression system. Mol Pharmacol 2002 Jul;62(1):1-6.
9. Cemazar M. Dependent interaction between Vinblastine and Cisplatin in Ehrlich
Ascites tumors in mice. J Pharmacol Exp Ther 2002 Jul;302(1):337-43.
10. Tang W. Metabolism of a Thiazole Benzenesulfonamide Derivative, a potent
and selective agonist of the human beta(3)-adrenergic receptor, in rats:
identification of a novel isethionic acid conjugate. Drug Metab Dispos 2002
Jul;30(7):778-87.
11. Efferth T. Activity of drugs from Traditional Chinese Medicine toward sensitive
and MDR1-or MRP1-overexpressing multidrug-resistant human CCRF-CEM
Leukemia Cells. Blood Cells Mol Dis 2002 Mar-Apr;28(2):160-8.
12. Gao S, Witte MM, Scott RE. P2P-R protein localizes to the nucleolus of
interphase cells and the periphery of chromosomes in mitotic cells which show
maximum P2P-R immunoreactivity. J Cell Physiol 2002 May;1 91(2):145-54.
13. Economopoulos T.Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkin's
lymphoma using CEOP versus CNOP. Eur J Haematol 2002 Mar;68(3):135-43.
14. Katzenstein HM. Hepatocellular carcinoma in children and adolescents: results
from the Pediatric Oncology Group and the Children's Cancer Group; Intergroup
Study. J Clin Oncol 2002 Jun 15;20(12):2789-97.
15. Spreafico F. Very short-term chemotherapy for advanced burkitt's lymphoma in
children. J Clin Oncol 2002 Jun 15;20(12):2783-8.
16. Owens CM. Role of chest computed tomography at diagnosis in the
management of Wilms' tumor: a study by the United Kingdom Children's
Cancer Study Group. J Clin Oncol 2002 Jun 15;20(12):2768-73.
17. Paulino AC. Hypothyroidism in children with medulloblastoma: a comparison
of 3600 and 2340 cGy craniospinal radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2002 Jul 1;53(3):543-7.
18. Shoji T. Pancreaticoduodenectomy for perforated gastric malignant lymphoma:
report of a case. Surg Today 2002;32(5):468-71.
19. Silva ML. Translocation (11;11) (p13 approximately p15;q23) in a child with
therapy-related acute myeloid leukemia following chemotherapy with DNAtopoisomerase II inhibitors for Langerhans cell histiocytosis. Cancer Genet
Cytogenet 2002 May;135(1):101-2.
20. Zhou R, Vander Heiden MG, Rudin CM. Genotoxic exposure is associated with
alterations in glucose uptake and metabolism. Cancer Res 2002 Jun
15;62(12):3515-20.
21. Elliott MJ. KM E2F-1 gene therapy induces apoptosis and increases
chemosensitivity in human pancreatic carcinoma cells. Tumour Biol 2002 MarApr;23(2):76-86.
22. Spreafico F. Chemotherapy for advanced Burkitt's lymphoma in children. J Clin
Oncol 2002 Jun 15;20(12):2783-8.
23. Oloumi A, Lam W, Banath JP, Olive PL. Identification of genes differentially
expressed in V79 cells grown as multicell spheroids. Int J Radiat Biol 2002
Jun;78(6):483-92.
24. Yamamoto R. Phase I/II study of carboplatin and paclitaxol in patients with
epithelial ovarian cancer. Jpn J Clin Oncol 2002 Apr 1;32(4):128-134.
25. Kosmas C, Tsavaris N, Kalofonos H. Salvage chemotherapy with the
gemcitabine/docetaxel combination in non-small cell lung cancer: an overview
of recent phase II studies. Med Sci Monit 2002 Jun;8(6):PI58-63.
26. Engin H, Celik I. Treatment of classical Kaposi's sarcoma with visceral
involvement by weekly paclitaxel. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2002
Apr;14(2):178.
27. Kalinowski M, Alfke H, Kleb B, Durfeld F, Joachim Wagner H. Paclitaxol
inhibits proliferation of cell lines responsible for metal stent obstruction:
possible topical application in malignant bile duct obstructions. Invest Radiol
2002 Jul;37(7):399-404.
28. Lee JH, Kim KS, Chung CW, Park YN, Kim BR. Hepatic resection of
metastatic tumor from serous cystadenocarcinoma of the ovary. J Korean Med
Sci 2002 Jun;17(3):415-8.
29. Hood KA, West LM, Rouwe B, Northcote PT, Berridge MV, Wakefield SJ, et
al. A novel antimitotic agent with paclitaxel-like microtubule- stabilizing
activity. Cancer Res 2002 Jun 15;62(12):3356-60.
30. Amiji MM, Lai PK, Shenoy DB, Rao M. Intratumoral administration of
paclitaxol in an in situ gelling poloxamer 407 formulation. Pharm Dev Technol
2002 May;7(2):195-202.
31. Mavroudis D. Phase I study of paclitaxol (taxol) and pegylated liposomal
doxorubicin (caelyx) administered every 2 weeks in patients with advanced solid
tumors. Oncology 2002;62(3):216-22.
32. Cragg GM. Paclitaxol (Taxol ®): a success story with valuable lessons for
natural products drug discovery and development. Disponible en
http://wwwicic.nci.nih.gov.
33. Kim SA, Kwon Y, Kim JH, Muller MT, Chung IK. Induction of topoisomerase
II-mediated DNA cleavage by a protoberberine alkaloid, berberrubine.
Biochemistry 1998 Nov 17;37(46):16316-24.
Recibido: 10 de junio de 2002. Aprobado: 4 de octubre de 2002.
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