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Hiponatremia Dilucional en el Paciente con Cirrosis: Implicancias Clínicas y Terapéuticas Adrián Gadano Hospital Italiano de Buenos Aires Ascitis refractaria Na 122 meq/l HIPONATREMIA EN CIRROSIS Definición Disminución en el sodio sérico por debajo de 130 mEq/L. Tipos 1. Hiponatremia hipervolemica o dilucional: Hiponatremia hipotonica debida a la retención de agua libre de solutos asociada a aumento del sodio corporal total, ascitis y edemas. 2. Hiponatremia hipovolemica: Hiponatremia hipotonica debida a la retención de agua libre de solutos asociada con depleción de sodio. Serum sodium concentration (mEq/L) HIPONATREMIA EN CIRROSIS: HISTORIA NATURAL 140 130 120 110 Compensated cirrhosis Sodium retention GFR No Normal Ascites Mild Moderate Normal/reduced Refractory ascites Hepatorenal syndrome Severe Severe Reduced Severely reduced HIPONATREMIA EN CIRROSIS CON ASCITIS PREVALENCIA 40 35 35 n=983 30 28 % 25 20 16 15 11 10 5 5 4 1 0 <121 121-125 126-130 131-135 136-140 141-145 >145 Serum sodium (mEq/L) Angeli et al., Hepatology 2006 Fisiopatología de la Retención Hídrica en la Cirrosis CIRROSIS Vasodilatación Sistemas anti-natriuréticos (SRAA, SNS, endotelina) Volemia efectiva Presión de filtración glomerular Reabsorción próximal de Na Carga filtrada de Na Sistemas antidiuréticos (AVP) V2 Reabsorción de H2O Oferta de Na al sector distal del nefrón ANTI-DIURESIS ANTI-NATRIURESIS ASCITIS HIPONATREMIA Acción intracelular de AVP a nivel renal Hipovolemia sangre orina AQP3 AQP2 V2 AVP AVP TC (V2) AQP2 AMPc H2O AQP2 AQP4 Antidiuresis Membrana basolateral Membrana luminal LOCALIZACION DE LOS RECEPTORES V2 EN LA NEFRONA Túbulo distal CORTEX Túbulo colector Células principales MEDULA Solutos Receptores V2 Poco volumen de orina concentrada Modificado de Michael Muller, University of Illinois (Chicago) REABSORCION DE AGUA LIBRE. EFECTO DE LA AVP Sangre Orina Gαs cAMP PKA AVP + AQP2 AQP2 Receptor V2 H2O H2O Membrana basolateral H2O AQP2 H2O H2O H2O Célula principal del túbulo colector H2O H2O H2O Membrana luminal Hiponatremia espontanea (falla severa) inducida (falla moderada) • infección • hipovolemia • diuréticos • paracentesis • AINE HIPONATREMIA IN CIRROSIS: RELEVANCIA CLINICA - Dificulta el manejo de la ascitis. - Limita la calidad de vida. - Predispone a la encefalopatía ? - Asociada a mal pronostico. - Factor de riesgo para trasplante hepático. HIPONATREMIA IN CIRROSIS: RELEVANCIA CLINICA - Dificulta el manejo de la ascitis. - Limita la calidad de vida. - Predispone a la encefalopatía ? - Asociada a mal pronostico. - Factor de riesgo para trasplante hepático. Retención hídrica en la cirrosis consecuencias hiponatremia • astenia • anorexia • deterioro en estado de conciencia • convulsiones ascitis edemas HIPONATREMIA IN CIRROSIS: RELEVANCIA CLINICA - Dificulta el manejo de la ascitis. - Limita la calidad de vida. - Predispone a la encefalopatía ? - Asociada a mal pronostico. - Factor de riesgo para trasplante hepático. Hiponatremia Hipo-osmolaridad Edema astrocitario Astrocito Función neuronal alterada ( MI) Restuccia, Hepatology 2004 Encefalopatía hepática HIPONATREMIA IN CIRROSIS: RELEVANCIA CLINICA - Dificulta el manejo de la ascitis. - Limita la calidad de vida. - Predispone a la encefalopatía ? - Asociada a mal pronostico. - Factor de riesgo para trasplante hepático. HIPONATREMIA EN CIRROSIS Valor pronostico en pacientes que esperan trasplante Mortalidad 1.0 0.8 <130 mEq/L 0.6 Probability Probability 1.0 Serum sodium p=0.001 0.8 131-135 mEq/L 0.4 0.2 0.0 Sobrevida 3-meses 5 10 15 0.4 0.2 >135 mEq/L 0 0.6 20 0.0 110 115 120 125 130 135 140 145 Months Serum sodium (mEq/L) Londoño et al., Gut 2007 “Addition of serum sodium into the MELD score predicts waiting list mortality better than MELD alone” Hyponatremia Significant predictor of mortality c-statistics: .894 for MELD, .905 for MELD plus hyponatremia (P = .006 vs. MELD alone) Ruf, Liver Transpl 2005 HIPONATREMIA EN CIRROSIS Efecto en la evolución post-trasplante Sobrevida 1.0 90% Serum sodium <130 mEq/L 0.6 0.4 73% p = 0.05 0.3 0.2 0.0 0 p=0.01 0.2 0.0 Infectious complications 0.4 0.1 Probability Probability 0.8 Probability Serum sodium ≥130 mEq/L 10 20 Renal failure p < 0.01 0.4 30 Days 0.3 0.2 0.1 n=249 0 2 4 6 8 10 0.0 0 10 20 30 Days 12 Months Londoño et al., Gastro 2006 HIPONATREMIA EN CIRROSIS Efecto en la evolución post-trasplante Complicaciones Neurologicas Probability 0.4 Serum sodium <130 mEq/L 0.3 0.2 Serum sodium ≥130 mEq/L 0.1 0.0 n=249 0 5 10 15 20 25 30 Days Londoño et al., Gastro 2006 % cambio en Na meq/l 0.5 30 21 ± 8 20 7±5 10 0 Mielinolisis Pontina No Mielinolisis Pontina AbbaSoglu et al, Clin Transplantation 1998 HYPONATREMIA IN CIRRHOSIS Pathogenesis and therapeutic interventions CIRRHOSIS portal hypertension Splanchnic arterial vasodilation Reduced effective arterial blood volume Activation of sodium-retaining systems Increased vasopressin secretion V2 RECEPTOR ANTAGONISTS V2 receptors on kidney collecting duct cells RESTRICTED FLUID INTAKE Increased solute-free water retention DILUTIONAL HYPONATREMIA ASCITES Tratamiento de la retención hídrica en la cirrosis • soluciones hipertónicas • diuréticos • urea • demeclociclina • prostaglandinas • hemodiálisis Ineficaces o contraindicados • medidas preventivas • restricción hídrica, dieta hipoNa •Inhibidores de la vasopresina EFECTOS DE LA HORMONA ANTIDIURETICA (AVP) Hipófisis - Producción de AVP (hipotálamo) - Almacenaje de AVP (hipófisis) - Liberación de AVP estimulada por: hiperosmolaridad plasmática hipovolemia (real, efectiva) ENDOTELIO VASCULAR V1a - Vasoconstricción RIÑON V1a – Producción de prostaglandinas V2 – Reabsorción de agua SNC - (neurohipófisis) antagonistas AVP agonistas kappa AVP - riñón ? (V2 - TC) diuresis acuosa Efecto de la Niravolina sobre el Cl H2O Cl H2O (mll/min) 3 8 pacientes ( 0. 5 - 2 mg ) * * 2 1 0 -1 Basal 0-1 1-2 2-3 3 - 24 tiempo post Niravolina (horas) * p < 0.05 comparado con basal Gadano y col, J Hepatol 2000 sodio plasmático (mmol/L) Efecto de la Niravolina sobre el sodio plasmático 8 pacientes ( 0. 5 - 2 mg ) 140 * * 130 120 Basal 0-1 1-2 2-3 3 - 24 tiempo post Niravolina (horas) * p < 0.05 comparado con basal Gadano y col, J Hepatol 2000 Agentes acuaréticos: agonistas kappa opioides receptores SNC κ µ depresión respiratoria parálisis intestinal dependencia física antidiuresis analgesia euforia depresión sensorio diuresis acuosa SNC - (neurohipófisis) antagonistas AVP agonistas kappa AVP - riñón ? (V2 - TC) diuresis acuosa REABSORCION DE AGUA LIBRE. EFECTO DE LA AVP Sangre Orina Antagonista AVP AVP AVP AVP Gαs cAMP PKA - AQP2 H2O H2 O Receptor V2 H2O H2O H2O Membrana basolateral Célula principal del túbulo colector Membrana luminal H2O H2O Agentes acuaréticos: antagonistas AVP • SKF 101926 • SKF 105494 • OPC-31260 • SR 121463 • VPA-985 • OPC-41061 • YM087 • antagonizan efecto de AVP endovenosa • >100 veces mas afinidad por V2 que por V1 • activos por vía oral • sin propiedades agonistas ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES V2 DE LA AVP Fármaco Estudios en cirrosis Estado actual Satavaptán (SR-121463) +++ fase 3 Lixivaptán (VPA-985) +++ fase 2 Tolvaptán (OPC-41061) ++ fase 2 Mozavaptán (OPC-31260) + aprobado para SIADH en Japón RMJ-351647 + fase 1 Conivaptán (YM-087) - aprobado para SIADH en USA Antagonistas AVP V2 en pacientes con cirrosis e hiponatremia dilucional Autor Año Guyader 2002 Droga VPA-985 Dosis Fase 25-300 mg I n 27 dosis única Resultados U vol, CH2O, U Na, S osm y Na. Pacientes sin hipoNa Gerbes 2003 VPA-985 100-200 mg/día II 60 Na, U osm y peso. Sed en pacientes con 200 mg/dia Wong 2003 VPA-985 50-500 mg/día II 44 U vol, CH2O, S osm y Na. Deshidratación y sed con 500 mg/dia EFECTOS DE LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR V2 DE LA AVP EN LA CIRROSIS 1000 Lixivaptán 300 mg Diuresis (mL) 1000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 8 12 16 24 Tiempo post-dosis (h) Osmolaridad urinaria (mOsm/L) 1200 Lixivaptán 300 mg 800 600 400 200 0 1 2 3 4 8 12 16 24 Tiempo post-dosis (h) Guyader et al., Hepatology 2002 Efecto del Lixivaptan sobre el sodio plasmático Wong et al, Hepatology 2003 Na sérico mmol/L 12 10 8 6 4 2 0 Osmolaridad U mosmol/L 0 - 50 -100 -150 -200 -250 -300 Peso kg 3 2 1 0 -1 -2 -3 Placebo n=20 100 mg n=22 200 mg n=18 *** • Lixivaptan • Cirrosis • HipoNa • VO • 7 días * *** *** *** Gerbes et al, Gastroenterology 2003 % de pacientes que normalizan Na Respuesta a la administración de Lixivaptan en pacientes cirroticos con ascitis e hiponatremia 80 VPA-985 200 mg/día (n=18) 60 VPA-985 100 mg/día (n=22) 40 20 Placebo (n=20) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Días Gerbes et al, Gastroenterology 2003 ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR V2 EN LA CIRROSIS: SATAVAPTAN Indicaciones en estudio: - Tratamiento de la hiponatremia dilucional - Tratamiento de la ascitis - Prevención de la recidiva de la ascitis SATAVAPTAN EN LA CIRROSIS CON ASCITIS E HIPONATREMIA - Estudio aleatorizado, doble-ciego, comparativo entre dosis fijas de satavaptán y placebo Período de selección Período de tratamiento Seguimiento tras el tratamiento 7 días 14 días 7 días Placebo Satavaptán 5 mg/día Satavaptán 12,5 mg/día Satavaptán 25 mg/día Espironolactona 100 mg/día EFECTOS DEL TRATAMIENTO SOBRE EL SODIO PLASMÁTICO Mejoría de la hiponatremia (valor final ≥135 mmol/L o aumento ≥5 mmol/L) Sodio plasmático (mmol/L) Respuesta (%) 100 80 61* 60 64* 54** 40 20 0 18 placebo 5 12,5 25 Satavaptán (mg) Ginès et al., EASL 2006 * p<0,01 vs placebo ** p=0,01 vs placebo ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR V2 EN LA CIRROSIS: SATAVAPTAN Indicaciones en estudio: - Tratamiento de la hiponatremia dilucional - Tratamiento de la ascitis - Prevención de la recidiva de la ascitis CIRROSIS CON ASCITIS E HIPONATREMIA EFECTOS DEL TRATAMIENTO SOBRE EL CONTROL DE LA ASCITIS Peso corporal (Kg) Empeoramiento de la ascitis 60 54 Pacientes (%) 50 39 40 32 30 21* 20 10 0 placebo 5 12,5 25 Satavaptán (mg) Ginès et al., EASL 2006 * p<0,05 vs placebo ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR V2 EN LA CIRROSIS CON ASCITIS SIN HIPONATREMIA - Estudio aleatorizado, doble-ciego, comparativo entre dosis fijas de satavaptán y placebo Período de selección Período de tratamiento Seguimiento tras el tratamiento 7 días 14 días 7 días Placebo Satavaptán 5 mg/día Satavaptán 12,5 mg/día Satavaptán 25 mg/día Espironolactona 100 mg/día y Furosemida 20 mg/día CIRROSIS CON ASCITIS SIN HIPONATREMIA EFECTOS DEL TRATAMIENTO SOBRE EL CONTROL DE LA ASCITIS Cambios en el peso corporal el día 14 (respecto al basal) Pérdida de peso ≥2 Kg al final del tratamiento (respecto al basal) Kg Pacientes (%) 60 1.0 -1.0 30 -1.5 -2.0 -2,08* -2,46* placebo 60 46 45 5 12,5 -2,28* 25 Satavaptán (mg) 50 40 40 -0.36 -2.5 Pacientes (%) 55 50 0.0 -0.5 Empeoramiento de la ascitis 29 30 20 20 10 10 0 placebo 5 12,5 25 Satavaptán (mg) 0 29 17 10 placebo 5 10 12,5 25 Satavaptán (mg) * p<0,05 vs. placebo Ginès et al., AASLD 2006 ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR V2 EN LA CIRROSIS: SATAVAPTAN Indicaciones en estudio: - Tratamiento de la hiponatremia dilucional - Tratamiento de la ascitis - Prevención de la recidiva de la ascitis ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR V2 EN LA CIRROSIS CON ASCITIS RECIDIVANTE - Estudio aleatorizado, doble-ciego, comparativo entre dosis fijas de satavaptán y placebo Período de selección Período de tratamiento Seguimiento tras el tratamiento 7 días 12 semanas 7 días Placebo Satavaptán 5 mg/día Satavaptán 12,5 mg/día Satavaptán 25 mg/día Espironolactona 100 mg/día Número de paracentesis (media acumulada) CIRROSIS CON ASCITIS RECIDIVANTE EFECTOS DEL TRATAMIENTO SOBRE LA RECIDIVA DE LA ASCITIS Placebo: 4,32 5 mg: 3,11 12,5 mg: 2,95 25 mg: 2,72 Satavaptán Días Wong F et al., AASLD 2006 EFECTO DEL SATAVAPTAN SOBRE LA RECURRENCIA DE LA ASCITIS LUEGO DE PARACENTESIS DE GRAN VOLUMEN N de paracentesis al día 84 Significancia Placebo S 5mg S 12.5mg S 25mg 4.32 3.11 2.95 2.72 0.026 0.018 0.017 Wong et al, AALSD 2006 EFECTOS SECUNDARIOS. SED Cambios en la sed desde el valor basal (escala analógica visual) Pacientes con sed como efecto adverso Satavaptán 25 mg 35 100 30 80 Satavaptán 12,5 mg 20 15 Satavaptán 5 mg 10 5 0 60 % mm 25 placebo valor basal 2 5 día 14 40 20 0 30 4 4 placebo 5 8 12,5 25 Satavaptán (mg) EFECTOS SECUNDARIOS. HIPERNATREMIA Porcentaje de pacientes con hipernatremia (sodio plasmático ≥145 mmol/L) Porcentaje de pacientes con aumento del sodio plasmático ≥8 mmol/L en las primeras 24 h 100 80 80 60 60 % % 100 40 40 20 20 0 0 0 placebo 5 4 12,5 4 25 Satavaptán (mg) 0 11 placebo 4 5 12 7 12,5 25 Satavaptán (mg) Agentes Acuaréticos en la Cirrosis Posibles indicaciones • Tratamiento de la hiponatremia dilucional • Prevención de la hiponatremia inducida por diuréticos • Prevención de la recidiva de la ascitis • Prevención de la encefalopatía hepática inducida por diuréticos • Prevención de las complicaciones neurológicas post-trasplante Agentes Acuaréticos en la Cirrosis Efectos secundarios posibles • • • • • Sed Deshidratación Hipernatremia Insuficiencia renal Transtornos neurológicos ( mielinolisis central pontina) con corrección demasiado rápida del sodio Precauciones • Ajuste fino de la dosis • Reducción / suspensión del fármaco en situaciones que alteren el nivel de conciencia (encefalopatía) Fin de la presentación Patogenia de la Hiponatremia Dilucional CIRROSIS Vasodilatación arterial esplácnica Reducción del volumen arterial efectivo Activación de sistemas vasoconstrictores / antinatriuréticos ASCITIS SRAA - SNS Secreción normal de vasopresina Incremento en la secreción de vasopresina Retención isotónica de sodio (135 mEq de sodio = 1 litro) SODIO SERICO NORMAL Retención de agua mayor que sodio HIPONATREMIA DILUCIONAL Aumento de AVP en cirrosis Evidencias en pacientes Evidencias en animales • aumento de la concentración plasmática de AVP (Bichet, Ann • relación cronológica entre el aumento de AVP y la retención hídrica (Camps, Int Med 1982) • efecto antagonista de la demeclociclina (Perez Ayuso, Nephron 1984) Gastroenterology 1987) • aumento de la expresión del gen para acuaporinas (Asahina, Hepatology 1995) • ausencia de retención hídrica en ratas Brattleboro (Linas, Kidney Int 1981) ASCITES / DILUTIONAL HYPONATREMIA Pathogenesis and therapeutic interventions CIRRHOSIS Portal hypertension Splanchnic arterial vasodilation Reduced effective arterial blood volume Stimulation of vasoconstrictor systems Renin-aldosterone system Spironolactone Antidiuretic hormone (vasopressin) Aldosterone receptor Vasopressin V2 receptor Sodium retention Solute-free water retention ASCITES DILUTIONAL HYPONATREMIA V2 receptor antagonists
