REVISIÓN Ácidos omega-3 en psicogeriatría: implicaciones en depresión y demencia J. Caballer-García a, L. Jiménez-Treviño b Introducción y objetivos. Los ácidos omega-3 son grasas poliinsaturadas que deben aportarse a través de la dieta, ya que se encuentran de manera preformada fundamentalmente en las variedades del pescado azul. Los ácidos omega-3 se hallan en las membranas lipídicas neuronales en gran proporción, aportándoles estabilidad y optimizando la comunicación sináptica. Una dieta pobre en ácidos omega-3 –una tendencia en los hábitos alimentarios occidentales en los últimos tiempos– podría figurar como un factor de riesgo para la aparición de alteraciones neuropsiquiátricas. Este artículo de revisión trata de valorar la influencia de los ácidos omega-3 en dos enfermedades de capital importancia en el anciano: la depresión y la demencia (se aborda también el declive cognitivo y la situación de deterioro cognitivo leve). Desarrollo. Se presenta una selección de datos de carácter neurobiológico, epidemiológico y clínico, a través de la revisión de las publicaciones más importantes en este sentido. Conclusiones. Una mayoría de estudios de corte epidemiológico encuentran que una dieta rica en ácidos omega-3 podría prevenir la aparición de sintomatología depresiva. También se ha correlacionado con un enlentecimiento del declive cognitivo en ancianos sanos e incluso en aquellos diagnosticados de deterioro cognitivo leve, y puede además influir disminuyendo la incidencia del diagnóstico de demencia. Sin embargo, los datos existentes en la actualidad no permiten encontrar una utilidad en demencias ya establecidas. El consumo frecuente de pescado azul es muy recomendable, debiéndose considerar su aportación a modo de suplemento en el caso de que eso no ocurra. Omega-3 fatty acids in psychogeriatrics: implications in depression and dementia a Introduction and aims. Omega-3 fatty acids are polyunsaturated fats that must be obtained from the individual’s diet, since they are found in a ready-made form mainly in the different varieties of oily cold-water fish. Omega-3 fatty acids are present in the neuronal lipid membranes in large amounts, and provide them with stability while also optimising communication across the synapses. A diet that is poor in omega-3 fatty acids (which is the tendency in eating habits in the western world in recent times) could be included as a risk factor for the appearance of neuropsychiatric disorders. This review article attempts to evaluate the influence of omega-3 fatty acids on two extremely important diseases in the elderly: depression and dementia (cognitive decline and the situation of mild cognitive impairment are also addressed). Development. We present a selection of neurobiological, epidemiological and clinical data obtained from a review of the most important publications on this topic. Conclusions. Most studies of an epidemiological nature find that a diet that is rich in omega-3 fatty acids could prevent the appearance of symptoms of depression. The presence of these acids has also been correlated with a slowing of the cognitive decline in healthy elderly individuals and even in those diagnosed with mild cognitive impairment; they may also have an influence by lowering the incidence of diagnoses of dementia. Yet, currently available data do not show any evidence that they are useful in cases of dementia that are already established. The frequent consumption of oily cold-water fish is recommendable, and should be considered as a supplement if it is not usually included in the diet. b Palabras clave. Ácidos omega-3. Demencia. Depresión. Enferme- Key words. Alzheimer’s disease. Dementia. Depression. Omega-3 fatty dad de Alzheimer. Grasas poliinsaturadas. Psicogeriatría. acids. Polyunsaturated fats. Psychogeriatrics. © Viguera Editores SL 2010. PSICOGERIATRÍA 2010; 2 (2): 83-92 CSM Otero. Área IV Oviedo. Servicios de Salud del Principado de Asturias (SESPA). Área de Psiquiatría. Departamento de Medicina. Universidad de Oviedo. Oviedo, Asturias, España. Correspondencia Dr. Javier Caballer García. Linares Rivas, 16, 1.º izq. E-33206 Gijón (Asturias). E-mail [email protected] 83 J. Caballer-García, et al Introducción Los ácidos omega-3 son grasas de cadena larga poliinsaturadas cuya fuente se origina en el entorno marino o el reino vegetal. Estas grasas no son sintetizadas por el cuerpo humano, por lo que deben incorporarse a través de la dieta. Determinados aceites de vegetales, como la nuez, la semilla de soja, el lino o la canola, contienen diferentes cantidades de ácido α-linoleico (ALA), que en un pequeño porcentaje (5-15%) es transformado por el hígado en cadenas más largas que conforman los ácidos omega-3: ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). De esta manera, la vía principal de aporte de estas grasas es a través de una dieta que posea estos ácidos de cadena larga poliinsaturada de manera preformada, hallándose predominantemente en lo que denominamos las variedades de pescado azul. Los ácidos omega-3 parecen ejercer una acción muy importante en las membranas neuronales, especialmente en sus regiones sinápticas, donde se acumulan en mayor proporción (llegan a representar el 15% de la composición total de ácidos grasos en el cerebro). Estas grasas son un componente esencial de la membrana fosfolipídica, por lo que su importancia resulta vital para la estructura dinámica y la actividad funcional de las membranas neuronales [1,2]. Las proteínas están embebidas en la estructura de la doble capa lipídica, y la conformación cuaternaria de éstas es sensible a los componentes lipídicos. Estas proteínas tienen funciones celulares importantes, como las funciones de recepción o de mensajería. Los ácidos omega-3 pueden alterar la fluidez de la membrana lipídica desplazando el colesterol, por lo que su influencia es capital para un funcionamiento óptimo de las membranas [3]. Asimismo, actúan como fuentes de comunicación para segundos mensajeros entre neuronas [2,4]. Pese a la recomendación de que la relación entre la ingesta de ácidos omega-6 y omega-3 sea de 2 a 1, como sucedía hasta principios del siglo xx [5,6], las dietas ricas en ácidos grasos insaturados (omega-6), debido al alto consumo de aceites de origen vegetal por parte de la sociedad occidental, hace que esta relación haya llegado a ser de 20 a 1 [7]. Como uno de cada tres ácidos grasos en el sistema nervioso central (SNC) son de cadena larga poliinsaturada, podría llegar a pensarse que un inadecuado equilibrio entre éstos conlleve alteraciones de tipo neuropsiquiátrico en el SNC [8,9]. 84 En concreto, un número creciente de publicaciones habla a favor de la existencia de una relación entre los ácidos omega-3 y diversas enfermedades mentales, así como con otras patologías médicas, hallándose datos al respecto en varias vías de investigación. Como viene siendo habitual, los estudios en población geriátrica son mucho menos abundantes, aunque en este artículo de revisión se hace referencia a ellos. La atención se dirigirá a dos enfermedades con especial importancia en el anciano: la depresión y la demencia (incluyendo aproximaciones no patológicas como el declive cognitivo). Depresión geriátrica y ácidos omega-3 Hoy día es ya un clásico el artículo de Hibbeln [10] que postula la existencia de una relación entre las dietas ricas en pescado y la baja prevalencia de depresión, encontrándose una correlación negativa significativa entre el consumo de pescado y las tasas de depresión, en un estudio epidemiológico de ámbito mundial. En Finlandia se ha visto que el consumo frecuente de pescado se asocia a un riesgo menor de desarrollo de depresión e ideación suicida en población general [11]. En Nueva Zelanda se ha hallado que este hábito dietético se relaciona con una mejor autovaloración del estado de salud mental [12]. La forma más frecuente de medir los ácidos grasos en el cuerpo humano es mediante el análisis de los fospolípidos del plasma sanguíneo y de las células rojas de la sangre, correlacionándose estos niveles con la ingesta de ácidos grasos durante las semanas previas. La correlación entre los niveles de ácidos grasos en la sangre no es idéntica ni significativa con respecto al contenido fosfolipídico del cerebro. Sin embargo, diversos trabajos [13-16] han hallado niveles disminuidos de ácidos omega-3 en la sangre de pacientes deprimidos. Además, los niveles de EPA en los glóbulos rojos sanguíneos se han correlacionado de forma negativa con la gravedad del episodio depresivo, y los niveles de ácidos omega-6 plasmáticos, de forma positiva con la clínica depresiva en adultos [13]. Otras formas de medición son mediante el análisis de estas grasas en tejido adiposo o, de manera indirecta, a través del cálcu­ lo sobre la ingesta de alimentos ricos en ácidos grasos omega-3. © Viguera Editores SL 2010. PSICOGERIATRÍA 2010; 2 (2): 83-92 Ácidos omega-3 en psicogeriatría: implicaciones en depresión y demencia En población anciana, Féart et al [17] hallaron resultados similares a los anteriormente citados en adultos, mediante el estudio transversal sobre una cohorte de 1.390 personas pertenecientes a un estudio prospectivo sobre la influencia de factores de riesgo vascular en la aparición de cuadros demenciales [18,19]. Analizados los niveles plasmáticos de los diferentes ácidos grasos en pacientes sin demencia, y comparando el grupo de aquellos pacientes no deprimidos (n = 1.273) con el que se encontraba aquejado de depresión (n = 117), se encontraron únicamente niveles disminuidos de forma significativa de EPA en estos últimos, con respecto al grupo control. Además, los autores evidenciaron una correlación negativa entre los niveles plasmáticos de EPA y la intensidad del episodio depresivo, siendo especialmente significativa esta relación en los pacientes que recibían medicación antidepresiva. Kamphuis et al extrajeron datos a partir del Zutphen Elderly Study, un estudio de cohortes prospectivo sobre población neerlandesa que evaluaba la dieta, factores de riesgo cardiovascular y salud en varones ancianos [20]. En esta ocasión se comparó un grupo de hombres ancianos no deprimidos (n = 260) con otro aquejado de depresión moderada o grave (n = 72), ambos libres de enfermedad cardiovascular y diabetes; resultó significativa la asociación entre una mayor ingesta de ácidos grasos omega-3 (valorada y calculada mediante encuesta dietética) y menos casos de depresión. Los autores concluyeron que una menor ingesta podía elevar el riesgo de padecer esta enfermedad [21]. En este sentido, Raeder et al [22] hallaron en un estudio transversal que también en población anciana que incorporaba de forma diaria las grasas de pescado a su dieta, la prevalencia de sintomatología depresiva era significativamente menor con respecto al grupo que no lo hacía, ajustando este resultado a múltiples posibles factores de confusión, como consumo de alcohol, cafeína, hábito tabáquico, ejercicio físico, sexo o nivel educativo. No todos los estudios arrojan resultados beneficiosos de las dietas ricas en ácidos grasos omega-3 para los estados depresivos en ancianos. Así, Hakkarainen et al, en su estudio de cohortes [23], valoraron la cantidad de pescado azul incorporada a la dieta en una muestra de 29.133 varones y no hallaron relación entre el consumo de grasas de pescado y la presencia de un estado de ánimo bajo, diagnóstico de episodio depresivo © Viguera Editores SL 2010. PSICOGERIATRÍA 2010; 2 (2): 83-92 o tasas de suicidio, también ajustados estos resultados a otros posibles factores de confusión. De la misma forma, pese a que Appleton et al [24] encontraron una relación inversa entre el humor depresivo (sobre una muestra de 2.982 personas de nacionalidad británica) y la ingesta de pescado azul, esta relación desaparecía cuando se ajustaba a factores como la edad o el aislamiento social; los autores concluyeron que dicha relación podría reflejar en realidad una conexión entre el estado de ánimo depresivo y el estilo de vida. Como se ha comentado, otra forma de medir la toma de ácidos omega-3 es mediante el análisis del tejido adiposo, que podría considerarse como una cuantificación más a largo plazo de la toma de ácidos omega-3 (1-3 años). Así, Mamalakis et al [25,26], si bien no encontraban una relación inversa sólida entre los niveles séricos de ácidos omega-3 y la intensidad de sintomatología depresiva en ancianos, mediante análisis cromatográfico gaseoso de tejido adiposo sí aparecía dicha relación inversa, concluyendo los autores que la depresión se correlaciona de forma mucho más consistente con la toma mantenida y a largo plazo de ácidos grasos que con la incorporación de éstos a la dieta a corto plazo. Esto se podría explicar por la existencia de una lenta tasa de velocidad de depósito de los ácidos grasos en el cerebro. En el plano neurobiológico es importante conocer si existe una explicación para que estos datos epidemiológicos, en general positivos, puedan justificarse. En este sentido, cabe hablar de la acción que los ácidos grasos pueden ejercer sobre las citocinas. Quizá exista relación entre la secreción de estos productos autoinmunes proinflamatorios y la depresión. Citocinas como la interleucina (IL) beta 1, el interferón (IFN) gamma 1 y 2, y el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa podrían ejercer efectos directos e indirectos en el SNC. La elevación de estas citocinas se ha relacionado con la gravedad de la depresión [27]. Los ácidos omega-3, y en particular el EPA, poseen una acción inhibitoria bien documentada de estas citocinas proinflamatorias, como la IL-β o el TNF-α. Además, esta acción antiinflamatoria de los ácidos omega-3 podría influir en una mayor liberación del factor neurotrófico cerebral (BNTF) [28]. Los niveles del BNTF se han correlacionado de forma negativa con la gravedad de los síntomas depresivos [29]. También parece que la medicación antidepresiva o el ejercicio físico pueden elevar la producción del BNTF, mientras que el estrés y las 85 J. Caballer-García, et al dietas ricas en grasas saturadas y sacarosa la disminuyen [28]. En ancianos, Kiecolt-Glasier et al [30] encontraron relación entre los síntomas depresivos y la proporción entre ácidos grasos omega-6 y omega-3. A mayor proporción entre omega-6 y omega-3 se hallaron niveles progresivamente elevados de TNF-α e IL-6. Asimismo, Los pacientes que cumplían criterios para episodio depresivo mayor registraron una elevada relación entre omega-6 y omega-3 y mayores niveles de TNF-α e IL-6, concluyendo los autores que dietas ricas en ácidos grasos omega-6 y pobres en omega-3 podrían elevar el riesgo de padecer enfermedades inflamatorias, así como depresión. Clínicamente, existen en adultos unas pocas publicaciones que estudian la influencia de los ácidos omega-3 en los cuadros depresivos, y han encontrado resultados positivos a favor de la utilización de estas grasas. Los estudios van desde la descripción de casos clínicos únicos [31,32] hasta ensayos controlados [33-36]. Un número menor de estudios en adultos han hallado resultados negativos [37,38]. Sin embargo, cabe destacar una revisión con propósito de metaanálisis publicada por Lin y Su [39]. En dicho trabajo, sobre una selección de 10 ensayos clínicos controlados doble ciego con placebo (n = 329), los autores encuentran que la adición o el tratamiento con ácidos omega-3 mejora significativamente los síntomas depresivos en pacientes con trastornos del humor, tanto en pacientes unipolares como en pacientes bipolares aquejados de depresión, independientemente de la dosis de EPA empleada. En ancianos, los ensayos al respecto son casi inexistentes. Disponemos de un ensayo clínico controlado doble ciego con placebo (n = 302) de van de Rest et al [40], en el cual existían tres grupos: un primer grupo tratado con 1.800 mg/día de EPA + DHA, un segundo grupo tratado con 400 mg/día de la misma composición y, por último, un grupo control con placebo. Si bien las concentraciones plasmáticas se elevaron en un 238% en el grupo que recibía la mayor dosis y un 51% en el que recibía la más baja, no se objetivaron cambios significativos en las escalas aplicadas (CES-D, MADRS, GDS-15, HADS-A) cuando se comparaban los resultados entre los diferentes grupos. Los autores concluyeron que la implementación de estos suplementos no contribuía a mejorar el bienestar mental afectivo de estos ancianos. Hay que subrayar que el estudio no se basaba en sujetos diagnosticados de depresión, sino en población general anciana. 86 Otro ensayo clínico controlado doble ciego con placebo (n = 31) de da Silva et al [41] hace referencia al efecto de la adición en la dieta de grasas de pescado en pacientes con enfermedad de Parkinson diagnosticados de episodio depresivo mayor, midiendo dicho efecto potencial mediante la escala de Montgomery-Asberg para la depresión (MADRS). Los autores concluyen en dicho estudio que los pacientes que recibían grasas de pescado adicionales en su dieta experimentaban una mejoría estadísticamente significativa en la intensidad de la sintomatología depresiva que presentaban, independientemente de que en ese momento estuvieran recibiendo o no tratamiento psicofarmacológico antidepresivo, por lo que la toma de ácidos omega-3 podría desempeñar un papel antidepresivo por sí mismo o como coadyuvante de la terapia farmacológica empleada. Declive/deterioro cognitivo y ácidos omega-3 Con el envejecimiento, especialmente en ancianos con enfermedad de Alzheimer, parece que los niveles de DHA en el cerebro tienden a disminuir [42], lo que sugiere este dato que el descenso de estos niveles podría contribuir tanto al deterioro de la memoria como a la afectación de otras funciones cognitivas. Los ácidos grasos de cadena larga omega-3 poseen múltiples mecanismos de acción en el cerebro y en el sistema vascular que podrían generar cierta protección contra el declive cognitivo y la demencia. En primer lugar, como factores de protección cardiovascular, reduciendo el riesgo de aparición de enfermedades coronarias [43], por lo que es recomendado el incremento de su toma por la Asociación Americana del Corazón [44]. También, como factores de protección cerebrovascular se ha hallado una significativa menor incidencia de lesiones en la sustancia blanca profunda en pacientes ancianos que incorporaban las grasas de pescado de una forma regular a la dieta, como concluye el estudio transversal (con una prueba de resonancia magnética cerebral a un total de 2.313 sujetos) de Virtanen et al [45]. Asimismo, se dispone en la actualidad de un metaanálisis sobre estudios de cohortes que revela un sustancial descenso del riesgo de accidentes cerebrovasculares, particularmente los de tipo is- © Viguera Editores SL 2010. PSICOGERIATRÍA 2010; 2 (2): 83-92 Ácidos omega-3 en psicogeriatría: implicaciones en depresión y demencia quémico, cuando existe un consumo de pescado azul regular [46]. En segundo lugar, retomamos la acción antiinflamatoria de estas grasas. Es sabido que existen procesos inflamatorios implicados en el desarrollo de demencia. Los ácidos grasos omega-3 podrían figurar como agentes protectores por su acción antiinflamatoria [47,48]. Tercero, los ácidos omega-3 podrían limitar de forma directa ciertos procesos que se relacionan con la neuropatología de la enfermedad de Alzhei­ mer. El grupo de Ma [49,50] halló que el DHA podría influir favoreciendo una menor producción y acumulación del péptido tóxico β-amiloide por diferentes mecanismos de acción. Junto con el uso de antioxidantes/vitaminas, estas acciones podrían verse potenciadas. Los estudios clínicos que examinan las acciones que pueden ejercer estas grasas con respecto a la posibilidad de influir en el funcionamiento cognitivo de ancianos sin demencias, prevenir o retrasar el inicio de un cuadro demencial, o favorecer el rendimiento cognitivo de los ancianos con diagnóstico de demencia, son más numerosos que los existentes para la depresión geriátrica de forma específica. La selección de algunos de ellos podría ayudar a intentar responder a estas preguntas: ¿Influye la toma de ácidos omega-3 en el funcionamiento cognitivo de ancianos sin demencia? En este sentido, contamos con el estudio prospectivo de cohortes (n = 3.718) de Morris et al [51], de seis años de seguimiento, en el que la toma de pescado al menos una vez a la semana descendía la tasa de declive cognitivo (medido el cambio en el declive mediante un modelo mixto) en un 1013%, ajustados estos datos al análisis multivariante (sexo, edad, raza, nivel educativo, actividad cognitiva, actividad física, consumo de alcohol y cantidad total energética ingresada mediante la dieta). La presencia de afectación de tipo cardiovascular o los hábitos en el consumo de frutas o vegetales no afectaron a este resultado. Sin embargo, este efecto desaparecía tras el ajuste en relación al consumo de grasas saturadas, poliinsaturadas y trans. Van Gelder et al [52] publicaron otro estudio prospectivo de cohortes (n = 210 varones) de cinco años de duración, en el cual, en los ancianos que consumían pescado (equivalente a la toma © Viguera Editores SL 2010. PSICOGERIATRÍA 2010; 2 (2): 83-92 de al menos 400 mg de EPA + DHA), se objetivó de forma estadísticamente significativa un menor avance del declive cognitivo con el paso del tiempo (medido por el test minimental de Folstein) de 1,1 puntos de media, soportando estos datos el análisis multivariante (edad, nivel educativo, consumo de alcohol, consumo de tabaco, actividad física, ingesta calórica y funcionamiento cognitivo basal). El análisis adicional sobre la ingesta de grasas trans o agentes antioxidantes, así como la presencia de sintomatología depresiva, no alteró estos resultados. Heude et al [53] presentaron un estudio prospectivo de cohortes (n = 246) de cuatro años de seguimiento. Al final de dicho período se establecieron dos grupos: uno, en el que no apareció declive cognitivo, y otro, en el que éste estaba presente (definiéndose este declive por la pérdida de dos o más puntos en el miniexamen cognitivo de Folstein). Resultó que el hecho de poseer una elevada proporción de ácidos omega-3 (con respecto a otras grasas) en sangre se asoció de forma estadísticamente significativa con un menor declive cognitivo (41%); o dicho de otra forma: el grupo de individuos sin declive cognitivo poseía cantidades significativamente más elevadas de ácidos omega-3 en sangre (medidas mediante el contenido lipídico de las membranas eritrocitarias) que el grupo que sí presentaba dicho declive. En sentido negativo, disponemos de un ensayo clínico reciente aleatorizado doble ciego (n = 302) realizado por van de Rest et al [40], de 26 semanas de duración. En el ensayo se comparaban tres grupos: uno recibía un suplemento de EPA + DHA de 400 mg/día, otro grupo recibía una cantidad mayor (1.800 mg/día) y, por último, el grupo control tomaba una cápsula de aceite de oliva. Los pacientes seleccionados debían obtener una puntuación mayor de 21 en el test minimental para su inclusión en el estudio. Posteriormente se administraron una serie de baterías neuropsicológicas durante el ensayo, sin objetivarse al final de estudio ningún cambio estadísticamente significativo en ninguno de los dominios cognitivos valorados ni para el grupo con menor dosis ni para el grupo con mayor dosis con respecto al grupo control. ¿Influye la toma de ácidos omega-3 en la incidencia de demencia? Kalmijn et al [54] publicaron un estudio prospectivo de cohortes (n = 5.386) de dos años de dura87 J. Caballer-García, et al ción, en el que el consumo de grasas de pescado, concretamente en cantidades totales superiores a 18,5 g/día, se asociaba de forma muy significativa (p = 0,005) a una menor tasa de incidencia de la enfermedad de Alzheimer, ajustados estos datos en el análisis multivariante para la edad, el sexo, la educación y la cantidad energética total de la dieta. Este resultado fue negativo en el análisis de pacientes con demencia asociada a componente vascular. El de Barberger-Gateau et al [55] se trata de otro estudio prospectivo de cohortes (n = 1.416) de siete años de seguimiento, en el que la toma de pescado azul al menos una vez a la semana reducía la incidencia de casos de demencia de forma significativa en el análisis ajustado a la edad, pero se perdía esta significación estadística en el análisis multivariante. Morris et al [56] publicaron un estudio prospectivo de cohortes (n = 815) de cuatro años de duración, en que el consumo de grasas de pescado, concretamente en cantidades totales superiores a 1,75 g/día, se asociaba de forma significativa a una menor tasa de incidencia de la enfermedad de Alzheimer, soportando estos datos el análisis multivariante (edad, sexo, raza, educación, toma de vitamina E, toma de otras grasas, enfermedad cardiovascular y genotipo APO-E4). Sin embargo, en un análisis pormenorizado para valorar la influencia de cada tipo de ácido graso por separado, la única sustancia añadida exógenamente a la dieta que de forma estadísticamente significativa aparecía como factor protector frente a la aparición de enfermedad de Alzheimer fue el DHA (en cantidades superiores a 0,07 g/día), no siendo significativas las aportaciones exógenas de ALA y EPA. Teniendo en cuenta esta vez los niveles plasmáticos de ácidos grasos, en concreto los niveles de DHA, Schaefer et al [57] hallaron en otro estudio prospectivo de cohortes (n = 899), de 9,1 años de seguimiento, que los individuos que pertenecían al cuartil más alto de la muestra con respecto al contenido de DHA porcentual sobre el total de ácidos grasos en sangre (> 4,5%, correspondiéndose estos niveles con una toma diaria de DHA > 0,18 g/ día o una media de consumo de pescado de tres veces por semana), presentaban un menor riesgo de aparición de demencia de cualquier causa o de enfermedad de Alzheimer que los pertenecientes a los tres cuartiles inferiores, ajustados estos datos al sexo, la edad, la educación, los niveles plasmáticos de homocisteína y el genotipo APO-E4. 88 Del mismo modo, Samieri et al [58] valoraron en un estudio prospectivo de cohortes (n = 1.214), de cuatro años de duración, los niveles de ácidos grasos en sangre. Los niveles de EPA plasmáticos se asociaron de forma inversa con la incidencia de demencia e independientemente de presencia de clínica depresiva, ajustados estos datos en el análisis multivariante para el sexo, la edad, el nivel educativo, la presencia de diabetes, el genotipo APO-E4 y los niveles plasmáticos de vitamina E y triacilglicerol. El estudio de la relación entre el DHA y la cantidad total de ácidos omega-3 con respecto a la incidencia de demencia no arrojo datos significativos en el modelo multivariante. ¿Produce algún efecto beneficioso la toma de ácidos omega-3 en pacientes con diagnóstico de enfermedad de Alzheimer? Terano et al [59] publicaron un pequeño ensayo clínico en el cual 20 pacientes diagnosticados de demencia vascular fueron asignados de forma aleatorizada a un grupo que recibía un suplemento de DHA (4,32 g/día) y otro grupo control con placebo durante 12 meses. Los pacientes que recibieron DHA experimentaron una reducción en la tasa de declive cognitivo (medida por el test minimental) a lo largo de los tres y seis primeros meses de seguimiento, aunque no obtuvieron este resultado significativo a los seis meses. Kotani et al [60] realizaron un ensayo clínico doble ciego de 90 días de seguimiento, contando con un grupo de 39 pacientes, de los cuales 21 tenían diagnosticado de deterioro cognitivo leve, 8 de enfermedad de Alzheimer, y 10 presentaban lesiones cerebrales (accidente cerebrovascular en los últimos cinco años). Un grupo recibió 240 mg de DHA y 6,4 mg de ácido araquidónico, mientras que el grupo control recibió 240 mg de aceite de oliva. Al inicio y final de este período se administraron diversas baterías neuropsicológicas y no se halló ninguna mejoría significativa en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. En los pacientes diagnosticados de deterioro cognitivo leve mejoraron de forma significativa las puntuaciones en las escalas de atención y memoria inmediata, pero no en memoria remota. Los pacientes con diagnóstico de accidente cerebrovascular mejoraron los resultados en ambos tipos de memoria. Se dispone de otro ensayo clínico aleatorizado doble ciego de mayor tamaño (n = 174) de FreundLevi et al [61], en el cual no se objetivaron dife- © Viguera Editores SL 2010. PSICOGERIATRÍA 2010; 2 (2): 83-92 Ácidos omega-3 en psicogeriatría: implicaciones en depresión y demencia rencias significativas en la tasa de deterioro cognitivo (medida por el test minimental) entre el grupo de pacientes que recibió placebo y el que recibió un suplemento diario de DHA (430 mg) y EPA (150 mg) a los seis meses. Sin embargo, al estudiarse el subgrupo de pacientes con diagnóstico de enfermedad de Alzheimer muy leve (puntuación > 27 en el test minimental, pudiéndose considerar a estos pacientes realmente como de presentar un diagnóstico de deterioro cognitivo leve), se objetivó en los pacientes que recibían el suplemento una significativa mejoría de 2,1 puntos en el test. Finalmente, Chiu et al [62] publicaron un ensayo clínico aleatorizado doble ciego (n = 35) de 24 semanas de duración. Los pacientes con diagnóstico de deterioro cognitivo leve que recibieron un suplemento diario de 1.080 mg de EPA y 720 mg de DHA mejoraron la puntuación en el test de valoración cognitiva administrado (ADAS-Cog) en 3,23 puntos de media, mientras que el grupo control empeoró el resultado en 0,37 puntos, siendo este resultado estadísticamente significativo y ajustado para el sexo, la edad y los años de educación. No se objetivaron diferencias para los pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer con respecto al grupo control en el rendimiento cognitivo al final del estudio. Conclusiones La importancia de las funciones de los ácidos omega-3 en el SNC parece tener sustento desde el plano neurobiológico, especialmente en su acción como estabilizadores de las membranas neuronales y, en consecuencia, optimizando diversos sistemas de comunicación. Asimismo, los ácidos omega-3 parecen tener una acción neuroprotectora (por mecanismos antiinflamatorios, cardioprotectores), participando también en la neurogénesis e incluso interviniendo positivamente en ciertos procesos neurodegenerativos. Hoy día ya no se habla de la depresión como una simple disregulación monoaminérgica. Aparecen implicados procesos inflamatorios, neurotóxicos (mediante procesos apoptóticos, por ejemplo), descenso/abolición de la neurogésis y la neuroplasticidad, mediados por múltiples mecanismos, y todo ello influido por la carga genética del individuo y su interacción con el ambiente. © Viguera Editores SL 2010. PSICOGERIATRÍA 2010; 2 (2): 83-92 Una adecuada dieta, o una dieta rica en ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, añadiendo suplementos) podrían prevenir la aparición de clínica depresiva, ya que existe una leve evidencia epidemiológica al respecto. Actuando como agentes potenciadores, también podrían mejorar la sintomatología depresiva cuando ésta aparece, aunque constituye una vía de investigación todavía muy incipiente. El consumo de grasas de pescado también se ha correlacionado con un enlentecimiento del declive cognitivo en ancianos sanos e incluso en aquellos diagnosticados de deterioro cognitivo leve, y puede influir además disminuyendo la incidencia del diagnóstico de demencia. Sin embargo, los datos existentes en la actualidad requieren más estudios que permitan encontrar una utilidad en demencias ya establecidas. En definitiva, parece que el consumo de pescado, especialmente de la variedad azul, es muy recomendable al menos entre dos y tres veces por semana. Si por cualquier razón esto no fuera así, debería considerarse su aportación a modo de suplemento. Las aportaciones mínimas realizadas por la mayor parte de los estudios rondan alrededor de unos 400 mg (EPA + DHA), por lo que, aunque se aporte este suplemento (que de forma práctica podría prescribirse en cantidad de un comprimido diario según las fórmulas existentes en el mercado actual), se debería seguir insistiendo en el consumo de pescado a través de la dieta. Bibliografía 1. Bourre JM, Dumont O, Piciotti M, Clement M, Chaudiere j, Bonneil M, et al. Essentiality of omega 3 fatty acids for brain structure and function. World Rey Nutr Diet 1991; 66: 103-17. 2. McNamara RK, Ostrander M, Abplanalp W, Richtand NM, Benoit S, Clegg D. Modulation of phosphoinositide-protein kinase C signal transduction by omega-3 fatty acids: implications for the pathophysiology and treatment of recurrent neuropsychiatric illness. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2006; 74: 237-57. 3. Heron DS, Shinitzky M, Hershkowitz M, Samuel D. Lipid fluidity markedly modulates the binding of serotonin to mouse brain membranes. Proc Natl Acad Sci U S A 1980; 77: 7463-7. 89 J. Caballer-García, et al 4. Locke CA, Stoll AL Omega-3 fatty acids in major depression. World Rev Nutr Diet 2001; 89: 173-85. 5. Simopoulos AP, Leaf A, Salem N Jr. Workshop on the essentially of recommended dietary intakes of omega-6 and omega-3 fatty acids. J Am Coll Nutr 1999; 18: 487-9. 6. Cordain L, Eaton SB, Sebastian A, Mann N, Lindeberg S, Watkins BA, et al. Origins and evolution of the Western diet. Health implications for the 21st century. Am J Clin Nutr 2005; 81: 341-54. 7. Simopoulos AP. Importance of the ratio of omega-6/ omega-3 essential fatty acids: evolutionary aspects. World Rev Nutr Diet 2003; 82: 1-22. 8. Logan AC. Omega-3 fatty acids and major depression: a primer for mental health professional. Lipids Health Dis 2004; 3: 25. 9. Arvindakshan M, Sitasawad S, Debsikdar V, Ghate M, Evans D, Horrobin DF, et al. Essential polyunsaturated fatty acid and lipid peroxide levels in never-medicated and medicated schizophrenia patients. Biol Psychiatry 2003; 53: 56-64. 10. Hibbeln JR. Fish consumption and major depression. Lancet 1998; 351: 1213. 11. Tanskanen A, Hibbeln JR, Tuomilehto, Uutela A, Haukkala A, Viinamaki H, et al. Fish consumption and depressive symptoms in the general population in Finland. Psychiatr Serv 2001; 52: 529-31. 12. Silvers KM, Scoott KM. Fish consumption and self-reported physical and mental health status. Public Health Nutr 2002; 5: 427-31. 13. Adams PB, Lawson S, Sanigorski A, Sinclair AL. Arachidonic acid to eicosapentaenoic acid ratio in blood correlates positively with clinical symptoms of depression. Lipids 1996; 31 (Suppl): 157-61. 14. Peet M, Murphy B, Shay J, Horrobin D. Depletion of omega-3 fatty acid levels in red blood cell membranes of depressive patients. Biol Psychiatry 1998; 43: 315-9. 15. Meses M, Christophe A, Delanghe J, Akamura C, Neels H, Meltzer HY. Lowered omega3 polyunsaturated fatty acids in serum phospholipids and cholesteryl esters of depressed patients. Psychiatry Res 1999; 85: 275-91. 16. Tiemeier H, Van Tuijil HR, Hofman A, Kiliaan AJ, Breteler MM. Plasma fatty acid composition and depression are associated that illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1993; 17: 241-55. 17. Féart C, Peuchant E, Letenneur L, Samieri C, Montagnier D, Fourrier-Reglat A, et al. Plasma eicosapentaenoic acid is inversely associated with severity of depressive symptomatology in the elderly: data from the Bordeaux sample of the Three-City Study. Am J Clin Nutr 2008; 87: 1156-62. 18. The 3C Study Group. Vascular factors and risk of dementia: design of the Three-City Study and baseline char- 90 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. acteristics of the study population. Neuroepidemiology 2003; 22: 316-25. Larrieu S, Letenneur L, Berr C, Dartigues JF, Ritchie K, Alperovitch A, et al. Sociodemographic differences in dietary habits in a population-based sample of elderly subjects: the 3C Study. J Nutr Health Aging 2004; 8: 497-502. Feskens EJM, Weijenberg MP, Kromhout D. A longitudinal study on diet, risk factors and cardiovascular disease in a aging cohort: the Zutphen Study. Netherlands J Cardiol 1993; 6: 200-4. Kamphuis MH, Geerlings MI, Tijhuis MAR, Kalmijn S, Grobbee DE, Kromhout D. Depression and cardiovascular mortality: a role for n–3 fatty acids? Am J Clin Nutr 2006; 84: 1513-7. Raeder MB, Steen VM, Vollset SE, Bjelland I. Associations between cod liver oil use and symptoms of depression: the Hordaland Health Study. J Affect Disord 2007; 101: 245-9. Hakkarainen R, Partonen T, Haukka J, Virtamo J, Albanes D, Lönnqvist J. Is low dietary intake of omega-3 fatty acids associated with depression? Am J Psychiatry 2004; 161: 567-9. Appleton KM, Peters TJ, Hayward RC, Heatherley SV, McNaughton SA, Rogers PJ, et al. Depressed mood and n-3 polyunsaturated fatty acid intake from fish: nonlinear or confounded association? Soc Psychiatry Epidemiol 2007; 42:100-4. Mamalakis G, Tornaritis M, Kafatos A. Depression and adipose essential polyunsaturated fatty acids. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002; 67: 311-8. Mamalakis G, Jansen E, Cremers H, Kiriakakis M, Tsibinos G, Kafatos A. Depression and adipose and serum cholesteryl ester polyunsaturated fatty acids in the survivors of the seven countries study population of Crete. Eur J Clin Nutr 2006; 60: 1016-23. Suarez EC, Krishnan RR, Lewis JG. The relation of severity of depressive symptoms to monocyte associated proinflammatory cytokines and chemokines in apparently healthy men. Pychosom Med 2003; 65: 362-8. Logan AC. Neurobehavioral aspects of omega-3 fatty acids: possible mechanisms and therapeutic value in major depression. Altern Med Rev 2003; 8: 410-25. Shimizu E, Hashimoto K, Okamura N, Koike K, Komatsu N, Kumakiri C, et al. Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants. Biol Psychiatry 2003; 54: 70-5. Kiecolt-Glasier JK, Belury A, Porter K, Mas D, Beversdoff DQ. Depressive symptoms, omega-6:omega-3 fatty acids, and inflammation in older adults. Psychosom Med 2007; 69: 217-24. Chiu CC, Huang SY, Shen WW, Su KP. Omega-3 fatty © Viguera Editores SL 2010. PSICOGERIATRÍA 2010; 2 (2): 83-92 Ácidos omega-3 en psicogeriatría: implicaciones en depresión y demencia acids for depression in pregnancy. Am J Psychiatry 2003; 160: 385. 32. Puri BK, Counsell SJ, Hamilton G, Richardson AJ, Horrobin DF. Eicosapentaenoic acid in treatment-resistant depression associated with symptom remission, structural brain changes and reduced neuronal phospholipid turnover. Int J Gin Pract 2001; 55: 560-3. 33. Stoll AL, Severus WE, Freeman MP, Rueter S, Zboyan HA, Diamond E, et al. Omega 3 fatty acids in bipolar disorder. a preliminary double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 407-12. 34. Nemets B, Stahl Z, Belmaker RH. Addition of omega-3 fatty acid to maintenance medication treatment for recurrent unipolar depressive disorder. Am J Psychiatry 2002; 159: 477-9. 35. Su KP, Huang SY, Chiu CC, Shen WW. Omega-3 fatty acids in major depressive disorder. A preliminary doubleblind, placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 267-71. 36. Peet M, Horrobin DF. A dose-ranging study of the effects of thyl-eicosapentaenoate in patients with ongoing depression aspect apparently adequate treatment with standard drugs. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 913-9. 37. Marangell LB, Martínez JM, Zboyan HA, Kertz B, Kim HF, Puryear LJ. A double-blind placebo controlled study of the omega-3 fatty acid docoxahexaenoic acid in the treatment of major depression. Am J Psychiatry 2003; 160: 996-8. 38. Marangell LB, Martínez JM, Zboyan HA, Chong H, Puryear LJ. Omega-3 fatty acids for the prevention of postpartum depression: negative data from a preliminary, open-label pilot study. Depress Anxiety 2004; 19: 20-3. 39. Lin PY, Su KP. A meta-analytic review of double-blind, placebo-controlled trials of antidepressant efficacy of omega-3 fatty acids. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1056-61. 40. Van de Rest O, Geleijnse JM, Kok FJ, Van Staveren WA, Hoefnagels WH, Beekman AT, et al. Effect of fish-oil supplementation on mental well-being in older subjects: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2008; 88: 706-13. 41. Da Silva TM, Munhoz RP, Álvarez C, Naliwaiko K, Kiss A, Andreatini R, et al. Depression in Parkinson’s disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study of omega-3 fatty-acid supplementation. J Affect Disord 2008; 111: 351-9. 42. Uauy R, Dangour AD. Nutrition in brain development and aging: role of essential fatty acids. Nutr Rev 2006; 64: S24-33. 43. Wang C. n-3 fatty acids from fish or fish-oil supplements, but nor alpha linolenic acid, benefit cardiovascular disease outcomes in primary and secondary prevention studies: a systematic review. Am J Clin Nutr 2006; 84: 5-17. © Viguera Editores SL 2010. PSICOGERIATRÍA 2010; 2 (2): 83-92 44. Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M, Carnethon M, Daniels S, Franch HA, et al. Diet and lifestyle recommendations revision 2006: a scientific statement from the American Heart Association Nutrition Committee. Circulation 2006; 114: 82-96. 45. Virtanen JK, Siscovick DS, Longstreth WT Jr, Kuller LH, Mozaffarian D. Fish consumption and risk of subclinical brain abnormalities on MRI in older adults. Neurology 2008; 71: 439-46. 46. He K, Song Y, Daviglus ML, Liu K, Van Horn L, Dyer AR, et al. Fish consumption and incidence of stroke: a metaanalysis of cohort studies. Stroke 2004; 35: 1538-42. 47. Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM, et al. Inflammation and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2000; 3: 383-421. 48. Vedin I, Cederholm T, Freund-Levi Y, Basun H, Garlind A, Faxén-Irving G, et al. Effects of docosahexaenoic acid-rich n-3 fatty acid supplementation on cytokine release from blood mononuclear leukocytes: the OmegAD study. Am J Clin Nutr 2008; 87: 1616-22. 49. Ma QL, Teter B, Ubeda OJ, Morihara T, Dhoot D, Nyby MD, et al. Omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid increases SorLA/LR11, a sorting protein with reduced expression in sporadic Alzheimer’s disease (AD): relevance to AD prevention. J Neurosci 2007; 27: 14299-307. 50. Cole GM, Ma QL, Frautschy SA. Omega-3 fatty acids and dementia. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2009; 10: 213-21. 51. Morris MC, Evans DA, Tangney CC, Bienias JL, Wilson RS. Fish consumption and cognitive decline with age in a large community study. Arch Neurol 2005; 62: 1849-53. 52. Van Gelder BM, Tijhuis M, Kalmijn S, Kromhout D. Fish consumption, n-3 fatty acids, and subsequent 5-y cognitive decline in elderly men: the Zutphen Elderly Study. Am J Clin Nutr 2007; 85: 1142-7. 53. Heude B, Ducimetière P, Berr C. Cognitive. Am J Clin Nutr 2003; 77: 803-8. 54. Kalmijn S, Launer LJ, Ott A, Witteman JC, Hofman A, Bre­ teler MM. Dietary fat intake and the risk of incident demen­ tia in the Rotterdam study. Ann Neurol 1997; 42: 776-82. 55. Barberger-Gateau P, Letenneur L, Deschamps V, Peres K, Dartigues JF, Renaud S. Fish, meat, and risk of dementia: cohort study. BMJ 2002; 325: 932-3. 56. Morris MC, Evans DA, Bienias JL, Tangney CC, Bennet DA, Wilson RS, et al. Consumption of fish and n-3 fatty acids and risk of incident Alzheimer disease. Arch Neurol 2003; 60: 940-6. 57. Schaefer EJ, Bongard V, Beiser AS, Lamon-Fava S, Ro­ bins SJ, Au R, et al. Plasma phosphatidylcholine docosahexaenoic acid content and risk of dementia and Alzheimer disease: the Framingham Heart Study. Arch Neurol 2006; 63: 1545-50. 91 J. Caballer-García, et al 58. Samieri C, Féart C, Letenneur L, Dartigues JF, Pérès K, Auriacombe S, et al. Low plasma eicosapentaenoic acid and depressive symptomatology are independent predictors of dementia risk. Am J Clin Nutr 2008; 88: 714-21. 59. Terano T, Fujishiro S, Ban T, Yamamoto K, Tanaka T, Noguchi Y, et al. Docosahexaenoic acid supplementation improves the moderately severe dementia from thrombotic cerebrovascular diseases. Lipids 1999; 34 (Suppl): S345-6. 60. Kotani S, Sakaguchi E, Warashina S, Matsukawa N, Ishikura Y, Kiso Y, et al. Dietary supplementation of arachidonic and docosahexaenoic acids improves cognitive dysfunction. Neurosci Res 2006; 56: 159-64. 92 61. Freund-Levi Y, Eriksdotter-Jönhagen M, Cederholm T, Basun H, Faxén-Irving G, Garlind A, et al. Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study: a randomized double-blind trial. Arch Neurol 2006; 63: 1402-8. 62. Chiu CC, Su KP, Cheng TC, Liu HC, Chang CJ, Dewey ME, et al. The effects of omega-3 fatty acids monotherapy in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment: a preliminary randomized double-blind placebocontrolled study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32: 1538-44. © Viguera Editores SL 2010. PSICOGERIATRÍA 2010; 2 (2): 83-92