Los medicamentos del siglo XXI - Comunicación Institucional UFV

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Farmacología/Bioquímica
Los medicamentos
del siglo XXI
F. Caro Cano
Coordinador de Farmacia de la Universidad Francisco de Vitoria
Universidad Francisco de Vitoria, Madrid
Hacer una predicción de cómo
serán los medicamentos en este
siglo XXI es tan complicado como
hacerlo para otras áreas como las
comunicaciones, la informática,
los combustibles, etc. En función
de nuestro actual nivel de
conocimiento y de los
descubrimientos recientes, se
pueden hacer algunas
predicciones.
Hay dos campos donde se está
produciendo el desarrollo actual
y futuro: la Farmacología y la
Tecnología Farmacéutica.
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industria farmacéutica
La Farmacología
Constituye hoy en día uno de los mayores campos de innovación, con una industria farmacéutica de alto nivel tecnológico
y cualificación científica.
En la industria farmacéutica, el descubrimiento de un nuevo fármaco supone un estudio de 10-12 años y un coste de
inversión de 1.000 millones de euros, en el que es necesario
pasar por un tamiz un número ingente de moléculas (hasta
10.000 en muchos casos) para obtener unas pocas posiblemente activas y luego éstas pueden ser descartadas en los
estudios de toxicidad, teratogeneidad, tolerabilidad, efectos
colaterales, etc. Y, en el mejor de los casos, se puede llegar a
conseguir sólo una potencialmente activa.
En esta costosísima inversión en I+D+i se están intentando reducir los costes y los tiempos de desarrollo, ya que los
laboratorios disponen de 20 años de disfrute de una patente
del medicamento y 10-12 se consumen en el estudio previo,
quedando 8-10 años para tratar de rentabilizar la inversión
antes de que aparezcan los genéricos.
Para ello se están empleando nuevos métodos de descubrimiento y desarrollo. A ello han contribuido los avances en el
campo de la automatización, la química combinatoria, los ensayos preclínicos ultrarrápidos, la genómica, la bioinformática,
la biotecnología, que están aportando herramientas impensables hasta hace poco tiempo.
El desarrollo de los fármacos del futuro se hará sobre el
conocimiento y comprensión de los procesos patológicos a
nivel molecular, en áreas como la genética, inmunología, virología, neurobiología, biología estructural, terapia génica,
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Farmacología/Bioquímica
creándose un campo interdisciplinar, la medicina molecular,
que constituye el abono ideal para producirse una revolución
farmacológica.
De acuerdo con esto, se pueden prever tres bases fundamentales sobre las que se apoyará el desarrollo de los medicamentos del futuro, que se desarrollan en los siguientes sub
apartados.
Emplear nuevas técnicas para acelerar el proceso de
investigación
En el futuro el modelo actual habrá quedado totalmente obsoleto y el proceso de desarrollo de fármacos habrá alcanzado
mayores cotas de eficiencia. La clave son los procesos virtuales
de investigación y desarrollo (I+D).
Reduciendo los tiempos para descubrir una nueva molécula y, una vez patentada, ponerla en el mercado con menor
coste también de investigación para el laboratorio.
Los conocimientos sobre la biología humana y las enfermedades habrán alcanzado tal grado de profundidad que se
podrán crear hombres virtuales, es decir, programas informáticos que permitan simular con todo detalle cómo se genera
y evoluciona una patología concreta y qué ocurre cuando se
aplica un tratamiento.
De este modo, se podrá comprobar si el compuesto estudiado produce efectos secundarios. A continuación, se realizará un análisis predictivo para determinar cómo se absorbe esa
molécula, de qué forma se metaboliza y la manera en que es
expulsada por el organismo, así como las posibles consecuencias adversas a largo plazo y la dosis óptima.
Estos sistemas virtuales evitarán gran parte de la experimentación con células y tejidos humanos que actualmente se
realiza de forma previa al inicio de las pruebas en pacientes. La
investigación con personas seguirá siendo necesaria, pero dis-
minuirá tanto la cantidad de ensayos clínicos imprescindibles
para demostrar la eficacia y seguridad de un nuevo producto
como el número de individuos requeridos.
Las nuevas técnicas utilizadas se comentan a continuación.
La Biotecnología
“Es la utilización de organismo vivos o bien de sistemas o procesos biológicos para la producción industrial o su empleo en la
conservación del medio ambiente”.
Se utiliza en la producción de productos que sean de utilidad, y es aplicable a muchos campos como son la Medicina, la
Farmacia, la Agricultura, etc.
En el caso de los medicamentos, la utilización de la biotecnología ha cambiado el modelo clásico, de probar miles de
moléculas con probabilidades de éxito de 10.000 a 1, a un
modelo en el que se busca una posible diana terapéutica, un
marcador, un medio de diagnóstico, un mecanismo de acción,
etc. Y ver qué molécula puede tener esa funcionalidad y desarrollarla.
Hoy en día el 50% de los nuevos medicamentos son de
origen biotecnológico y ya hay más de 200 tratamientos biotecnológicos en la práctica clínica.
La evolución de los avances en Biotecnología ha supuesto
una verdadera revolución en el tratamiento de las enfermedades en los pacientes, teniendo una repercusión directa en
la disponibilidad de medicamentos de origen biotecnológico,
de forma que ya a partir de los años 80 nos encontramos con
una serie de medicamentos biotecnológicos aprobados por la
FDA la mayoría obtenidos por técnicas recombinantes, siendo
menos la correspondientes a anticuerpos monoclonales.
Hay también un gran interés en los medicamentos huérfanos obtenidos por Biotecnología, que están destinados a
tratar las denominadas enfermedades raras (menos de 5 casos
Tabla 1
Algunos de los primeros medicamentos biotecnológicos aprobados por la FDA, en orden
cronológico según la fecha de la primera indicación aprobada
Nombre genérico
Área terapéutica
Fecha de aprobación
de la indicación
Péptidos reocombinantes
Insulina humana
Diabetes mellitus dependiente de insulina
1982
Hormona del crecimiento
Deficiencia de la hormona del crecimiento en niños
1985
Hepatitis B vaccine
Profilaxis de la hepatitis B
1986
Interferon α
Tricoleucemia
Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA
1986
1988
Interferon α-2a
Tricoleucemia
Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA
Hepatitis C crónica
Hepatitis B crónica
1986
1988
1991
1992
Alteplasa
Infarto agudo de miocardio
Embolismo pulmonar
1987
1990
Epoetina α-2b
Determinadas anemias asociadas con insuficiencia renal crónica.
Anemia en pacientes con SIDA
Anemia en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia.
1989
1991
1993
Interferon γ–1b
Granulomatosis crónica.
1990
Filgrastim (G-CSF)
Neutropenia en pacientes tratados con quimioterápia
1991
Sargramostim (GM-CSF)
Recuperación hematopoyética tras transplante de médula ósea.
1991
Rechazo agudo en el transplante.
1986
Anticuerpos monoclonales
Muromonab-CD3
G-CSF=Granulocyte Colony-Stimulations Factor; GM-CSF=Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulations Factor.
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industria farmacéutica
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por 10.000 personas, en la UE) de las que en estos momentos
según la OMS se conocen 5.000, siendo aproximadamente el
80% de origen genético.
Los ensayos preclínicos ultrarrápidos
Estos ensayos permiten un análisis farmacológico cualitativo
de un gran número de sustancias potencialmente activas de
forma muy rápida.
La química combinatoria
Enlaza la síntesis química con la estadística. Permite limitar el
número de nuevas entidades a sintetizar, excluyendo aquellas
que pueden ser repetitivas y carentes de sentido químico o
farmacológico. Está alcanzando un auge extraordinario gracias a técnicas de síntesis, que permiten disponer de pequeñas
cantidades de sustancias potencialmente activas.
El diseño molecular asistido por ordenador
Esta tecnología permite predecir con alto nivel de certidumbre, las características moleculares que tendrá una sustancia
antes de disponer físicamente de ella.
La
biosimulación predictiva
Avance en las tecnologías de la imagen, combinadas
con novedosos
programas informáticos, con el
objetivo de mirar
dentro del propio
cuerpo, viajar por
él y reconstruir en
3D imágenes en tiempo real. Consiste en la generación por
ordenador de modelos sofisticados para simular el funcionamiento de un sistema biológico. La biosimulación predictiva
permite a las empresas farmacéuticas reducir el número de experimentos en laboratorio y prever en el modelo los efectos de
una molécula antes de desarrollarla.
Establecimiento de nuevas dianas terapéuticas
Este campo pasa necesariamente por la genética. El descubrimiento del genoma humano en el 2001 ha sido un avance
enorme en esta área. Se piensa que de las 500 dianas actuales
se podrá pasar a 5.000 dianas en el futuro. Con el proyecto
GENOMA se han localizado todos los genes que comprenden los 23 pares de cromosomas que contiene cada célula humana.
Hay varias áreas de conocimiento que contribuirán a este
desarrollo:
La Genómica
La Genómica se encarga de analizar el mapa genético humano, identificando aquellos específicamente asociados con enfermedades determinadas. Cada uno de nosotros es portador
de al menos media docena de genes defectuosos, que pasan
desapercibidos, pues pueden no afectarnos. Una de cada 10
personas tiene o padecerá una alteración genética heredada.
En los últimos años se han identificado y aislado los genes
responsables de numerosas enfermedades hereditarias.
La Proteómica
La Proteómica es la que analiza las proteínas específicamente asociadas a una enfermedad, permitiendo encontrar dianas
más selectivas.
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industria farmacéutica
La Terapia Génica
La Terapia Génica se basa en la utilización de los genes como
herramientas terapéuticas; es decir, para corregir las alteraciones genéticas que existen en una patología.
La transferencia de genes es la herramienta básica y tiene
como objetivos:
– Corregir un defecto genético.
– Bloquear una alteración molecular o sus efectos.
– Facilitar otras estrategias terapéuticas.
El número de ensayos clínicos sobre terapia génica ha aumentado de forma espectacular en los últimos años.
Toda esta inf o r m a c i ó n p e rmitirá avanzar en
el estudio de la
mayoría de las enfermedades comunes que afectan al
hombre como son
la hipertensión, la
arterioesclerosis, la
diabetes, el cáncer, las enfermedades mentales, los trasplantes,
etc.
Consecución de medicamentos más selectivos
La identificación de nuevas dianas es un avance determinante,
pero no lo es todo. El siguiente paso consiste en obtener productos capaces de actuar de forma selectiva sobre estas dianas.
En el caso del cáncer, la investigación se centra en buscar
«fármacos diana» que bloqueen o anulen las alteraciones en
las células tumorales desarrollando una terapia más selectiva
que actúe sobre la célula diana (célula tumoral alterada) y no
sobre células sanas, por lo que no tendrán los efectos secundarios que tiene actualmente.
Para alcanzar este objetivo se cuenta con tecnologías tremendamente eficaces:
La Biotecnología
Ya comentada. Por esta técnica se están además produciendo a
gran escala ciertas hormonas y anticuerpos.
Los Fármacos Antisentido
Se trata de fragmentos muy pequeños de ARN (ácido ribonucleico) u oligonucleótidos muy selectivos que actúan
bloqueando la síntesis de ciertas proteínas asociadas a determinadas enfermedades.
La Farmacogenómica
La Farmacogenómica estudia el factor genético que influye en
la variabilidad de la respuesta a un medicamento. Se identifican los pacientes que van a ser más receptivos a una determinada terapia.
Estamos ante tecnologías incipientes con gran potencial
de desarrollo. Por ejemplo, el AmpliChip utiliza una tecnología de amplificación del material genético que multiplica las
cantidades ínfimas de ADN, hasta niveles detectables. Es un
test que muestra información genética de un enfermo, fijando
qué dosis deben suministrarle para obtener el resultado adecuado. Su posterior perfeccionamiento contribuirá a prevenir
interacciones farmacológicas indeseadas y a asegurar el uso
óptimo de los medicamentos.
Por lo que a las posibilidades de la farmacogenómica se
refiere, su desarrollo se centrará en los próximos años en el
reconocimiento de ciertas variaciones genéticas asociadas tanto al riesgo de padecer determinadas enfermedades como a la
Farmacología/Bioquímica
alteración de la respuesta a determinados fármacos. De esta
forma podrá identificarse de forma precoz no solamente a los
individuos que desarrollarán una determinada enfermedad en
el futuro, sino que también podrá perfeccionarse la especificidad y la eficacia de los tratamientos farmacológicos.
Por otro lado, en oncología, la caracterización farmacogenómica de muchos tipos de cáncer ha hecho posible el
desarrollo de una nueva generación de agentes capaces de dirigirse en forma altamente selectiva contra moléculas críticas
del proceso neoplásico y ha posibilitado la estratificación de
los pacientes con base en la genética del tumor, mejorando
significativamente la relación riesgo/beneficio del manejo de
muchos tipos de cáncer.
Esta identificación de marcadores genéticos de susceptibilidad al tratamiento ha exigido incluso reformular la estrategia de investigación de nuevos medicamentos anticancerosos,
pues con frecuencia no se puede extrapolar la respuesta de
células tumorales a partir del genotipo hecho sobre células
normales (casi siempre linfocitos) del paciente, debido a la
presencia de aberraciones cromosómicas y aneuploidías (número variable de cromosomas) en células neoplásicas, en cuyo
caso tales células podrían responder en forma diferente a como lo hacen células normales.
La Farmacogenética
Hoy sabemos que la población no responde igual ante una
misma enfermedad o medicamento, y que hay pacientes que
metabolizan muy rápido el fármaco y otros lo hacen de forma
más lenta, y la misma dosis puede ser tóxica.
La farmacogenética trata de desentrañar las bases genéticas de las enfermedades e identificar los factores implicados en
la respuesta a los medicamentos.
La información farmacogenética comienza a ser suficientemente importante como para considerar las diferencias del
perfil genético constitucional del paciente (polimorfismos genéticos a nivel de aspectos farmacocinéticos (metabolismo)
y farmacodinámicos (efectividad de los tratamientos) y
también conocer el perfil genético del tumor o neoplasia
en enfermedades oncológicas.
Con estos conocimientos y el
conocimiento de los fármacos
(farmacocinético y farmacodinámico) se puede seleccionar los fármacos más adecuados
(puede contribuir a la mejor selección del medicamento y la
posología, lo que contribuirá a reducir fracasos de la estrategia
anticancerosa tradicional y minimizar la aparición de reacciones adversas.
La farmacogenética y la farmacogenómica, poco a poco,
irán permitiendo personalizar los fármacos, en función de una
serie de estudios sobre la información del paciente: genéticos,
hábitos de vida, historia clínica, hábitos alimenticios, etc. Ya
hay estudios que indican que una determinada composición
farmacológica no afecta por igual a una persona de color, que
a otra que no lo es.
Estos grupos terapéuticos se irán reduciendo con el tiempo, es decir, un medicamento solamente estará indicado para,
por ejemplo, 1.000.000 de personas en todo el mundo, que
poseen el perfil indicado (edad, perfil genético, enfermedades
anteriores, tipo de alteración genética, hábito de vida, alimentación, etc.), y además, los datos personales de esas personas
tienen que estar incluidos en biobancos, para poder ser diagnosticados previamente con el medicamento personalizado en
cuestión.
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Los medicamentos personalizados plantean dudas en
cuanto al interés de las multinacionales biofarmacéuticas. A
medida que se reduce el grupo terapéutico al que van dirigidos los fármacos que venden, que actualmente sólo se limita al
diagnóstico de un determinado tipo de enfermedad o dolencia, también disminuyen las ganancia.
Me temo que, al igual que la industria petrolera ha frenado la inversión y desarrollo de energía alternativa durante muchos años, la industria biomédica irá frenando la progresión
de la medicina personalizada. Pero, eso sí, todo llega, y tarde
o temprano, la tecnología existe, los medicamentos personalizados serán una realidad.
La Tecnología Farmacéutica
Es el otro gran campo de desarrollo, que trata de la transformación de los principios activos con actividad terapéutica en
medicamentos disponibles para la administración al paciente.
No solo hay que descubrir productos potencialmente activos, sino que hay que lograr que lleguen a su destino de la
mejor forma posible a través de una administración en una
forma farmacéutica adecuada y mediante vías de administración correctas.
La forma farmacéutica es capaz de regular el comienzo, la
intensidad, la duración de la respuesta terapéutica o la ausencia de ella si está mal formulada.
El problema de los medicamentos biotecnológicos, es que
éstos son de naturaleza proteica, lo que ocasiona problemas
de estabilidad y puede condicionar la forma farmacéutica de
administración.
El desarrollo de la tecnología farmacéutica ha permitido
la obtención de sistemas especiales de administración y dosificación de fármacos con una cinética de liberación a medida
del paciente:
Los sistemas de liberación controlada o retardada
Permiten liberar de forma rápida una cantidad de fármaco para producir un efecto terapéutico y luego mantener los niveles
de forma constante durante un tiempo muy superior al fármaco tradicional. Esto permite reducir los efectos secundarios,
la reducción del número de tomas y una mayor eficacia del
preparado.
Se pueden dar por varias vías de administración:
Oral: Sistemas de matrices:
– Hidrófilas, inertes, lipídicas, multicaparecubiertas perforadas
−− Sistemas flotantes
−− Sistemas bioadhesivos
−− Sistemas por recubrimiento:
– Gastroresistentes, por compresión .etc.
−− Sistemas osmóticos:
– Elemental, bicompartimental,etc.
−− Sistemas de resinas de intercambio iónico.
Parenteral: Depósitos como reservorios (implantes):
−− Sistemas microparticulares.
−− Bombas reservorio subcutáneas.
Intravenosa: Bombas dosificadoras
Percutánea: Parches transdérmicos:
−− Matriciales, reservorio y mixtos.
Ocular: Lentes de contacto blandas medicamentosas:
−− Insertos oftálmicos.
−− Dispositivos líquidos.
Inhalación: Propulsores de polvo (Easyhaler).
La vectorización de fármacos
Consiste en la cesión en el lugar adecuado, lo cual evita la
degradación del fármaco y facilita su llegada al órgano diana.
industria farmacéutica
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• Los medicamentos del siglo XXI
Si bien se trata de un paso previo a la concepción de la forma farmacéutica, la investigación en Tecnología Farmacéutica
también contempla la posibilidad de dirigir al principio activo
medicamentoso hacia el tejido diana u órgano diana, evitando
la indiscriminada distribución tisular que sufren los fármacos
en una terapia sistémica convencional. Esta distribución no
selectiva es la responsable de que a la zona en donde debe
actuar el fármaco tan sólo llegue una pequeña parte de la dosis
administrada y que el resto de dosis pueda provocar efectos
colaterales adversos.
Es por ello que se están haciendo esfuerzos para conseguir vectorizar al fármaco y dirigirlo hacia el tejido, órgano o
incluso célula diana, para que sólo allí desarrolle su acción y
lo haga toda la cantidad de fármaco que acceda inalterado a
circulación sistémica.
Se encuentra en el empleo de transportadores de fármacos, es decir, el uso de determinadas sustancias (excipientes)
que lleven directamente a la sustancia activa medicamentosa al
lugar de acción de forma selectiva y mayoritaria.
Entre los numerosos sistemas transportadores investigados actualmente, los que suscitan mayor interés son los liposomas, nanoesferas y nanocápsulas y las ciclodextrinas.
Liposomas
Utilizados por varias vías: parenteral endovenosa, oral, oftálmica, cutánea, etc. Permiten su mejor acceso al órgano diana.
Los liposomas son estructuras vesiculares submicroscópicas, con una cavidad central acuosa envuelta por una o numerosas láminas bimoleculares de fosfolípidos (formando bicapas
concéntricas) separadas las unas de las otras por capas acuosas.
El pequeño tamaño, la composición muy parecida a las membranas celulares y su capacidad de encapsulación de sustancias
les hacen eficaces sistemas transportadores de fármacos en el
organismo, transporte que puede dirigirse.
La administración intravenosa de los liposomas hace que
estos sean fagocitados con rapidez por las células del sistema
retículo-endotelial, lo que quiere decir que el éxito de una
terapia con vesículas de este tipo queda restringido a aquellos
órganos capaces de capturarles en mayor proporción (sangre,
hígado, bazo, médula ósea y otros órganos linfoides). Actualmente, se está estudiando la introducción de modificaciones
en la estructura externa de los liposomas, con el fin de poderlos dirigir de forma eficaz hacia tejidos, órganos o células
diana predeterminados.
Nanopartículas
Partículas de pequeño tamaño recubiertas que permiten su
mejor localización en el órgano diana y limitar la toxicidad.
– Las nanoesferas son pequeñas partículas matriciales en las
que el fármaco puede encontrarse atrapado en la red polimérica, disuelto en ella o adsorbido en su superficie.
– Las nanocápsulas son partículas sólidas o gotitas oleosas microencapsuladas con una membrana polimérica. En función
de las características de los excipientes de recubrimiento o
constituyentes de la matriz, la partícula tendrá tendencia a ir
hacia un tejido u otro.
Ciclodextrinas
Aumentan la solubilidad y estabilidad de los fármacos. Esto
afectará a las sustancias de alto peso molecular (proteínas) como insulina, la hormona del crecimiento, y que podrán ser
administrados por vía oral, nasal o cutánea.
Nuevas vías de administración
Están siendo ya utilizadas:
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industria farmacéutica
– La vía pulmonar (aerosoles) en la administración de proteínas (por ejemplo la calcitonina).
– La vía intrauterina en anticonceptivos.
– La vía parenteral con acceso directo a órganos o cavidades
para actuar en su lugar de acción.
Los fármacos guiados
Fármacos marcados, se pueden orientar desde el exterior para
que pueda haber una mayor concentración en algún órgano
(tumor, acceso, etc.).
Cabe mencionar las nanopartículas que contienen magnetita con el fin de ser guiadas magnéticamente por un campo
exterior hacia el órgano o tejido deseado y las nanopartículas
recubiertas con anticuerpos monoclonales para tratar de conseguir la orientación del principio activo hacia determinados
tejidos.
Conclusiones
Como conclusiones a todo lo expuesto, los fármacos del futuro serán:
– Medicamentos mucho más personalizados, según el propio
genoma, para corregir los defectos genéticos que serán conocidos.
– Dispondremos de medios de diagnóstico más selectivos y
precisos.
– Medicamentos mucho más selectivos en cuanto a las nuevas dianas terapéuticas y, por tanto, más eficaces y menos
tóxicos.
– Formas de administración más selectivas, más dirigidas a su
lugar de acción, más eficaces, con una cinética a medida del
paciente y con menos tomas.
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