BIBLIOGRAFICO (30-08-2013) Dr. Carlos A. Buelvas Pérez Medico Residente – Radioterapia Oncológica Introducción MG tumores primarios (+) comunes SNC: GBM (80%) <10% tratados con el actual Standard of Care [Qx + EBRT + concurrente/adyuvante TMZ] EORTC-NCIC SV > 5 años SVLP 5 años <5% Tratamiento ante recurrencia es un reto: Qx Toxicas y poca respuesta QT Terapia antiangiogénicos prometedor; pero controversiales. En 2009 FDA aprobó BVZ en tratamiento ante recurrencia GBM basado en estudios prospectivos. Introducción SRS en recurrencia GBM demostrado aceptables tasas de SV, sin embargo asociado a edema y necrosis. Combinación de SRS/antiangiogenico (BVZ) resulta atractiva. Modelos animales, RT regula el alza del VEGF a través de una ruta mediada por la hipoxia, estimulando angiogénesis. BVZ podría contrarrestar la angiogénesis inducida por radiación disminuyendo el re-crecimiento tumoral. BVZ parece reducir edema y necrosis radioinducida. BVZ efectos secundarios: HTA maligna, fenómenos tromboembolicos, perforación vísceras, dehiscencia Hx. Objetivos Primario: Evaluar seguridad de BVZ/SRS en tratamiento de la recurrencia GBM. Secundarios: SVLP SVG Neurocognición Calidad vida Medidas de cambios microvasculares Índices de imagen de RNM realzada con contraste dinámico (DCE-MRI) Materiales y Métodos Criterios inclusión: Pts. adultos MG (WHO G3-4) tratados inicialmente con Qx + EBRT + concurrente/adyuvante TMZ. Evidencia radiográfica de progresión posterior a 1 régimen de QT salvatage. Un crecimiento de un nódulo, un nódulo nuevo o nódulo hipermetabólico de 1 – 5 cm en RNM o PET (FDG), sin involucrar vía óptica o tronco cerebral. Expectativa vida ≥ 3 m y capacidad de proporcionar consentimiento informado. Materiales y Métodos Criterios exclusión: Recibido BVZ plazo 21 días antes de SRS. Contraindicación para RNM. Contraindicación BVZ: Coagulopatías Evento tromboembólico dentro de los 6 meses HTA no controlada ICC G2 o > Qx mayor (< 28 días) Enfermedad vascular periférica clínicamente importante Diseño del Estudio Pts. tratados SRS y BVZ concurrente (10 mg/kg IV) ≤ 24 hrs antes de iniciar SRS. SRS: Lesiones 1 – 3 cm: 1 fracción Lesiones 3 – 5 cm: 5 fracciones Segunda dosis BVZ (10 mg/kg) 2 semanas posterior a 1er Fx. RNM 24 – 96 hrs posterior BVZ (“baseline”), 1 semana y 2 meses post-SRS. Decisiones sobre terapia sistémica posterior a discreción del neuro-oncólogo. Técnica de RT Simulación virtual (TAC) mascara termoplástico (BrainLAB) + RNM con Ga. secuencia T1 = Fusión iPlan (BrainLAB). GTV = Tumor visible en RNM (T1) PTV = 1 mm Planificación Eclipse (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA) y iPlan (BrainLAB) Equipo Novalis Tx Técnica SRS: Arcos dinámicos conformados IMRT GTVs 2 cm = 1Fx/24Gy GTVs 2 – 2.9 cm = 1Fx/18Gy GTVs 3 - 5 cm = 5Fx/5Gy IGRT (Exactrac o Cone beam CT) Técnica de Imágenes Posterior a RNM (T1, T2, FLAIR) se realizaba DCE-MRI, cortes c/2.5 mm matriz 256 x 128 DCE-MRI revisado por neuro-radiólogo software análisis farmacocinética (iCAD Inc, Nashua, NH), midiendo índices de perfusión: Coeficiente de transferencia de volumen [Ktrans] Área bajo la curva a 1 min. [AUC] Fracción de volumen extracelular [EVF] Coeficiente de difusión aparente [ADC] Regiones de interés primaria (ROI) = GTV ROIs secundarios = esfera de 1 cm de cerebro por la enfermedad y con mínima exposición a radiación. contralateral no afectado Análisis de toxicidad, sobrevida y respuesta al tratamiento Toxicidad: Durante 1 semana 2 meses Posteriormente c/2-3 meses CTCAE v4.0 SVG y SVLP calculadas desde final de la SRS Un neuro-radiólogo revisó MRI (criterios RANO) para evaluar respuesta y patrones de fracaso: “Fallo local” = progresión en MRI dentro de región de alta dosis (volumen abarcado por isodosis 80%) “Fallo marginal” = progresión dentro 2 cm de la región de dosis alta “Fallo lejano” = progresión a > 2 cm Test neurocognitivo y Calidad de Vida Test neurocognitivo: Inicio 1 semana 2 meses Mini-Mental State Examination (MMSE) Trail Making Test Parts A and B (TMT-A/B) Calidad de vida: Inicio 1 semana 2 meses The validated Functional Assessment of Cancer Therapy-Brain (FACT-Br) Karnofsky performance status (KPS) Uso de corticoides Durante cada visita Resultados Resultados 6.7%(95% intervalo confianza) Resultados Resultados Resultados De los 13 pacientes con KPS 2 al inicio, 11 tenían una disminución del 10% a los 2 meses (92% al 83%). Resultados Trece, 15 y 14 pacientes realizaron DCE-MRI al inicio, 1 semana y 2 meses respectivamente. Doce la realizaron en todos los tiempos. En resumen, todos los pts. exhibieron valores inferiores de Ktrans y AUC a 1 semana e inclusive a 2 meses post-SRS/BVZ lo que implica una reducción en la permeabilidad del tumor y la perfusión Resultados Discusión SRS/BVZ fue bien tolerado Toxicidad G3 (1pte.) y no G4-5 Comparación Fase II (BVZ solo), 6/48 pts. toxicidad > G4 Los cambios insignificantes en test neurocognitivos y QL 2 meses post-SRS/BVZ sugieren toxicidad aguda mínima Múltiples estrategias para minimizar toxicidad relacionada a EBRT (GTV < 5 cm./PTV 1 mm; Uso de IGRT) Aunque la mediana de SG (14.4 m) parece consistente con otros estudios de SRS para MG recurrentes, el protocolo no fue diseñado para evaluar la eficacia de la combinación (SRS/BVZ) frente cualquiera de las modalidades solas. Discusión Necesita adecuado estudio randomizado de SRS/BVZ vs. BVZ solo para determinar eficacia de terapia combinada. Aunque se puede afirmar que la adición de BVZ a SRS puede suprimir la angiogénesis y/o radionecrosis provocada por RT, los mecanismos subyacentes no están claros y el beneficio clínico aún no ha sido demostrado. Sin embargo, el análisis sugiere una posible asociación entre la SV y la disminución de Ktrans, aunque la muestra es pequeña y este hallazgo es puramente hipotético. Estudios prospectivos más amplios, de preferencia con correlación radiológica-patológica, se requieren para validar estos hallazgos. RTOG 1205 (SRS/BVZ vs. BVZ solo; pts. previamente irradiados sin BVZ), GTV < 5 cm, CT o MRI, SRS 35Gy/10fx – PTV ≥ 3 mm. Conclusiones Primer estudio en describir los cambios en DCE-MRI postSRS/BVZ y documentar la evolución de los cambios de imagen a > 2 meses después del tratamiento. Combinación no asociada a mayor toxicidad. Potenciales beneficios SRS/BVZ (son atractivos); pero se necesitan estudios complementarios. Anticipan la apertura de un ensayo de este tipo en pts. que han fracasado con la QT de rescate.