cancer de recto qt- rt preoperatoria

Estado actual de QT-RT en cáncer de recto
Dr. Raúl Cartes Dagorret
Oncólogo Radioterapeuta
Hospital Sótero del Río
Radionuclear
MIRADA HISTORICA
I. Diciembre 28-1895 Roentgen: Publica el descubrimiento de los
rayos X (Ref:Sitzungsberichte der Physikal Medicine 137:132 1895)
II. Enero 29-1896 Grubbe usa los rayos X en cáncer de mama
(Ref:Holmes GW Therapeutic Radiology 1950)
I. Marzo 1896 E. Thomson: publica los efectos de la Radiación en
piel (Radiodermitis) (Ref:Holmes GW Therapeutic Radiology 1950
I. 1903 Perthes: publica los efectos de la radiación en animales de
laboratorio (Radiobiologia experimental) (Ref:Archiv. Fuer Klinische
Chirurgie 71:995 1903)
METALES PESADOS Y RADIOTERAPIA
I. Combinación de plomo coloidal y Radioterapia (uso y efectos) 1920
(Ref: Ullmann HJ Jama 89: 1218 1927)
II. Uso de preparados a base de platino (desde la antigüedad –
tiempos modernos) (Ref:Rosemberg G. Nature 222:385 1969)
ANTECEDENTES QUIMIORADIOTERAPIA
 107 años de búsqueda para aumentar el efecto de la radioterapia.
 1905 Billings publica uso compuestos del Benzeno + Radioterapia en Leucemia.
(Mielotóxicos). (Ref: Billings F. Jama 79:67 1922)
 1940 compara ocho componentes +agua destilada + RT para tratamiento sarcoma
murino. (Ref:Sugiura K. Am. J. Roentgenol 43:533 1940)
 1950 Síntesis del 5-Fluor Uracilo (5FU).
 Heidelberger (Ref: C. Fluorinated pyrimidines, New Class of tumor – inhibitory
compounds. Nature 179: 663 1957).
 Desde esa fecha su uso en estudios clínicos continúa.
 Moertel CG : publica en 1990 su uso en adyuvancia en el Cáncer de Colon. ( Ref:
N. Engl J. Med. 322:352 1990).
CONCEPTO ANTIMETABOLITOS
• Análogos de los metabolitos normales requeridos para la función
celular y su replicación.
• Su interacción con enzimas y células dañadas se produce por:
1. Substitución: de un metabolito normal.
2. Competencia sobre el sitio del metabolito normal.
3. Competencia sobre sitio enzimático regulatorio, alterando el rango
de la enzima.
5 FLUORURACILO (5FU)
• Propiedades de Radiosensibilidad son conocidas desde hace años.
• Mecanismo de citotoxidad propuestos:





Incorporación al RNA y disrupción de su función
Inhibición de la función de la Tymidilato sintetasa y luego
inhibición de la síntesis de DNA
Incorporación directa de la droga al DNA
De la suma parcial o total de estos mecanismos resulta la radiosensibilización
entre 5 FU y RT .
ESQUEMA DE DOSIS 5FU
-
Variado:
 bolo, primera y quinta semana;
 infusión continua primera y quinta semana;
 infusión continua x 5 semanas.
-
Mayor efecto a dosis citotóxica Pre – RT, por períodos más largos.
-
Mayor experiencia clínica que de laboratorio.
NUESTRO
TARGET
SITIO METASTASIS
FACTORES PRONOSTICOS DOMINANTES
EN TERMINOS DE SV.
-
Invasión linfovascular
(variable)
Grado histológico Borderline (excepto células en anillo de sello)
Porcentaje de obstrucción
(menor de 1 cm., peor respuesta)
Ulceración central
(mayor incidencia de N (+))
Motilidad
(fijación se asocia a irresecabilidad)
Edad, género, etnia
(leve diferencia)
Regresión del grado tumoral (factor pronóstico importante en
contexto de neoadyuvancia)
Márgen radial lateral adecuado (TME) 3 v/s 87% en recurrencia
(C. Perez , 6th Ed. 2013)
CANCER DE RECTO
RT POSTOPERATORIA
.
 Antecedente: Falla local elevada solo con cirugía
 Proposición: Cirugía + RT Postoperatoria
Ventaja:
 selecciona pacientes con alto riesgo de recurrencia local.
Desventajas:
 Lecho post-operatorio hipóxico.
 Mayor posibilidad de daño intestinal.
 Mayor volumen a irradiar luego de RAP.
CANCER DE RECTO
RT POSTOPERATORIA
• Resultados publicados en 1992 bajo la hipótesis que RT post–
operatoria disminuye la recurrencia local
– (GITSG (N Engl. J. Med. 312: 1465 1985)
– (NSABP PROTOCOL R – 01 J Natl. Cancer. Inst. 80: 21 1988)
– (BALSLEV Cancer 58:221986)
• Conclusión:
RT sola
 No es efectiva en reducir RL
 No aumenta el intervalo libre de enfermedad
 No aumenta la SG
CANCER DE RECTO
RT POSTOPERATORIA
Atacama 2013
CANCER DE RECTO
QT- RT POSTOPERATORIA
 NSABP R – 02 694 PAC
HIPOTESIS :
1. La adición de RT a la QT mejora resultados?
2. 5FU+metil CCNU + Vincristina es mejor que 5FU + LV?
DOSIS RT: 50.4 Gy
RESULTADOS:
 con QT sola falla LR / 5 años
 QT + RT falla LR / 5años de




13 %
8%
2 drogas es mejor que tres drogas
Mejoría en SLR y SLE con 5 FU+L
SVG igual dos esquemas
RT no mejora SG pero disminuye RL
CANCER DE RECTO
QT- RT POSTOPERATORIA

GITSG 227 pacientes
• Diseño 4 ramas después de cirugía R0
a) Cirugía sola
b) Radioterapia sola (40 – 48 Gy Split – course)
c) QT sola post – op (5FU + Metil CCNU)
d) QT – RT
(40 – 44 Gy + 5FU bolo)
update: (10 años)
• QT–RT mejora SG 45% vs 27% (cirugía sola)
• Aumento período libre de enfermedad
• Disminución de la RL de 25% con cirugía a 10% con QT-RT
• Conclusión: significativo beneficio de la QT – RT en SG
CANCER DE RECTO
QT- RT POSTOPERATORIA
 MAYO – NCCTG 200 pacientes
• Compara RT post–op. v/s QT-RT post–op.
• Diseño Cirugia – QT-RT (Bolo 5 FU) + RT 45 – 50.4 Gy
Resultados:
 A 5 años falla local RT sola 25%; QT – RT 13%
 Reducción en recurrencia local, M(+) a distancia, mortalidad
especifica y global
 Aumento de la SG
CANCER DE RECTO
QT- RT POSTOPERATORIA
CANCER DE RECTO
QT- RT POSTOPERATORIA
(1992-1994)
 NCCTG 86 – 47 – 51 660 Pac
• Comparación 5 FU (bolo) v/s 5FU (infusión continúa)
–
–
–
–
–
Maximiza beneficios, disminuye toxicidad
Cirugía+QT (x 8sem.) vs QT-RT 50.4 Gy+QT x8 sem.
Inf.cont. mejor que bolo (46 meses de seg.)
SG 70 % v/s 60% a favor de Inf.cont.
Complicación: mayor cantidad de diarrea
 Estudio del Intergroup 114 confirma el beneficio de 5FU solo sobre
otras combinaciones (1695 pac. 4 ramas todas con 5FU y agregado de
levamisol o leucovorina)
Atacama 2013
CANCER DE RECTO
QT- RT PREOPERATORIA
(2004-2006)
 (CAO/ARO/AIO 94) 823 pac. grupo alemán
– Estudio fase III Randomizado QT-RT Pre con Post Op. T3/T4 N(+).
– 1 gramo/dia/inf continua 1° y 5° sem. 5FU+RT 50.4 G
Hipótesis:
RT-QT Preop/posibilidad de “downstaging” del primario
Resultados:
–
–
–
–
–
–
Preservación del esfínter 39% vs 19%
Recurrencia local 6% vs 13%
metástasis a distancia 36% igual en ambas ramas
Disminución aguda y crónica de efectos secundarios.
DFS y OS igual en ambos grupos alrededor de 74-76%/5 años
Update a 11 años sigue demostrando mejor CL con grupo alemán DFS
y Os iguales
CANCER DE RECTO
QT- RT PREOPERATORIA
(2004-2006)
• Los estudios:
 EORTC 22921 y
 FFCD 9203
– Confirma que QT – RT preop. es mejor que postop. en términos
de recurrencia local
– Confirma mejor respuesta patológica completa
– Confirma mejor control local
– Con toxicidad aceptable
Atacama 2013
CANCER DE RECTO
RT PREOPERATORIA
HIPOFRACCIONAMIENTO
(2004-2006)
 Swedish Rectal Cancer Trial 1168 pac. 1987 – 1990
–
–
–
–
(T1 – T3) RT 5fx 25 Gy v/s cirugÍa sola
3 años follow up RL 9% v/s 26%
SG 38% v/s 30% a favor de RT pre –op.
OBS: no uso de disección total del mesorecto a la cirugía con tasa
alta de RL (26%)
Efectos adversos:
– Incontinencia y urgencia rectal
– Obstrucción intestinal.
– Intervalo entre QT y CirugÍa no permitiría regresión tumoral
(downstaging) ni conservación del esfínter
CANCER DE RECTO
RT PREOPERATORIA
HIPOFRACCIONAMIENTO
(2004-2006)
 Grupo Francés Lyon 90-01 201 pac.
– 39 Gy /13 fx / no QT/ 2 ramas
a) Cirugía 2 sem.
b) Cirugia 6-8 sem.
Objetivo: justificación del intervalo de tiempo post RT
Follow Up: 33 meses.
Resultados:
– Control local y SG iguales.
– Respuesta patológica 14% v/s 7% en rama.de 6 – 8 semanas (no
significativa).
– Downstaging 26% V/S 10 % en rama 6 – 8 semanas.
– P: 0.007.
CANCER DE RECTO
QT- RT PREOPERATORIA
HIPOFRACCIONAMIENTO
(2004-2006)
 Grupo Polaco Cáncer de Recto
• Compara Hipofraccionamiento 5 Gy / 5 fx v/s 50.4 Gy
concomitante a 5Fu (bolo) primera y quinta semana.
Resultado:
• aumento de respuesta patológica completa QT- RT v/s RT
16% v/s 1%
• Disminución márgenes radiales 4% v/s 13%
• Reducción objetiva del tamaño tumoral (1.9 en promedio)
• Conclusión: sin diferencia en RL , SG y preservación del
esfínter.
CANCER DE RECTO
QT-RT PRE OPERATORIA
HIPOFRACCIONAMIENTO
(2004-2006)
 Australian Intergroup trial 326 pac.
RT-QT( 5FU ic) vs Short Course 25/5 fracc.
– T3 Nx Mo estadificación por RNM y EUS
– Mediana de seguimiento 5.9 años
– Endpoint: comparar RL a 3 años
Resultados:
– RL 4.4% vs 7.5%
– SG 70 % QT-RT vs 74% (curso corto)
Conclusión: sin diferencia significativa
Atacama 2013
CANCER DE RECTO
NUEVAS COMBINACIONES EN QT – RT
(2004 – 2006)
Resumen:
– Quimioterápicos actuales del tipo Fluoropirimidinas orales
(capecitabine) Oxaliplatino e Irinotecan.
– Fueron incorporados a estadios fase I y II concomitante a RT
pre – operatorio para el tratamiento del cáncer de recto.
– Los resultados sugieren una respuesta patológica mayor
cuando se compara a QT – RT basada en 5FU solamente.
– Algunos estudios muestran incremento en toxicidad aguda
datos a largo plazo no están aun disponibles.
– Estudios fase III en curso para determinar si ofrecen ventaja
comparativa
• ALTERNATIVA 2: Qt neoadyuvante antes de la
QT – RT.
– (evitara los problemas de QT post – operatoria).
– CAVEATS : selecciona clones radioresistentes.
– Disminución de sensibilización QT – RT.
– Demora eventual de Cirugía.
Atacama 2013
CANCER DE RECTO
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
ALTERNATIVA 1:
 Omitir QT adyuvante.
– Decisión médica del grupo de estudio.
Ref: Estudios fase II y fase III tienen como endpoint final el factor local.
 (NSABP R 04 (USA), ACCORD 12/ 0405 (FRANCIA).
ALTERNATIVA 2:
 Qt neoadyuvante
– Evita los problemas de QT postoperatoria ( cicatrización, infección)
– Caveats :
• Selección clones radio resistentes.
• Disminución de sensibilización QT-RT.
• Demora eventual de cirugía.
CANCER DE RECTO
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
ALTERNATIVA 3:
Estudios fase III
 QT – RT preoperatoria
5 FU v/s QT – RT pre –op con protocolos mas intensos en términos de
drogas.
Estos estudios utilizan QT adyuvante post operatoria en general (algunos
no la utilizan)
ALTERNATIVA 4:
– Realizado no con estudios fase III.
– Diseño basado en factores de riesgo o parámetros de respuesta.
• Regresión tumoral.
• Invasión del margen de resección circunferencial.
• Status de los ganglio pNo v/s pN1-2.
Atacama 2013
CANCER DE RECTO
TERAPIAS MOLECULARES EN QT-RT PREOPERATORIA
• TERAPIAS MOLECULARES:
– EGFR: Su sobreexpresión se ha asociados con fenotipos mas
agresivos y peor pronóstico en algunos cánceres incluido el
Ca. rectal.
– Estudios pre clínicos ligan su sobreexpresión a Radio
“resistencia” en vivo e “in vitro”.
CANCER DE RECTO
TERAPIAS MOLECULARES EN QT-RT PREOPERATORIA
Hofheinz et al:
ESTUDIOS CLINICOS FASE I/II se ha utilizado
 Cetuximab junto con Capecitabine e Irinotecan
– Toxicidad comparable con dosis de RT y QT completas.
– El grupo alemán de Ca. recto utilizó Cetuximab asociado a
Capecitabine y Oxaliplatino con iguales resultados.
– Paradojalmente ambos estudios demuestran bajo porcentaje de
PCR y mínima a moderada regresión tumoral…
antagonismo farmacológico??
CANCER DE RECTO
TERAPIAS MOLECULARES EN QT-RT PREOPERATORIA

•
•
•
VEGF su bloqueo
potencia el efecto de RT
reduce la permeabilidad vascular y
reduce la presión tumoral intersticial
– Estudio fase I (Willet) combina Bevacizumab y 5 FU preoperatorio por Ca recto T3 – T4 se obtiene:
– actividad antitumoral segura y significativa
– normalización de la vasculatura tumoral.
– la combinación de Oxaliplat +Capecit + RT da buen perfil de
seguridad en estudios fase I.
CONCLUSIONES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
La infusión continua de 5FU concomitante a RT preoperatoria y la adición de
tratamiento sistémico post cirugía con extirpación total del meso recto es el
tratamiento estándar para cáncer de recto.
Actualmente las metástasis a distancia son el modo predominante de falla.
Quimioterapias contemporáneas como Fluoropirimidinas orales, Oxaliplatino
Irinotecan y terapias Moleculares como Cetuximab y Bevacizumab han sido
incorporadas en estudios fase I y II junto a Radioterapia pre operatoria en el
tratamiento del Cáncer de Recto.
Estos estudios fase I/II sugieren rangos más altos de repuesta patológica
completa comparados con Quimioradioterapia solo con 5FU.
Esta mejor respuesta aumenta la toxicidad aguda y data de efectos adversos y
secuelas a largo plazo aun no están disponibles.
Estudios fase III están en curso para determinar cual de estas nuevas
combinaciones ofrece mejores resultados que la modalidad de 5FU + RT en
única combinación .
GRACIAS