Cáncer de Cérvix - Hospital Universitario Virgen de las Nieves

Clases de Residentes 2010
Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
CÁNCER DE CÉRVIX: ACTUALIZACIONES
PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA.
Emilia Pérez Gómez
EN
4 de Noviembre del 2010
INTRODUCCIÓN
Cada año se diagnostican en España 2.100 nuevos casos de cáncer de cuello
de útero. Con 740 muertes al año, es después del cáncer de mama, el
segundo cáncer más frecuente en mujeres entre 15 y 44 años.
El cáncer de cuello de útero (CCU), escamoso o glandular, es el resultado final
de una infección no resuelta por el virus del papiloma humano, del que están
descritos más de 100 tipos, clasificados, en función de su capacidad de
producir lesiones avanzadas precancerosas en virus de alto riesgo (VPH-AR)
o bajo riesgo (VPH-BR)
Existe evidencia sólida de que los VPH de alto riesgo, principalmente los tipos
16 y 18, están causalmente relacionados con el 100 % de los cánceres de
cérvix (70% por VPH 16 o 18), 40 % de los cánceres de vulva, vagina y pene y
90% de los cánceres de ano. También existe evidencia de los HPV de bajo
riesgo, principalmente los tipos 6 y 11, causan el 90 % de las verrugas
genitales y el 90% de la papilomatosis respiratoria recurrente juvenil.
En la población general, la distribución de los tipos más prevalentes están
encabezadas por el 16 seguido por el 31, 52, 68 y 18 , sabiendo que el riesgo
de persistencia de la infección, y consecuentemente de la producción de
enfermedad, es mayor en los tipos 16 y 18 que en el resto de VPH-AR
La adquisición del VPH al inicio de las relaciones sexuales es muy alta,
presentando la mayor tasa de transmisibilidad de entre todas las ETS no
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bacterianas. La tasa de infección por HPV a los 3 años de iniciar relaciones
sexuales es del 15% en mujeres entre 21 y 41 años.
La infección por HPV, por tanto, es fundamental para el desarrollo de la lesión
neoplásica, pero son necesarios cofactores y predisposición genética para la
aparición de la enfermedad. Se consideran factores de riesgo y facilitadores de
la carcinogénesis el inicio precoz de las relaciones sexuales y la promiscuidad,
asociado al incremento de las ETS. El consumo habitual de anticonceptivos
orales, tabaquismo e inmunosupresión son cofactores a tener en cuenta en el
desarrollo de la neoplasia del tracto genital inferior femenino y en su evolución.
La dieta, factores nutricionales y socioeconómicos, así como la multiparidad,
podrían influir en la aparición de las lesiones preneoplásicas.
El principal factor de riesgo para el desarrollo de un CCU es el no haberse
realizado cribados citológicos regularmente. En España, 8 de cada 10
cánceres de cuello de útero aparecen en mujeres no cribadas.
PREVENCIÓN PRIMARIA: VACUNAS CONTRA EL VIRUS DEL PAPILOMA
Las vacunas profilácticas están compuestas por partículas semejantes a los
virus nativos (Virus Like Particles o VLP en inglés). Las VLP son estructuras
esféricas conformadas a partir del autoensamblaje de la proteína L1,
inmunógeno mayor de la cápside viral, obtenida por recombinación génica en
el laboratorio.
Los VLP son, por tanto, morfológica e inmunogénicamente similares a los
viriones nativos, pero carecen de capacidad infectiva, replicativa y oncogénica
al no poseer ADN viral.
Disponemos de dos vacunas profilácticas frente al HPV:
1. Cervarix®:
vacuna
bivalente
VPH
16/18
desarrollada
por
GlaxoSmithKline. Contiene VLP L1 obtenidas mediante recombinación
con baculovirus y está formulada con un nuevo adyuvante, el ASO4 que
contiene hidróxido de aluminio y monofosforil lípido A. Se administra por
vía intramuscular; 0.5 mL en 3 dosis a los 0, 1 y 6 meses,
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2. Gardasil®: vacuna tetravalente HPV 6/11/16/18 desarrollada por Merck
& Co.Inc. Se producen mediante recombinación con Saccharomyces
cerevisia. Está formulada exclusivamente con sales de aluminio y se
administra por vía intramuscular; 0.5 mL en 3 dosis a los 0, 2 y 6 meses.
Inmunogenicidad vacunal
No existía hasta ahora una única técnica validada para la medición y
cuantificación de anticuerpos frente al HPV. Tampoco se ha establecido ningún
correlato inmune de eficacia clínica. Ambas vacunas han demostrado generar
memoria inmune, el marcador principal de protección a medio / largo plazo
según el criterio de la OMS. Existe un ensayo comparativo directo de
inmunogenicidad entre las dos vacunas disponibles utilizando un mismo
sistema
de
medición
de
anticuerpos,
el
test
de
neutralización
de
pseudoviriones.
Eficacia Vacunal
Debido a la imposibilidad ética y metodológica de establecer el cáncer de
cuello de útero como variable final de eficacia en los ensayos clínicos con las
vacunas frente al HPV, la OMS definió a la neoplasia intraepitelial grado 2 o 3
(CIN 2 o 3) y al adenocarcinoma in situ (AIS) histológicamente documentados,
y a la infección por HPV persistente como variables subrogadas de eficacia.
Resultados del análisis de la fase III de ambas vacunas:
o Cervarix®:
1. En población por protocolo (PP), la eficacia frente a CIN 2 (+) ha sido
para lesiones por tipos vacunales 16/18 del 92.9 %; por tipo 16 del
95.7% y por tipo 18 del 86.7%
2. En mujeres con historia de infección aclarada por HPV (PCR
negativas), y seropositivas, se ha comunicado que la eficacia de
Cervarix® frente a infección persistente es del 80.6% a los 6 meses,
y del 91.5% a los 12 meses.
3. En mujeres entre 18-25 años positivas para un tipo de HPV se
demostró que la vacunación por Cervarix® no acelera la eliminación
del HPV presente.
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4. Reducción del 88.2% de atipias inciertas escamosas (ASC-US), del
92.6% de lesiones de bajo grado (L-SIL), del 93.4 % de lesiones de
alto grado (H-SIL) y del 68.8 % de tratamientos.
o Gardasil®:
1. En población por protocolo (PP) la eficacia frente a CIN 2 fue del
100%, CIN 3 del 96.8%, AIS del 100%, neoplasia intraepitelial de
vagina (VaIN) 2/3, 100%, neoplasia intraepitelial de vulva (VIN) 2/3
del 100%.
2. En PP, la eficacia de Gardasil® frente a verrugas genitales ha sido
del 99%.
3. Reducción de ASC-US por HPV16 del 92% y del HPV18 del 96.9%
4. En relación con los hombres ha demostrado una eficacia de la
vacuna en sujetos naive (sin tratamiento previo) frente a lesiones
genitales externas del 90.4% y del 77.5% frente a neoplasia
intraepitelial de ano (AIN) en varones homosexuales.
5. En mujeres hasta 45 años se ha objetivado un 95.7% de eficacia
frente a CIN o lesiones genitales externas.
6. En mujeres con evidencia de infección por HPV, la vacuna ha sido
100% eficaz en prevenir CIN 2-3 o AIS incidentes causados por el
tipo o los tipos de HPV a los que la mujer era negativa al entrar en el
estudio.
7. En mujeres con antecedentes de infección, es decir, con ADN viral
indetectable
pero
anticuerpos
presentes
(PCR
negativas
/
seropositivas) existe un 100 % de eficacia frente a CIN, AIS, y
lesiones genitales externas.
8. Se ha demostrado un 47% de eficacia de Gardasil® en evitar
recurrencia o segundas lesiones por cualquier tipo de HPV en
mujeres con antecedentes de tratamiento de CIN 1+ y del 79% con
antecedentes de tratamiento de VIN, VaIN o verrugas genitales por
tipos vacunales.
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Efectividad vacunal
Se han publicado los primeros datos de efectividad de la aplicación clínica de
una vacuna frente al HPV, midiendo el impacto poblacional en la presentación
de verrugas genitales del programa Australiano de aplicación de Gardasil®
financiado en mujeres hasta los 26 años y con una cobertura poblacional
cercana al 90%. Se observó una reducción significativa de consultas por
verrugas genitales en mujeres mayores de 28 años vacunadas y en hombres
heterosexuales, sugiriendo esto último, capacidad de protección indirecta en
compañeros sexuales de las mujeres vacunadas.
Duración de la protección
La eficacia protectora de las vacunas se ha mantenido a lo largo de los
períodos de observación de los estudios publicados hasta la fecha,
prolongándose hasta los 9.5 años en el caso de la vacuna monovalente frente
a HPV 16, los 7,3 años con Cervarix y los 5 años con Gardasil®.
Protección cruzada
Al haber una homología muy considerable en la secuencia de aminoácidos de
la proteína L1 de los tipos de VPH relacionados filogenéticamente, es
razonable considerar la posibilidad de que se puedan generar anticuerpos
neutralizantes cruzados. Esta posibilidad ha sido demostrada para ambas
vacunas, en el caso de Gardasil® frente al HPV 31 y 45, y en el caso de
Cervarix® frente al 31 y el 33 y no significativa frente al 45.
Seguridad vacunal
Las reacciones leves y transitorias en el lugar de la inyección fueron entre un
10 y un 20 % más frecuentes entre aquellos que recibieron la vacuna frente al
VPH que en el grupo control, pero no se han encontrado efectos adversos
sistémicos relacionados causalmente con la vacunación.
En las mujeres vacunadas que quedaron embarazadas durante el desarrollo
clínico de la vacuna, no se observó una mayor proporción de resultados
adversos que en embarazadas del grupo control. Sin embargo, no se disponen
de suficientes datos para indicar la vacunación durante el embarazo, por lo que
hoy en día se recomienda descartar el embarazo antes del inicio de la
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vacunación, y evitar el embarazo o utilizar métodos anticonceptivos hasta un
mes después de la tercera dosis.
Una revisión exhaustiva de todos los informes de seguridad emitidos por las
principales Agencias Nacionales e Internacionales concluye de forma
indudable que la vacunación VPH ofrece un óptimo perfil de seguridad.
Compatibilidad vacunal
Ambas vacunas han demostrado su compatibilidad, es decir, ausencia de
interferencias en el perfil de inmunogenicidad y seguridad vacunal, cuando son
coadministradas en un lugar de inyección diferente con las vacunas de la
Hepatitis A y B, poliomielitis, difteria, tétanos y tos ferina.
Eficiencia de la vacunación
La vacunación de mujeres es coste-efectiva comparada con las actuales
políticas de cribado basadas en la citología. La OMS afirma que la vacunación
VPH combinada con un cribado rediseñado es la estrategia más eficiente, en
cualquier escenario, para la prevención del CCU.
En España la vacunación con Cervarix® se coloca en el rango de
“probablemente eficiente” y vacunar con Gardasil® en “muy eficiente”, esto
último propiciado por su alto potencial preventivo a corto plazo de CIN 1 y
especialmente, de verrugas genitales, patología que genera en España costes
elevados en su evaluación, seguimiento y tratamiento.
PREVENCIÓN SECUNDARIA
El cribado del cáncer cervical tiene por objetivo la disminución de la incidencia
y de la mortalidad por este cáncer mediante la detección de anomalías
celulares o de la infección por HPV de alto riesgo (VPH-AR) indicativas de una
lesión precursora, para su posterior tratamiento.
En condiciones ideales, a un test para el cribado cervical se le exige una
elevada sensibilidad que permita la aparición de neoplasias a partir de la
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progresión del CIN y una elevada especificidad para evitar el sobretratamiento
de LSIL que con elevada probabilidad regresarán espontáneamente.
Citología cervical
Método basado en el estudio de las células morfológicas exfoliadas
procedentes de la mucosa exo y endocervical, basándose en los cambios
morfológicos que sufren las células infectadas por HPV o neoplásicas.
Actualmente se ha generalizado el uso de la clasificación Bethesda 2001, lo
que ha propiciado el uso de una terminología común a nivel mundial.
o Citología cervical convencional (CC): la CC transfiere la muestra
exfoliada sobre un portaobjetos donde se fija, generalmente por medio
de un pulverizador con contenido alcohólico.
o Citología cervical en medio líquido (CL): en la CL las células exfoliadas
se suspenden y fijan en un medio líquido, que las procesa eliminando
artefactos antes de su extensión sobre un portaobjetos en monocapa.
Adicionalmente, la interpretación de los extendidos procesados en la CL
requieren menos tiempo, con la posibilidad de usar el material para su
estudio posterior (test de HPV u otros). Actualmente no hay evidencias
que indiquen una mayor precisión diagnóstica de la CL comparada con
la CC, presentando ambas técnicas tasas similares de sensibilidad y
especificidad.
o Citología automatizada: la automatización permite que cada citotécnico
pueda examinar un número mayor de citologías, pero ofrece pequeñas
ventajas comparada con la convencional.
Sistemas para detectar componentes del HPV
o Prueba del HPV: la sensibilidad y especificidad analíticas y clínicas
de las técnicas de detección del HPV varían ampliamente.
Captura de híbridos II (HC-II): la HC-II es un método de amplificación de la
señal basado en la hibridación del ADN del HPV con sondas de ARN
marcadas. Ha sido aprobada por la FDA para utilizarse junto a la citología
en el cribado de CCU.
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PCR de consenso: las reacciones en cadena de la polimerasa (PCR) de
consenso detectan varios genotipos de VPH en una sola sesión de
amplificación.
Cervista: nueva prueba de detección de HPV que utiliza la tecnología
Invader de amplificación isotérmica.
Amplicor® Human Papilomavirus Test: es el primer Kit comercial de PCR
disponible.
o Otras técnicas de detección del HPV: PCR a tiempo real, tránscritos de
ARNm,
determinación
de
oncoproteínas
por
métodos
inmunohistoquímicos y determinación de p16.
Cribado con citología
La sensibilidad de la citología para la detección de lesiones de alto grado (CIN
2+) se sitúa sobre el 53% y la especificidad sobre el 97%. La baja sensibilidad
se ha suplido en parte con la reiteración de la prueba a intervalos cortos de
tiempo. En cambio, su efectividad (reducción de la mortalidad a partir de su
aplicación clínica) está bien documentada. Este impacto reductor se ha
producido estrictamente sobre los cánceres escamosos, siendo inefectivo en el
caso de la disminución en la mortalidad e incidencia del adenocarcinoma de
cuello de útero.
Cribado con prueba del HPV
Se ha documentado de manera consistente que la detección del HPV-AR es
significativamente más sensible que la citología cervical para identificar
mujeres con lesiones CIN 2+. La prueba de HPV es menos específica que la
citología en mujeres jóvenes, pero en mujeres de 30 o más años las
diferencias en la especificidad entre ambas técnicas son mínimas al haber
desaparecido las presencias virales irrelevantes.
La utilización conjunta de la prueba de HPV y la citología en el cribado tiene su
justificación en el elevado valor predictivo negativo. Las mujeres negativas
para ambas tienen un riesgo inferior a 1 entre 1.000 de estar afectadas de un
CIN 2+ no detectado. El coste que significaría añadir la prueba de HPV a un
programa de cribado se compensa mediante el incremento del intervalo de
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cribado que puede espaciarse con seguridad en los casos negativos a 5 años,
con excepción de las mujeres inmunodeprimidas que tendrían que controlarse
anualmente.
PROTOCOLO DE CRIBADO DEL CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO EN
MUJERES NO VACUNADAS.
1. Primera citología a los 3 años del inicio de las relaciones sexuales
(Evidencia 1C)
2. Citología anual durante los primeros 2 años (Evidencia 1C)
3. Cada 3 años hasta los 30 años (tras las 2 primeras citologías valorables
negativas) (Evidencia 1B)
3.1 Anual en mujeres VIH+ o inmunodeprimidas
3.2 A los 30 años, citología y prueba de VPH (Evidencia 1B).
3.3 Si ambos negativos, repetir cada 5 años (Evidencia 1A)
3.4 Prueba de VPH +, citología normal: Tipado de HPV.
-
16/18: colposcopia (Evidencia 2A)
-
Otros tipos: control doble test al año
3.5 Citología positiva y HPV +: colposcopia (Evidencia 1B)
4. SI citología positiva:
4.1 Atipia incierta escamosa (ASC-US) / glandular (AGC) ¹:
a. < 21 años: citología al año
o Negativa:
citología
al
año
si
ASC-US
y
exploración
endometrial si AGC.
o Positiva: Colposcopia
b. >21 años: prueba de HPV
c. Mujeres inmunodepremidas: se debe seguir la misma
conducta que en mujeres no inmunodeprimidas.²
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¹ Existe controversia en lo que refiere a la edad recomendada para realizar
Test de VPH en mujeres con citologías informadas como ASCUS. La
Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia (AEPCC) en su
recomendaciones publicadas en 2006 lo establece en 25 años, el Colegio
Americano de Obstetras y Ginecológicos (ACOG) 2008 a partir de los 20 años,
la guía clínica canadiense sobre VPH de 2007 a partir de los 30 años con un
nivel de recomendación 1A.
El PAICC (Proceso Asistencial Integrado del Cáncer de Cérvix) editado por la
conserjería de salud de la Junta de Andalucía en su 2ª edición establece la
edad de 25 años recomendada por la AEPCC para realizar el test de HPV.
² La presencia de ASC-US en las citologías es bastante común en las mujeres
con VIH, se han referido porcentajes entre el 60-78%. Aunque se ha
recomendado remitirlas directamente a colposcopia, publicaciones recientes
han referido una baja prevalencia de CIN II-III y de infección por VPH-AR por lo
que puede seguirse la misma conducta que en mujeres no inmunodeprimidas
4.2 Lesión de bajo grado LSIL/ Atipia incierta sin descartar lesión
intraepitelial (ASCH) ³
a. < 21 años: citología al año
b. > 21 años: colposcopia
c. > 50 años: prueba de HPV:
o Negativa: citología al año
o Positiva: colposcopia
³ El riesgo de cáncer en las mujeres gestantes con L-SIL es muy bajo y hay
estudios que evidencia que la conducta no debe cambiar con respeto a otras
mujeres no gestantes. La toma de un frotis debe posponerse en las mujeres
gestantes con historia de cribado negativo a menos que la fecha de la última
citología fuera mayor a los cinco años. Si una mujer es avisada para un cribado
rutinario y esta embarazada, la citología debe ser aplazada. Si la citología
previa fue anormal y la mujer está embarazada, el seguimiento no debería ser
pospuesto.
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4.3 Lesión de alto grado (HSIL) / Cáncer: Colposcopia
5. Final del cribado: a los 65 años (Evidencia 1C)
PROTOCOLO DE CRIBADO DEL CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO EN
MUJERES VACUNADAS
El cribado de CCU en las cohortes vacunadas no debe interrumpirse por varias
razones:
-
La vacuna protege solo frente a dos de los 14 tipos de VPH
oncogénicos
-
La cobertura vacunal no es previsible que alcance al 100% de la
población
-
Se desconoce la duración de la protección, aunque los datos
disponibles la sitúan por encima de los 10 años.
-
Existe la posibilidad, aunque poco probable, de que se incremente
la prevalencia de otros tipos de VPH en las poblaciones
vacunadas.
El cribado debe modificarse porque en poblaciones vacunadas, la lesión en
búsqueda, CIN 2 o superior, va a ser menos prevalente, dada la gran eficacia
vacunal frente a ella. En un escenario de baja prevalencia, las pruebas con
baja sensibilidad están penalizadas. La citología, altamente específica pero
con sensibilidad media para CIN 2+ no superior al 55%, es presumible que sea
ineficaz en este ámbito. La prueba del HPV, más sensible que la citología para
CIN 2+, aunque menos específica, presenta las condiciones ideales para ser
usada como test de cribado en cohortes vacunadas, relegando a la citología a
un segundo puesto, reservada para los casos de HPV +.
La estrategia de cribado propuesta en cohortes vacunadas se resume en:
1. Inicio del cribado a los 30 años con la prueba del HPV
1.1 Negativa: repetir prueba de HPV a los 5 años (Evidencia 1A)
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1.2 Positiva: cilología
a. HSIL: colposcopia
b. Otros resultados incluido el negativo: tipado HPV
o Tipos 16/18: colposcopia
o Otros tipos: control doble test al año
2. Fin del cribado a los 65 años
RECOMENDACIONES
DE
VACUNACIÓN
FRENTE
AL
VIRUS
DEL
PAPILOMA HUMANO
1. Niñas de 9 a 14 años. Máxima prioridad por su máximo potencial
preventivo (Evidencia 1A)
a. Elevada inmunogenicidad en este rango de edad. Mayor que en
edades posteriores.
b. No exposición previa al VPH y por tanto máximo potencial
preventivo de la vacuna.
c. Alto riesgo de adquisición precoz de VPH desde el inicio de la
actividad sexual.
d. Mayor riesgo de lesiones cancerígenas cuanto más precoz es la
exposición al VPH.
e. Mayor accesibilidad y mejor cumplimiento de pauta vacunal en
este grupo.
2. Mujeres hasta 25/26 años. Alta prioridad por evidencia de alto
potencial preventivo. (Evidencia 1C)
a. Elevada inmunogenicidad en este rango de edad y eficacia
demostrada
b. Aquellas sin relaciones sexuales no habrán contactado con el
VPH
c. Algunas con relaciones sexuales pueden no haber estado aún
expuestas al VPH
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d. La mayoría de las que hayan estado expuestas al VPH, no
habrán tenido contacto con todos los tipos de VPH frente a los
que protege la vacuna.
e. En aquellas que son VPH +, no induce modificación del curso del
tipo de VPH presente, pero pueden obtener alta protección sin
interferencia frente a los otros tipos de VPH contenidos en la
vacuna.
f. NO hay necesidad de realizar determinación de VPH previo a la
vacunación.
g. La realización de catch-up hasta esta edad mejora la eficiencia de
la vacunación y acorta significativamente el tiempo que tiene que
transcurrir para la obtención de los beneficios de la vacunación
en términos de salud pública.
h. Puede reducir la reinfección o la reactivación de una infección
latente.
3. Mujeres de 27 a 45 años: datos positivos objetivos de inmunogenicidad
y seguridad (hasta 45-55 años con Cervarix®) y de eficacia clínica
(hasta 45 años con Gardasil®), apoyan una indicación individualizada
(Evidencia 1B)
a. La indicación de vacunación en mujeres sexualmente activas por
encima de los 25-26 años no es eficiente desde la perspectiva de
salud pública y por ello debe individualizarse.
b. La gran mayoría de las mujeres sexualmente activas de este grupo
pueden beneficiarse de la vacunación.
4. Varones: datos objetivos positivos de inmunogenicidad y seguridad
para ambas vacunas en niños (Evidencia 1A) y datos de eficacia clínica
con Gardasil® que apoyan una indicación individualizada
a. Gardasil®: aprobadas en niños de 9 a 15 años y datos iniciales
de protección frente a verrugas genitales en varones y verrugas
genitales y AIN en varones homosexuales hasta 26 años.
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b. Cervarix®: datos publicados de seguridad e inmunogenicidad en
niños de 10-18 años.
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Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García
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