TELITROMICINA KETEK (Aventis) GRUPO TERAPÉUTICO

TELITROMICINA
KETEK (Aventis)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (J) TERAPIA ANTIINFECCIOSA, USO SISTÉMICO.
- Grupo específico: J01FA. ANTIBACTERIANOS. Macrólidos
INDICACIÓN AUTORIZADA
- Pacientes mayores de 18 años: Neumonía adquirida en la comunidad, leve o moderada,
reagudización de bronquitis crónica, sinusitis aguda, amigdalitis/faringitis producidas por
beta estreptococos del grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos
no son adecuados.
- Pacientes de 12 a 18 años: Amigdalitis/faringitis, producidas por beta estreptococos del
grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son adecuados.
ANTECEDENTES
En España se estima que un tercio de la población sufre algún tipo de infección respiratoria a lo largo
del año, especialmente en invierno y en las regiones más frías.
Pero la importancia de las infecciones respiratorias deriva no sólo de su frecuencia sino también de su
gravedad que es especialmente significativa en determinados grupos de enfermos (inmunodeprimidos,
ancianos, hospitalizados, pacientes con enfermedades subyacentes, alcohólicos). Las neumonías, que
no representan más del 1-2% de las infecciones respiratorias, tienen una incidencia que oscila entre 5 y
20 casos por 1.000 habitantes y año (hasta 40 casos en población geriátrica) y son la causa de alrededor del 10% de los ingresos hospitalarios vigentes y hasta de un 15-20% de las infecciones hospitalarias. En definitiva, las neumonías representan en los países desarrollados la quinta o sexta causa de
muerte, y el primer lugar entre las de origen infeccioso.
En ocasiones, una misma infección afecta a varios tramos del tracto respiratorio, ya que los diversos
cuadros posibles no se excluyen entre sí, sino que más bien tienden a asociarse.
Todo ello hace que cualquier intento de clasificación de las infecciones respiratorias sea complejo y controvertido, además de hacer difícil establecer el diagnóstico etiológico sobre bases clínicas.
En el tracto respiratorio inferior son las bacterias las responsables de la mayoría de las enfermedades
infecciosas, aunque también pueden estar implicados algunos virus. Los vías aéreas inferiores normalmente son estériles y no están colonizadas, a la vez que el aparato respiratorio dispone de mecanismos
eficaces para eliminar todos aquellos microorganismos que ocasionalmente pudieran traspasar la barrera glótica.
La entrada de microorganismos al pulmón puede producirse por inhalación directa de las partículas
biológicas transportadas a las vías aéreas inferiores por microaspiraciones pulmonares, que represe ntan el principal mecanismo en las neumonías por cocos Gram negativos y por bacterias anaerobias. La
vía hematógena, la vía linfática y la inoculación directa a través de heridas son otros posibles mecanismos aunque menos habituales.
La neumonía consiste en una inflamación del parénquima pulmonar. Esta definición incluye a gran número de enfermedades que difieren en su etiología clínica, pronóstico y tratamiento. Es causada por
muy distintos agentes, la mayoría infecciosos, aunque también por agentes físicos (radioterapia) o químicos (gases tóxicos).
Las neumonías se pueden clasificar según el agente causal, según el riesgo previo que puede corresponder a:
Bajo: las adquiridas por sujetos sanos en la comunidad.
Medio: las que aparecen en edades avanzadas en sujetos sanos.
Alto: las que aparecen en bronconeumopatías crónicas avanzadas, en cardiopatías descompensadas, en inmunodeprimidos y en hepatopatías crónicas avanzadas; y según lugar de adquisición que
pueden ser: intrahospitalarias (o simplemente hospitalarias) si aparecen en un paciente a partir de
las 72 horas de su ingreso y hasta 3 días después del alta y extrahospitalarias todas las restantes
adquiridas en el medio comunitario habitual del individuo (neumonías adquiridas en la comunidad).
La superficie del aparato respiratorio es el mayor área de contacto del organismo con el exterior; repre2
senta alrededor de 100 m y todos los días se respiran entre 10.000 y 20.000 litros de aire. Por ello, no
es difícil suponer las agresiones de todo tipo (bacterianas, químicas, físicas) que puede sufrir esa superficie y, para evitar ese riesgo, el aparato respiratorio tiene una serie de mecanismos de defensa que, en
condiciones normales de eficacia, mantienen un equilibrio adecuado y evitan situaciones patológicas
que se manifiestan cuando estos mecanismos se alteran. La vía de infección más importante es la
inhalatoria o aspirativa, seguida de la hematógena.
La sintomatología clínica de las neumonías es variada. Suele comenzar bruscamente con fiebre alta,
dolor torácico, tos, esputo purulento y escalofríos; estos síntomas generalmente ceder con tratamiento
adecuado en 48-72 horas, pero en los casos graves o con mala evolución pueden dar lugar a un cuadro
de insuficiencia respiratoria y distrés.
Tras el correspondiente diagnóstico clínico de neumonía, la determinación del agente causal responsable condiciona la actitud a tomar y la terapéutica de elección, en especial en las neumonías graves, en
las hospitalarias y en las que aparecen en enfermos inmunodeprimidos.
Una neumonía correctamente tratada debe evolucionar favorablemente a la curación sin complicaciones; pero en determinadas ocasiones, ante una mayor agresividad del agente causal o por tratarse de
un paciente con mayor riesgo, pueden aparecer algunas compli-caciones.
Entre las más frecuentes está el empiema, que es el avance de la infección hasta la cavidad pleural, el
neumotórax y la diseminación hemática de la infección que puede dar lugar a complicaciones graves
como meningitis, endocarditis bacteriana o abscesos metastásicos.
La identificación bacteriológica del agente causal permite establecer el tratamiento de elección para cada caso en particular, pero con gran frecuencia el tratamiento es empírico, especialmente en los cuadros no complicados.
La neumonía adquirida en la comunidad por una persona normal, sin factores de riesgo, debe tratarse
con eritromicina por vía oral; son también alternativas válidas los nuevos macrólidos como claritromicina y roxitromicina. En personas con factores de riesgo requiere otras pautas; en el anciano, es útil añadir un aminoglucósido, ajustando la dosis y vigilando la función renal; en enfermos con bronquitis o enfermedad pulmonar crónica de base se deben emplear cefalosporinas de segunda o tercera generación;
si se sospecha la presencia de gérmenes anaerobios se debe usar clindamicina.
En las neumonías hospitalarias es también necesario, en ocasiones, establecer un tratamiento empírico
en función de la situación clínica y la gravedad del paciente. Cuando no exista sospecha definida ni inmunodepresión concreta, es aceptable usar una cefalosporina de tercera generación, como ceftazidima,
valorando la asociación de un aminoglucósido. En los casos de extrema gravedad y compromiso vital se
debe asociar amikacina o, como alternativa, imipenem.
Desde el punto de vista clínico, la neumonía neumocócica es la más frecuente y su tratamiento se basa
en la administración de eritromicina u otros macrólidos.
La eritromicina fue el primer macrólido descubierto1, hace ahora cincuenta años, y todavía
hoy es uno de los antibióticos más utilizados y el que sirve de patrón para comparar a los
demás macrólidos. Sin embargo, la eritromicina tiene los inconvenientes de la necesidad de
cuatro tomas al día, y la rápida inactivación en el medio ácido del estómago. La forma tradicional de resolver este ultimo problema es administrarla en forma de ésteres y sales, menos
susceptibles de ataque por el ácido. El estearato y el etilsuccinato son parcialmente sensibles a la inactivación ácida y es conveniente administrarlos al menos una hora antes de las
comidas para conseguir mejor absorción. El estolato es mucho más resistente a la inactivación y su acción es independiente del contenido gástrico, pero tiene el inconveniente de producir en raros casos ictericia colestática reversible (ver recuadro de Advertencia).
El desarrollo de los macrólidos se ha orientado a conseguir derivados con mejor estabilidad
en medio ácido, mejor farmacocinética, mejor tolerancia gástrica y, naturalmente, mayor espectro y actividad antibacteriana, en especial sobre cepas que se han ido haciendo resistentes a la ereitromicina. Aunque los sucesivos macrólidos han mejorado parcialmente la
farmacocinética de la eritromicina, la acción antibacteriana no difiere notablemente.
ACCIÓN Y MECANISMO
Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos (bactericidas a dosis altas) que se unen a la
subunidad ribosómica 50S impidiendo la síntesis de proteínas bacterianas. El espectro antibacteriano se parece mucho al de la bencilpenicilina, es decir, son activos frente a gram+,
aunque hay algunos gram-negativos sensibles.
Hay resistencia cruzada, al menos parcial, entre los macrólidos. Las bacterias resistentes a
eritromicina pueden ser sensibles a otro macrólido, pero las que muestran resistencia a macrólidos alternativos por lo general son refractarias a eritromicina.
Sea como fuere, la resistencia a la eritromicina y, prácticamente en la misma medida, al
resto de las macrólidos actualmente disponibles ha ido creciendo de forma especialmente
marcada en los últimos años, en particular para el Streptococcus pneumoniae (neumococo).
La resistencia a la eritromicina se produce a través de dos mecanismos básicos. Uno de
ellos conduce a una resistencias de bajo nivel (las cepas siguen siendo sensibles al antibiótico, pero requieren concentraciones mínimas inhibitorias, CMI, de hasta 8 µg/ml), en
tanto que el otro mecanismo es el responsable de la resistencia de alto nivel (CMI > 16
µg/ml).
El mecanismo de resistencia de bajo nivel se debe al desarrollo de una proteína transportadora (codificada por el gen mef) en la bacteria, capaz de bombear las moléculas de eritromi1
La eritromicina fue aislada por Waksman en 1952, a partir de cultivos de Streptomyces erythreus obtenidos a
partir de muestras de suelos de las Islas Filipinas. El desarrollo fue realizado por los Laboratorios Lilly.
cina fuera de la célula bacteriana. Por su parte, el mecanismo de resistencia de alto nivel
implica la metilación de la zona de la fracción 23S de la subunidad 50S ribosomal, a la que
se une normalmente la eritromicina. Ese proceso es catalizado por una metilasa codificada
por el gen erm. A este último tipo de resistencia se la conoce como fenotipo MLSB, ya que
las bacterias portadoras del mismo no sólo son resistentes a los macrólidos (M), sino también a las lincosaminas (L) y a la estreptogramina de tipo B (SB).
En la molécula de eritromicina existen dos grupos hidroxilo (OH) especialmente "conflictivos". Se trata de los situados en C6 y en C12. En un entorno ácido, como sucede en el estómago, estos grupos hidroxilo pueden experimentar un proceso de acetalización, al reaccionar con el átomo de C del grupo carbonílico en C9. La formación de estos derivados acetálicos determina, por un lado, la degradación prematura de una parte de la eritromicina administrada por vía oral. Y, por otro lado, la aparición de los molestos, aunque poco graves,
efectos adversos digestivos. Hay que agregar, no obstante, que no todos los efectos adversos gastrointestinales ligados a la administración oral de eritromicina se deben a la formación de derivados acetálicos, sino a efectos locales inespecíficos sobre la flora intestinal, tal
como ocurre con otros antibióticos, derivados o no de la eritromicina.
Para remediar la formación de estos "molestos" acetales, el diseño molecular dio una serie
de respuestas tan ingeniosas como sencillas y eficaces. No hay más que ver a la claritromicina, cuya única diferencia con la eritromicina es un pequeño grupo metilo (CH3) situado
sobre el hidroxilo en C6. O la roxitromicina, en la que el grupo carbonílico (CO) en C9 de la
eritromicina es sustituído por una oxima N-sustituída. Los diseñadores de la diritromicina
apostaron por una solución algo más compleja químicamente, ya que unieron el hidroxilo en
C12 con el grupo carbonílico en C9, formando un sistema anular muy peculiar. Finalmente, la
azitromicina supuso un giro más en la tuerca de la evolución de la eritromicina, al expandir
el anillo lactónico a 15 miembros, a costa de sustituir el grupo carbonílico en C9 por un
puente de metilenamina. En este sentido, se ha utilizado el término de azálidos para este tipo especial de macrólidos.
La telitromicina forma parte de un grupo especial de macrólidos conocido como cetólidos
(ketolides en inglés), que presentan una serie de peculiaridades estructurales, aunque presentan todas las características químicas propias de los macrólidos.
La telitromicina un espectro antibacteriano similar al de la claritromicina y azitromicina, pero
es capaz de actuar incluso sobre algunas cepas resistentes a estos últimos. En especial, la
telitromicina parecen presentar una actividad mayor sobre cepas de neumococos resistentes
a macrólidos. También es activa frente a Haemophillus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae.
La telitromicina es capaz de unirse a los dos dominios de la subunidad 50S ribosomal, aparentemente de forma más estrecha que los otros macrólidos y, si uno de los dominios es
metilado, el otro dominio se mantendrá unido a la telitromicina, facilitando así la acción inhibitoria del antibiótico sobre la síntesis proteica bacteriana.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
La telitromicina forma parte de un nuevo grupo de antibióticos macrólidos, conocidos como
cetólidos, cuyos principales aspectos diferenciales son:
- Sustitución del resto azucarado (cladinosa) en C3 por un grupo ceto (C=O). Parece ser
que esta modificación es responsable, al menos en parte, de soslayar el mecanismo de
resistencia de tipo MLSB (de alto nivel).
- Metilación del hidroxilo en C6 (modificación ya presente en la claritromicina), que impide
la formación de hemicetales con los grupos C3 y C6. Esto redunda en una mayor estabilidad frente al ácido gástrico y una menor incidencia de molestias digestivas.
- Formación de una extensión anular con estructura de carbamato cíclico a partir de las
posicipnes C11 y C12, que parece ser responsable de la mejor capacidad de unión de la
molécula a la subunidad 50S ribosomal bacteriana. En este sentido, la afinidad de la telitromicina es unas diez veces superior a la de la eritromicina y unas seis en relación a la
de la claritromicina. En el caso de cepas bacterianas con resistencia de tipo MLSB, esta
afinidad es más de 20 veces superior.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia y seguridad clínicas de la telitromicina ha quedado suficientemente demostrada
en ensayos clínicos controlados, utilizando comparadores estándar (claritromicina, etc). En
términos generales, una terapia con telitromicina con dosis orales de 800 mg/24 h, durante
7-10 días, produce índices de curación clínica y de erradicación bacteriana en el 90% o más
de los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad. Estos índices son similares a los
obtenidos con los macrólidos comparadores en las indicaciones ahora autorizadas.
La experiencia clínica de la telitromicina es limitada en el tratamiento de cuadros de neumonía provocados por cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes a eritromicina o penicilinas, aunque los datos disponibles indican resultados muy satisfactorios.
El perfil de efectos adversos de la telitromicina es superponible con el de los demás macrólidos, predominando diarrea, náuseas, cefalea y mareos. La incidencia de efectos adversos
registrada en los estudios clínicos comparativos es algo superior a la mostrada por los macrólidos comparadores, como la claritromicina (35,8% frente a 28,3%).
ASPECTOS INNOVADORES
La telitromicina es un antibiótico macrólido, primero de un grupo especial denominado cetólidos. Presenta un espectro de actividad antibacteriano, una eficacia clínica y un perfil toxicológicos similares al de los restantes macrólidos. Sin embargo, la telitromicina tiene la peculiaridad de ser activa sobre cepas de neumococos resistentes a eritromicina, una situación
que comienza a ser preocupante en Europa, especialmente en los países sureños como España.
En principio, no parece que la telitromicina presente ventajas específicas farmacocinéticas,
de eficacia clínica o de toxicidad sobre los macrólidos actualmente comercializados, en especial los más modernos (claritromicina, azitromicina, diritromicina), además del resto del
amplísimo arsenal antibacteriano disponible, salvo en lo que se refiere específicamente a las
infecciones causadas por Streptococcus pneumoniae resistentes a eritromicina.
El día 9 de julio de 2001 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización
válida para toda la Comunidad Europea para Ketek®, basada en el dictamen favorable y en
el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP)
emitidos el día 29 de marzo de 2001.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA2
Fármaco
Claritromicina
Azitromicina
Diritromicina
2
Especialidad
Klacid
Zitromax
Noriclan
Laboratorio
Abbott
Pfizer
Lilly
Año
1991
1992
1993
Sólo se recogen en esta tabla los antibióticos macrólidos más recientemente comercializados en España.
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Indicación: Neumonía adquirida en la comunidad.
Dosis diarias y coste
Dosis adulto
Coste diario adultos 3
Coste total adultos
Telitromicina
800 mg/24 h
7,02 €
70,2 €
Eritromicina
500 mg/6 h
0,84 €
10,88 €
Claritromicina
500 mg/12 h
4,46 €
44,58 €
Azitromicina
500 mg/24 h
6,55 €
18,65 €
Diritromicina
500 mg/24 h
2,66 €
26,64 €
VALORACIÓN
TELITROMICINA
KETEK (Aventis)
Grupo Terapéutico (ATC): J01FA. Antibacterianos. Macrólidos
Indicaciones autorizadas: Pacientes mayores de 18 años: Neumonía adquirida en la comunidad, leve o moderada, reagudización de bronquitis crónica, sinusitis aguda, amigdalitis/faringitis producidas por beta estreptococos del grupo A, como alternariva cuando los antibióticos betalactámicos no son adecuados.
Pacientes de 12 a 18 años: Amigdalitis/faringitis, producidas por beta estreptococos del grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son adecuados.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero
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no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
Reduce la incidencia de resistencias microbianas.
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Cabeza de serie de una nueva línea molecular.
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BIBLIOGRAFÍA
-
3
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CPMP/1014/01. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. http://www.eudra.org/emea.html
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Douthwaite S, Champney WS. Structures of ketolides and macrolides determine their mode of interaction
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Leclercq R. Overcoming antimicrobial resistance: profile of a new ketolide antibacterial, telithromycin. J Antimicrob Chemother 2001; 48 Suppl T1:9-23.
La duración estimada del tratamiento es de 3 días para azitromicina, 10 días para claritromicina, diritromicina y
telitromicina y de 13 días para eritromicina.