Validación de la prueba de hielo en oftalmoparesia por miastenia

ORIGINAL
Validación de la prueba de hielo en oftalmoparesia
por miastenia grave
Ángel G. Ramírez-Antúnez, Guillermo García-Ramos, Bruno Estañol-Vidal, Alejandra Juárez-Flores
Introducción. La miastenia grave es una enfermedad autoinmune de la unión neuromuscular que se presenta clínicamente como debilidad fluctuante de los músculos estriados, como los de la región ocular (miastenia ocular).
Objetivo. Demostrar que la sensibilidad y la especificidad de la prueba de hielo son altas en el diagnóstico diferencial de la
oftalmoparesia y ptosis palpebral por miastenia grave y miastenia ocular.
Sujetos y métodos. Estudio observacional, analítico, no aleatorizado, de una muestra de 43 sujetos, 21 con miastenia grave y 22 controles. A todos los pacientes se les aplicó un guante con hielo sobre sus párpados superiores afectados durante
dos minutos, después de los cuales se evaluó el grado de mejoría de la ptosis palpebral y la oftalmoparesia. Todos tenían
estudio de estimulación nerviosa repetitiva.
Resultados. Se analizaron 36 pacientes, 18 con miastenia grave u ocular y 18 controles. Todos presentaron ptosis palpebral y sólo 20 de ellos oftalmoparesia. La prueba de hielo para la oftalmoparesia mostró una sensibilidad del 83%, especificidad del 100%, valor predictivo positivo (VPP) del 100% y valor predictivo negativo (VPN) del 80% en el diagnóstico
de la miastenia grave. Para la ptosis palpebral, se determinó una sensibilidad del 89%, especificidad del 100%, VPP del
100% y VPN del 90%. Para la estimulación nerviosa repetitiva se calculó una sensibilidad del 61%, especificidad del 83%,
VPP del 79% y VPN del 68%.
Conclusión. La prueba de hielo es sencilla, segura, económica, rápida y fiable para utilizarse de rutina en pacientes con
sospecha de ptosis u oftalmoparesia por miastenia grave, ya que tiene una alta validez, seguridad y reproducibilidad
como prueba diagnóstica.
Palabras clave. Estimulación nerviosa repetitiva. Miastenia grave. Miastenia ocular. Oftalmoparesia. Prueba de hielo.
Ptosis palpebral.
Introducción
La miastenia grave (MG) es una enfermedad autoinmune de la unión neuromuscular que se presenta
clínicamente como debilidad fluctuante de los músculos estriados y frecuentemente afecta a determinados grupos musculares [1,2]. Aunque es relativamente poco frecuente, su prevalencia ha aumentado en los últimos años, alcanzando tasas recientes
de alrededor de 20/100.000 [3-5]. Se da el nombre de
miastenia ocular (MO) cuando los signos y síntomas se limitan a la musculatura cercana al ojo.
La MO cursa con ptosis palpebral, diplopía y dificultad para el cierre ocular, por debilidad del
músculo elevador del párpado, de la musculatura
extraocular y del músculo orbicular del ojo, respectivamente [3]. Con respecto a la ptosis palpebral,
ésta suele ser bilateral y asimétrica, con diferentes
grados de gravedad entre los párpados [6,7]. La oftalmoparesia es la segunda manifestación más común
de la MO y se manifiesta generalmente como diplo-
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pía. Casi el 90% de los pacientes que presentan diplopía tiene ptosis palpebral asociada [6,8].
Es probable que el cuadro clínico sea ambiguo o
incompleto, por lo que para el diagnóstico confirmatorio de la MG existen pruebas complementarias, que se dividen en cuatro grupos: farmacológicas, electrofisiológicas, inmunológicas y clínicas.
Entre las pruebas farmacológicas está la del
edrofonio (Tensilon ®). La prueba consiste en administrar edrofonio intravenoso y observar una mejoría en la fuerza muscular. La sensibilidad de la prueba de edrofonio se estima que es del 60% para la
MO y del 95% para la MG [9,10].
Existen dos pruebas electrofisiológicas para el
diagnóstico de la MG. La primera, la estimulación
nerviosa repetitiva (ENR), o prueba de Jolly, a 2-5 Hz
durante 5 segundos, mínimamente de dos nervios
motores que inervan músculos débiles, uno distal y
otro proximal, debe producir una disminución de la
amplitud de los potenciales de acción muscular 4 y 5
de, al menos, el 10%, cuando se compara con la am-
Departamento de Neurología y
Psiquiatría (A.G. Ramírez-Antúnez,
B. Estañol-Vidal); Dirección de
Medicina (G. García-Ramos);
Departamento de Oftalmología
(A. Juárez-Flores). Instituto
Nacional de Ciencias Médicas
y Nutrición Salvador Zubirán.
Tlalpan, México DF, México.
Correspondencia:
Dr. Ángel Gabriel Ramírez Antúnez.
Departamento de Neurología
y Psiquiatría. Laboratorio de
Neurofisiología. Instituto Nacional
de Ciencias Médicas y Nutrición
Salvador Zubirán. Vasco de Quiroga,
15. Col. Sección XVI. CP 14000.
Tlalpan, México DF, México.
E-mail:
[email protected]
Aceptado tras revisión externa:
15.05.13.
Cómo citar este artículo:
Ramírez-Antúnez AG, GarcíaRamos G, Estañol-Vidal B, JuárezFlores A. Validación de la prueba
de hielo en oftalmoparesia por
miastenia grave. Rev Neurol 2013;
57: 385-95.
© 2013 Revista de Neurología
385
A.G. Ramírez-Antúnez, et al
plitud del primer potencial de acción muscular a fin
de considerar la prueba positiva [1,2]. La sensibilidad de la ENR para el diagnóstico de MG va del 53%
al 100%, y del 10-17% para la MO [11,12]. La segunda prueba electrofisiológica es la electromiografía de fibra muscular única; en ella, el paciente tiene que contraer voluntariamente el músculo bajo
prueba hasta aislar los potenciales de acción muscular propagados de dos fibras musculares cercanas
y medir el intervalo de tiempo entre los dos. En los
casos positivos, está prolongado hasta desaparecer
cuando el bloqueo es completo [13]. La electromiografía de fibra muscular única es la prueba diagnóstica más sensible para detectar anormalidades en la
transmisión neuromuscular, con una sensibilidad
del 80-100% en la MG, pero esta prueba es inespecífica, ya que es positiva en gran número de padecimientos neuropáticos y miopáticos. En más de un
95% de los casos el estudio es positivo en las formas
exclusivamente oculares [11,14]. Las limitaciones que
tienen las pruebas electrofisiológicas derivan de sus
requerimientos: entrenamiento, equipo especializado, tiempo intensivo para llevarse a cabo, alto
coste y que algunos pacientes no toleran la evaluación por dolor [13,15].
Una de las pruebas inmunológicas es la determinación sérica de anticuerpos antirreceptores de
acetilcolina (ACRA). Mediante inmunoanálisis, se
detectan entre el 85-90% de las MG generalizadas y
el 55% de las formas oculares (seropositivas) [12,16].
Falsos positivos se han comunicado en cirrosis biliar primaria, lupus eritematoso generalizado, síndrome de Lambert-Eaton, pacientes con timoma,
artritis reumatoide y pacientes que toman D-penicilamina [2,15]. Entre el 31-41% de los pacientes
que no tienen ACRA (seronegativos), tienen anticuerpos contra la molécula tirosincinasa específica
muscular (MuSK, por sus siglas en inglés) [17,18].
Se han descrito pacientes con MO y anticuerpos
MuSK; sin embargo, la determinación de los anticuerpos MuSK no se recomienda como estudio inicial o de rutina en la MO, ya que tiene un coste 40
veces mayor que la determinación de ACRA [19].
Finalmente, entre las pruebas clínicas tenemos la
del sueño, la del descanso y la del hielo. Son pruebas
simples que pueden hacerse en el consultorio sin
complicaciones, pero su desventaja está en que carecen de evaluaciones extensas de sensibilidad, especificidad y fiabilidad interobservador en comparación con las anteriores pruebas estandarizadas.
El inconveniente de la prueba del sueño y la del
descanso es que se requiere mucho tiempo invertido, tanto del paciente como del médico examinador, y un espacio adecuado donde se puedan reali-
386
zar, por lo que no son muy viables en la práctica
médica cotidiana.
La prueba del hielo o de la bolsa de hielo consiste en la aplicación local de hielo sobre el párpado
superior del ojo afectado del paciente durante 2-5
minutos, asegurándose de que el hielo esté cubierto
para prevenir quemaduras. Se considera positiva
cuando se mejora el déficit del movimiento ocular
(p. ej., diplopía) o la ptosis palpebral (aumento de
2 mm o más de la hendidura palpebral) [20-23].
La sensibilidad de la prueba de hielo se ha comunicado en muy pocos estudios y con pocos pacientes [10], y es, en promedio, del 80%, la especificidad
alcanza el 100% en la evaluación de la ptosis palpebral por miastenia, y no se notificaron falsos positivos [24-27]. La sensibilidad y la especificidad de la
prueba de hielo en la evaluación de la oftalmoparesia, en los únicos dos estudios que existen publicados, fueron del 90-100% [21,28].
Entre las ventajas de esta prueba está que es sencilla, no invasiva, segura, rápida, fiable, inocua, accesible, económica, no requiere equipo o medicación especializada, la puede aplicar cualquier médico sin necesidad de ser neurólogo, es fácil de interpretar y llevarse a cabo, puede usarse cuando el test
de edrofonio está contraindicado (pacientes ancianos o cardiópatas) o no disponible (como en Suiza
y otros países europeos), y es una prueba preliminar y útil para orientar el diagnóstico de MO [22,
29,30]. Tampoco tiene efectos secundarios, excepto
la moderada molestia local por el hielo.
Las desventajas que tiene son: se aplica únicamente cuando la ptosis palpebral y la oftalmoparesia
están presentes [31]; en pacientes que tienen diplopía y no ptosis palpebral, muestra solamente una
mejora subjetiva de sus síntomas [32]; y la incapacidad para dirigir esta prueba en un estudio doble ciego, y así eliminar un posible efecto placebo [20,29].
El objetivo del presente trabajo es demostrar que
la sensibilidad y la especificidad de la prueba de
hielo son altas en el diagnóstico diferencial de la oftalmoparesia y la ptosis palpebral por MG y MO.
Pacientes y métodos
Es un estudio observacional, analítico y no aleatorizado. Se estudiaron 43 pacientes, de los cuales se
eliminaron siete (tres pacientes casos que no toleraron completar la ENR y cuatro pacientes controles por considerarse con diagnóstico de pseudoptosis por parálisis facial).
Se formaron dos grupos de pacientes: los del
grupo I (casos), con MO y con MG con oftalmopa-
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resia o ptosis palpebral o ambos signos; y los del
grupo II (controles) sin miastenia, con oftalmoparesia o ptosis palpebral o ambos signos de otra etiología. A los pacientes del grupo I se les pidió, en el
caso de consumir medicamentos inhibidores de la
acetilcolinesterasa, que los suspendieran 12 horas
antes de realizarse la prueba. Los diagnósticos de
MG se hicieron basándose en pruebas farmacológicas, electrofisiológicas, inmunológicas y clínicas.
Los criterios de inclusión para los pacientes casos fueron los siguientes criterios diagnósticos de
MO, que se consideraron de referencia en esta investigación:
– Ptosis en uno o ambos párpados superiores que
no se deba a enfermedad local del párpado, y
preferentemente que se pueda fatigar o recuperar con el descanso.
– Debilidad de los músculos extraoculares en uno
o ambos ojos, sin un estricto patrón de alteración del tercer nervio, como debilidad exclusiva
del músculo recto lateral, con clara fatiga y recuperación, o prueba de edrofonio positivo.
– La debilidad puede estar presente en uno o ambos músculos orbiculares de los párpados.
– Sin alteraciones pupilares de otras enfermedades
locales o cirugías previas.
– A más B, o C o D o E tienen que estar presentes:
A.Fatiga de los músculos afectados con claro deterioro de la ptosis palpebral después de la mirada hacia arriba durante 30-60 segundos, o deterioro de la ducción monocular después de
120 segundos de mirada en dirección de acción.
B. Recuperación de la ptosis palpebral a casi
normal después de 30 segundos a 10 minutos
del cierre de los párpados. Recuperación de la
ducción monocular después de 120 a 180 segundos de mirada en dirección del músculo
antagonista.
C.Prueba de edrofonio positiva.
D.Alteraciones en la electromiografía de fibra
muscular única y la ENR, con una disminución mínima del 10%.
E. ACRA positivos.
Uno o más de los primeros cuatro criterios, más el
quinto, hacen el diagnóstico de MO [33,34].
El comité de ética del Instituto Nacional de Salud aprobó el estudio, y a todos los sujetos se les solicitó consentimiento informado.
A cada paciente se le hizo una anamnesis enfocada a su cuadro clínico ocular, así como una exploración clínica de la ptosis palpebral y la oftalmoparesia, incluyendo la temperatura basal de la región
palpebral.
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Posteriormente, estando los pacientes sentados,
se les aplicó un guante con hielo sobre sus párpados
superiores afectados durante dos minutos, después
de los cuales se revaluó el grado de ptosis palpebral
y oftalmoparesia; asimismo, se volvió a medir la
temperatura de la región palpebral. La prueba de
hielo se consideró positiva para la ptosis palpebral
cuando la hendidura palpebral aumentó 2 mm o
más y el resultado duró cerca de un minuto; y para
la oftalmoparesia, cuando se corrigió el estrabismo
o la diplopía (mejoría de los movimientos oculares)
en pacientes con MG con un mínimo de cuatro puntos de corrección por ojo de acuerdo con el método
utilizado para su evaluación. La evaluación de la
prueba de hielo para estas dos condiciones se apoyó
en la escala de grado de ptosis palpebral propuesta
por Ortiz et al [7] y en el método esquemático estandarizado de registro de los movimientos oculares
para calcular la gravedad de la oftalmoparesia de
Cleary et al [8]. Se les tomó fotografía en todos los
casos, y vídeo sólo en los casos de oftalmoparesia,
antes y después de la aplicación del hielo.
También se realizó la prueba de ENR a los pacientes que no la tenían, ya sea del nervio cubital o
espinal, tanto para corroborar el diagnóstico como
para hacer la comparación con los resultados de la
prueba de hielo.
Se procedió a hacer el análisis estadístico con los
programas Excel y SPSS.
Resultados
Se realizó el análisis de 36 pacientes, 18 pacientes
del grupo I (casos o MG) y 18 pacientes del grupo II
(controles o no MG), 14 hombres y 22 mujeres, con
edades de 19-82 años (media: 52 años).
Los 36 pacientes tenían ptosis palpebral, pero
sólo 20 de ellos presentaron, además, oftalmoparesia. Las características principales de la exploración
clínica de estas dos afecciones, tanto en los pacientes con MG como en los no MG, se observan en la
tabla I. Referente a la ptosis palpebral, se observa
mayor frecuencia del grado de afección moderada
(18 ojos), con un 51% en la MG, y grado de afección
grave (12 ojos), con un 39% en el grupo no MG;
también se observa que fue más frecuente que se
presentara ptosis palpebral bilateral (n = 17; 94%)
que unilateral (n = 1; 6%) en la MG. En la simetría,
se encontró igual número de pacientes con ptosis
palpebral asimétrica (n = 9; 50%) que simétrica (n = 9;
50%) en la MG.
En cuanto a la oftalmoparesia, en su mayoría se
presentó como leve tanto en la MG (n =13; 56%)
387
A.G. Ramírez-Antúnez, et al
Tabla I. Características de la ptosis palpebral y la oftalmoparesia en pacientes con y sin miastenia grave.
Ptosis palpebral
Grado de
afección
por ojo
Lateralidad
por paciente
Simetría
por paciente
Oftalmoparesia
Pacientes
(n = 18)
Controles
(n = 18)
Pacientes
(n = 12)
Controles
(n = 8)
n
%
n
%
n
%
n
%
Leve
7
20
8
26
13
56
7
58
Moderada
18
51
11
35
8
35
5
42
Grave
10
29
12
39
2
9
0
0
Unilateral
1
6
5
28
1
8
4
50
Bilateral
17
94
13
72
11
92
4
50
Asimétrica
9
50
12
67
1
8
7
88
Simétrica
9
50
6
33
11
92
1
12
como en el grupo control (n = 7; 58%). Además, fue
más frecuente encontrar oftalmoparesia bilateral
y simétrica (n = 11; 92%) en la MG, que unilateral y
asimétrica.
Los pacientes con diagnóstico de MG se clasificaron de acuerdo con la clasificación propuesta por
la Fundación Americana para la Miastenia Grave,
con pacientes desde grado I hasta grado IIIb; y los
pacientes controles se agruparon en enfermedad vascular cerebral por meningitis tuberculosa, neuropatía craneal por diabetes mellitus, oftalmopatía tiroidea, distrofia oculofaríngea, migraña oftalmopléjica,
ptosis aponeurótica y síndrome de Kearn-Sayre.
En la tabla II se pueden observar los resultados
de la prueba de hielo para la ptosis palpebral en los
36 pacientes analizados. Destaca que la mayor parte
del grupo con MG (n = 16) fue positiva y sólo dos
pacientes de este grupo fueron negativos a esta
prueba, a pesar de que cumplían los criterios diagnósticos para MG grado IIa. Esto describe una sensibilidad del 89%, con un intervalo de confianza al
95% (IC 95%) de 64-98%. Estos dos pacientes cuya
prueba de hielo para la ptosis palpebral fue negativa,
junto con otro paciente con MG grado IIa, fueron
los únicos tres pacientes de los 18 del grupo de MG
que refirieron ACRA negativos; en ellos tres se corroboró el diagnóstico con la historia clínica y la prueba del edrofonio, que resultó positiva para los tres.
La tabla II muestra que todo el grupo control
(n = 18) fue negativo a la prueba de hielo para la
ptosis palpebral, comunicándose una especificidad
388
del 100% (IC 95% = 78-99%). Asimismo, se puede
observar que todos los pacientes que resultaron positivos a la prueba de hielo para la ptosis palpebral
(n = 16) padecen MG, y ningún paciente control resultó positivo a esta prueba. Con estos datos, se calculó el valor predictivo positivo (VPP), que resultó
del 100% (IC 95% = 76-99%). También se puede distinguir que todos los pacientes que resultaron negativos a la prueba de hielo para la ptosis palpebral
(n = 18) no padecen MG, y sólo dos casos resultaron
negativos. Con esto calculamos el valor predictivo negativo (VPN), que fue del 90% (IC 95% = 67-98%).
La media de la temperatura de la región palpebral basal en los 36 pacientes analizados fue de 35,5
± 1 °C, y tras el hielo, de 26,3 ± 3,7 °C, con una media de 9,2 ± 3,3 °C disminuidos por el hielo en todos los pacientes.
Los milímetros de mejoría de la ptosis palpebral en
los 31 párpados mejorados tras el hielo fueron de una
media de 3,3 ± 1,2 mm y una mediana de 3 mm (rango: 2-6 mm) de corrección de la ptosis palpebral.
La media del tiempo de mejoría de la ptosis palpebral tras el hielo fue de 5,5 ± 3,1 minutos en los
16 pacientes que mejoraron.
La tabla II da a conocer los resultados de la ENR
del nervio cubital o espinal en los 18 casos, sobresaliendo que 11 pacientes fueron positivos y 7 pacientes fueron negativos a esta prueba, a pesar de que todos los casos cumplían los criterios diagnósticos pa­
ra MG. Esto da una sensibilidad del 61% (IC 95% =
36-82%). También podemos observar que 15 de los
18 pacientes controles fueron negativos a la ENR
cubital o espinal, lo que da una especificidad del
83% (IC 95% = 58-96%). De igual manera, observamos que 11 de los pacientes que resultaron positivos
a la ENR del nervio cubital o espinal padecen MG, y
tres pacientes controles también resultaron positivos a esta prueba. Con estos datos se calculó el VPP,
que resultó del 79% (IC 95% = 49-94%). Se puede
observar que 15 pacientes que resultaron negativos
a la ENR cubital o espinal no padecen MG, y 7 casos
resultaron negativos. Con esto calculamos el VPN,
que resultó del 68% (IC 95% = 45-85%).
En la tabla III se presentan los 20 pacientes que
tuvieron ptosis palpebral y oftalmoparesia, y nos
informa los resultados de la prueba de hielo para la
oftalmoparesia, en donde 10 de los 12 pacientes casos fueron positivos y dos negativos, calculándose
la sensibilidad en el 88% (IC 95% = 51-97%). Se demuestra, además, que los otros ocho pacientes del
grupo control fueron negativos a la prueba de hielo
para la oftalmoparesia, lo que indica una especi­­
fi­cidad del 100% (IC 95% = 60-99%). Además, se
muestra cómo esos 10 pacientes que resultaron po-
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Validación de la prueba de hielo en oftalmoparesia por miastenia grave
Tabla II. Diagnósticos y resultados de la prueba de hielo para la ptosis palpebral y ENR de los pacientes con miastenia grave en comparación con los controles.
Pacientes con
miastenia grave
(n = 18)a
Controles
(n = 18)
Total
Positivos
de la prueba de hielo
para la ptosis palpebral
Negativos
de la prueba de hielo
para la ptosis palpebral
Positivos de la ENR
cubital o espinal
Negativos de la ENR
cubital o espinal
Miastenia grave tipo I
3
3
0
1
2
Miastenia grave tipo IIa
5
3
2
3
2
Miastenia grave tipo IIb
5
5
0
2
3
Miastenia grave tipo IIIa
2
2
0
2
0
Miastenia grave tipo IIIb
3
3
0
3
0
EVC por meningitis tuberculosa
1
0
1
0
1
Neuropatía craneal por DM
3
0
3
1
2
Oftalmopatía tiroidea
2
0
2
0
2
Distrofia oculofaríngea
5
0
5
2
3
Migraña oftalmopléjica
1
0
1
0
1
Ptosis aponeurótica
5
0
5
0
5
Síndrome de Kearn-Sayre
1
0
1
0
1
DM: diabetes mellitus; ENR: estimulación nerviosa repetitiva; EVC: enfermedad vascular cerebral. a Clasificación de la Fundación Americana para la Miastenia Grave.
sitivos a esta prueba padecen MG, y ningún paciente control resultó positivo. De esta manera obtuvimos el VPP, que fue del 100% (IC 95% = 66-99%). Y
se demuestra que los ocho pacientes del grupo control resultaron negativos a la prueba de hielo para la
oftalmoparesia y dos casos resultaron también negativos, un VPN del 80% (IC 95% = 44-96%).
La puntuación de mejoría de la oftalmoparesia
de los 19 ojos mejorados tras el hielo fue de una
media de 6,0 ± 2,5 puntos (rango: 4-12 puntos).
La media del tiempo de mejoría de la oftalmoparesia en los 10 pacientes que mejoraron tras el hielo
fue de 5,1 ± 3,7 minutos.
En la figura se muestra que la prueba de hielo
para la oftalmoparesia tiene una sensibilidad del
83% y para la ptosis palpebral del 89%, así como una
especificidad tanto para la oftalmoparesia como
para la ptosis palpebral del 100%, y VPP y VPN altos. Estas cifras son más altas que las de la ENR cubital o espinal.
En términos de reproducibilidad, al no existir un
criterio de referencia para valorar la prueba de hielo,
se determinó comparar esta prueba para cada condición con la ENR del nervio cubital o espinal, y la
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prueba de hielo entre ambas condiciones, con lo que
se obtuvo la concordancia (índice κ) y la consistencia (coeficiente φ), como se observa en la tabla IV.
Discusión
La característica principal de la MG es la variable
fatiga y debilidad de los músculos voluntarios. La
presentación inicial más común es debilidad ocular
con ptosis palpebral y diplopía binocular [1,2,9,35].
En nuestro estudio, encontramos que la ptosis palpebral es la manifestación más frecuente de la MG,
y la oftalmoparesia, que en el 90% de los pacientes
se manifiesta como diplopía [6,8,36], sólo estaba presente en el 67% de los casos.
Varios estudios notifican que, en la MG, la ptosis
palpebral puede ser unilateral o bilateral, con distintos grados de afección, pero es generalmente asimétrica [2,9,13,18]; sin embargo, en nuestro estudio
hubo igual número de pacientes casos con ptosis
palpebral asimétrica que simétrica. Lo que sí fue más
frecuente fue encontrar una ptosis palpebral bilateral en estos pacientes.
389
A.G. Ramírez-Antúnez, et al
Tabla III. Resultados de la prueba de hielo para la oftalmoparesia y la ptosis palpebral en los 20 pacientes que tuvieron ambas afecciones.
Diagnóstico
Edad
(años)
Sexo
Prueba de hielo
para la ptosis
palpebral
Mejoría de la
ptosis palpebral tras
el hielo en el ojo
derecho (mm)
Mejoría de la
ptosis palpebral tras
el hielo en el ojo
izquierdo (mm)
1
Miastenia grave tipo I
82
F
+
2
Miastenia grave tipo IIa
65
M
+
3
3
3
Miastenia grave tipo I
81
M
+
3
3
4
Miastenia grave tipo IIIb
62
F
+
2
2
5
Miastenia grave tipo IIIb
24
M
+
2
3
6
Pacientes
con miastenia
grave b (n = 12) 7
Miastenia grave tipo IIa
37
F
–
0
0
Miastenia grave tipo IIIa
52
M
+
2
2
8
Miastenia grave tipo IIa
70
M
–
0
0
9
Miastenia grave tipo IIb
62
F
+
2
2
10
Miastenia grave tipo IIb
73
M
+
4
5
11
Miastenia grave tipo IIIb
60
M
+
5
5
12
Miastenia grave tipo IIb
26
F
+
4
4
13
EVC por meningitis tuberculosa
19
F
–
0
0
14
Neuropatía craneal por DM
51
F
–
0
15
Oftalmopatía tiroidea
47
F
–
0
16
Neuropatía craneal por DM
57
F
–
0
17
Neuropatía craneal por DM
66
F
–
0
0
18
Migraña oftalmopléjica
26
F
–
0
0
19
Síndrome de Kearn-Sayre
59
F
–
0
0
20
Distrofia oculofaríngea
55
M
–
0
0
Controles
(n = 8)
5
0
DM: diabetes mellitus; EVC: enfermedad vascular cerebral. a Puntos de mejoría según el método esquemático estandarizado de registro de movimientos
Asimismo, la mayoría de las investigaciones describen un patrón de presentación muy similar al de
la ptosis palpebral en la oftalmoparesia, es decir,
puede ser unilateral o bilateral, con distintos grados
de afección y raramente simétrica [9,13,35]. Al contrario, en nuestro estudio observamos que la oftalmoparesia fue predominantemente bilateral y simétrica en los pacientes con MG. Este resultado
probablemente se deba a la muestra pequeña que
390
tuvimos de pacientes con oftalmoparesia y al método utilizado para su evaluación.
Cerca del 80% de los pacientes presenta datos de
MO, y ocurre en casi todos los pacientes en algún
momento del curso de la MG [15,37].
El ejercicio sostenido e incremento de la temperatura corporal aumentan el grado de debilidad en la
MG [1,2,9,35]. Gutmann notificó un aumento de la debilidad con la elevación de la temperatura corporal
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Validación de la prueba de hielo en oftalmoparesia por miastenia grave
Prueba de
hielo para la
oftalmoparesia
Mejoría de la
oftalmoparesia tras
el hielo en el ojo
derecho (puntos a)
+
6
–
0
+
Temperatura
antes del hielo
de la región
ocular (°C)
Temperatura
tras el hielo
de la región
ocular (°C)
Estimulación nerviosa
repetitiva cubital
o espinal
36,2
30,0
+
0
35,4
27,8
–
4
4
36,0
26,9
–
+
5
5
35,9
27,8
+
+
9
9
36,1
31,0
+
+
12
12
34,8
29,2
–
+
5
5
35,9
25,9
+
–
0
0
34,3
20,1
+
+
6
6
35,8
20,0
–
+
6
6
34,2
20,5
+
+
4
4
33,1
21,3
+
+
6
6
35,9
25,0
–
0
36,1
30,2
–
–
Mejoría de la
oftalmoparesia tras
el hielo en el ojo
izquierdo (puntos a)
–
0
35,3
27,4
–
–
0
35,9
26,5
–
–
0
36,5
29,5
–
–
0
0
36,0
30,5
+
–
0
0
36,6
32,3
–
–
0
0
31,7
22,5
–
–
0
0
35,5
23,2
+
oculares para calcular la gravedad de la oftalmoparesia propuesto por Cleary et al [8]; b Clasificación de la Fundación Americana para la Miastenia Grave.
en 14 de 15 pacientes con MG [38]. Por el contrario,
es bien conocido que el frío mejora la debilidad en la
MG [27], incluso se emplea en la prueba de hielo
como método diagnóstico de esta enfermedad.
La teoría fisiológica que se ha propuesto a favor
de esta prueba es que, por enfriamiento de los tejidos, específicamente de las fibras musculares, la actividad de la acetilcolinesterasa se inhibe y el transmisor liberado se incrementa en la hendidura sináp-
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tica por el enfriamiento [22,27,39]. Asimismo, parece
que la mejoría de los signos miasténicos con el frío
se debe a una disminución en la liberación de acetilcolina en la placa motora, lo que se traduce en una
reserva mayor de acetilcolina [40]. Algunos estudios
proponen temperaturas de alrededor de 28 °C, ya que
no se recomienda el enfriamiento extremo (18-22 °C
intramuscular), porque puede causar un decremento
en la fuerza de contracción de la fibra muscular, en
391
A.G. Ramírez-Antúnez, et al
Figura. Validez (sensibilidad y especificidad) y seguridad (valores predictivos positivo y negativo) de las
pruebas de hielo para la oftalmoparesia y la ptosis palpebral, y la estimulación nerviosa repetitiva.
Tabla IV. Concordancia y consistencia entre las pruebas diagnósticas.
Concordancia
(índice κ de concordancia)
Consistencia
(coeficiente φ)
Prueba de hielo para la ptosis palpebral
entre ENR cubital o espinal
0,43 (p = 0,09)
0,433 (p = 0,090)
Prueba de hielo para la oftalmoparesia
entre ENR cubital o espinal
0,30 (p = 0,178)
0,302 (p = 0,178)
Prueba de hielo para la ptosis palpebral
entre prueba de hielo para la oftalmoparesia
0,80 (p < 0,001)
0,800 (p < 0,001)
ENR: estimulación nerviosa repetitiva.
lugar de mejorar la transmisión neuromuscular en
los pacientes con MG [22,24,27,31].
Tomando como referencia lo anterior, en nuestro estudio, la media de la temperatura de la región
ocular tras el hielo fue de 26,3 °C, aplicando la
prueba de hielo durante dos minutos, evitando así
enfriamientos extremos de la región. Esto es similar
a lo notificado por Kapil et al, que disminuyeron la
temperatura de la región palpebral por debajo de
29 °C en todos los pacientes a los que aplicaron la
prueba de hielo [27].
No sólo en estudios clínicos, sino también en
estudios electrofisiológicos, como en la ENR, se ha
392
demostrado el efecto del frío local en la MG [21,
31,41].
Sethi et al llevaron a cabo la prueba de hielo en
10 pacientes con MG y siete controles con ptosis
palpebral, y comunicaron una sensibilidad del 80%
y una especificidad del 100% [27]. Son datos similares a los de nuestro estudio, en el que obtuvimos
una sensibilidad del 89% y una especificidad del
100%. Otro estudio que nos aporta datos parecidos
a los de nuestro estudio fue el que realizaron Golnik et al, en el que aplicaron la prueba de hielo para
la ptosis palpebral a 20 pacientes con MG y a 20
controles. La respuesta fue positiva en 16 de los pacientes con MG (80% de sensibilidad) y en ninguno
de los controles (100% de especificidad). En este estudio, destaca el hecho de que la sensibilidad de la
prueba disminuye drásticamente cuando la ptosis
es completa [25].
Arac y Tuncbay compararon 12 pacientes MG
con 15 controles. Tras la aplicación local del hielo
en el párpado ptósico, objetivaron una sensibilidad
y especificidad del 100% [42]. En un estudio numeroso, con 156 pacientes, Tabassi et al compararon la
prueba de hielo para la ptosis palpebral con el test
de edrofonio, y encontraron que la prueba de hielo
tubo una sensibilidad y especificidad del 100%. En
tal estudio, todos los casos con test de edrofonio
positivo tuvieron la prueba de hielo positiva para la
ptosis palpebral, mientras que ninguno de los casos
con test de edrofonio negativo tuvo la prueba de
hielo positiva para esta afección [26].
Larner, en un caso en el que demuestra un falso
negativo de la prueba de hielo para la ptosis palpebral, unió ocho estudios previos de la prueba de
hielo para la ptosis palpebral en los que estaban disponibles suficientes datos clínicos y experimentales
(76 pacientes con MG y 77 pacientes con ptosis palpebral no MG), y calculó una sensibilidad del 89%,
una especificidad del 100% y un VPP del 100% [30].
Estos resultados son exactamente iguales a los obtenidos en nuestro estudio. Sólo hubo una ligera diferencia del 1% en el VPN, que él calculó en el 91%
[30] y en nuestro trabajo fue del 90%.
Se han comunicado algunos falsos negativos de
la prueba de hielo para la ptosis palpebral, como el
que describe Larner, con o sin pruebas de edrofonio o ACRA positivas [30]. Nosotros descubrimos
dos falsos negativos en la prueba de hielo que también notificaron ACRA negativos, pero que fueron
positivos al test de edrofonio. Las razones de estos
falsos negativos no están del todo claras, pero la falta de estandarización o puesta en práctica de la prueba puede ser significativa (es decir, pueden no ser
‘verdaderos’ falsos negativos).
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (9): 385-395
Validación de la prueba de hielo en oftalmoparesia por miastenia grave
Chatzistefanou et al, en su estudio, comunicaron
una especificidad de la prueba de hielo para la ptosis palpebral del 93,1%, con dos falsos positivos de
29 pacientes estudiados. El primer falso positivo
fue una mujer con miositis orbital, y el segundo fue
un paciente con diagnóstico de pénfigo común [21].
En nuestro estudio no encontramos ningún falso
positivo para esta condición.
Los valores de mejoría de la ptosis palpebral tras
el hielo fueron de una media de 3,3 mm y una mediana de 3 mm, datos diferentes a los notificados
por Kubis et al en un pequeño estudio aleatorizado
de comparación de la prueba de hielo con la del
descanso, con una media de 4,5 mm de mejoría con
el hielo [40]. La diferencia encontrada probablemente se deba a que nuestro tamaño de muestra
fue mayor. Sin embargo, Da Fonseca et al estudiaron a 40 pacientes portadores de ptosis palpebral, y
en 10 de los pacientes con MG encontraron una
media de 3,8 mm de mejoría de la ptosis palpebral y
una mediana de 4 mm [24], datos un poco más cercanos a nuestros resultados.
Debido a la variedad de estudios que realizan la
prueba de hielo para la ptosis palpebral con diferentes minutos de aplicación, se ha consensuado y
sugerido que dos minutos es el tiempo óptimo de
aplicación de la prueba. Así, también, el umbral sugerido de una respuesta positiva en la evaluación de
la ptosis palpebral es una elevación del párpado
ptósico de 2 mm o más [21,25].
Una de las pruebas diagnósticas que más se realiza para la MG en México es la ENR, por lo que
decidimos hacerla en nuestros pacientes y así compararla con la prueba de hielo. Echeverría et al, en
un estudio para describir el espectro clínico de la
MG en México, notificó que la ENR fue positiva en
31 de los 32 pacientes evaluados con esta prueba
[12]. Sin embargo, en nuestro estudio no encontramos tanta positividad de la ENR en la MG, y obtuvimos una sensibilidad del 61% y una especificidad
del 83%, con tres falsos positivos (un paciente con
neuropatía craneal por diabetes mellitus y dos pacientes con distrofia oculofaríngea). Nuestra sensibilidad fue muy parecida a la que refirieron Juel y
Massey, del 60% en la ENR [2]. En lo que sí hubo
acuerdo, entre nuestro estudio y lo comunicado por
Luchanok y Kaminski, fue en el resultado de que la
sensibilidad de la ENR en la MG es baja, pero su
especificidad es un poco alta [6].
La fiabilidad de la prueba de hielo en la oftalmoparesia no está clara. Saavedra et al no encontraron
ningún efecto definitivo en los movimientos oculares después de la aplicación de la prueba de hielo
[43], aunque Larner y Thomas afirmaron un claro
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efecto subjetivo y objetivo de la prueba de hielo en
la motilidad ocular [41].
El primer estudio publicado con una serie de pacientes que se centró en la respuesta de los músculos extraoculares al frío lo realizaron Ellis et al, en el
que los 15 pacientes con MG respondieron al enfriamiento orbital de cinco minutos (sensibilidad del
100%), con una mejoría dramática en la alineación
(sin estrabismo en la posición primaria) o restauración de la ducción normal [28]. Nosotros obtuvimos
un sensibilidad de la prueba de hielo para la oftalmoparesia del 88%, un poco más baja que la referida
por Ellis et al, y una especificidad del 100%.
El segundo estudio con serie de pacientes, y último hasta la fecha, centrado en la respuesta de los
músculos extraoculares al frío lo llevaron a cabo
Chatzistefanou et al, que estudiaron a 89 pacientes
con reciente inicio de diplopía, ptosis palpebral o
ambos, a quienes se les aplicó hielo durante 5 y 10
minutos. Una reducción del 50% en el ángulo de
desviación (de al menos uno de los componentes,
horizontal o vertical) en posición primaria de la mirada fue adoptado como el umbral del valor óptimo
para que fuera positiva la prueba de hielo en la diplopía (sensibilidad del 61,5% y especificidad del
98,2%, con un falso positivo diagnosticado con paresia del IV par craneal derecho por herpes zóster
oftálmico) durante cinco minutos de aplicación.
Cuando disminuyeron este umbral al 25%, la sensibilidad aumentó al 76,9%, pero la especificidad disminuyó al 93,3%, y notificaron tres falsos positivos
(pacientes con oftalmoplejía externa progresiva
crónica) [21]. En nuestro estudio utilizamos el método esquemático estandarizado de registro de los
movimientos oculares para calcular la gravedad de
la oftalmoparesia de Cleary et al [8], y tomamos
cuatro puntos o más de mejoría para que fuera positiva la prueba de hielo para la oftalmoparesia durante dos minutos de aplicación. La media de la
puntuación de mejoría en nuestros pacientes fue de
seis puntos (sensibilidad del 88% y especificidad del
100%, sin ningún falso positivo).
Asimismo, Chatzistefanou et al compararon la
sensibilidad de la prueba de hielo para la oftalmoparesia aplicada durante cinco minutos (61,5%) con
la sensibilidad obtenida cuando aplicaron la prueba
de hielo durante 10 minutos, que fue del 69,2%, y
refirieron que sólo un paciente más resultó positivo
a los 10 minutos de prueba de hielo; en el resto de
los pacientes no se encontraron diferencias [21].
Se requieren más estudios con muestras grandes
de pacientes para poder estandarizar los criterios de
positividad de la prueba de hielo para la oftalmoparesia.
393
A.G. Ramírez-Antúnez, et al
Diferimos de lo notificado por Ellis et al y coincidimos con Chatzistefanou et al en que una resolución parcial de la oftalmoparesia en lugar de una
completa es más frecuente en los pacientes con MG
[21], como en la mayoría de nuestros pacientes.
La evaluación de la oftalmoparesia, inmediatamente después de que el guante con hielo se remueve, es fundamental para la prueba, ya que el efecto
del hielo es corto. Algunos autores refieren de 30 segundos a 5 minutos [21,28]. En nuestros pacientes,
calculamos una media del tiempo de mejoría para
la ptosis palpebral de 5,5 minutos, y para la oftalmoparesia, de 5,1 minutos.
Chatzistefanou et al publicaron en su estudio
que la sensibilidad de la prueba de hielo para la ptosis palpebral fue superior que para la oftalmoparesia (92,3% frente a 76,9%) a 5 minutos de aplicación
[21]. En nuestro estudio también encontramos esta
superioridad de la sensibilidad para la ptosis palpebral, pero sin una diferencia tan marcada (83% frente a 89%). Una posible solución para evitar estas diferencias es enfriar las órbitas de manera bilateral y
simultánea, así como usar guantes quirúrgicos delgados con cubitos de hielo, en lugar de bolsas de
hielo comerciales [28], cuando se evalúa la oftalmoparesia con la prueba de hielo.
En cuanto a la reproducibilidad de las pruebas
diagnósticas analizadas, tenemos que, al hacer la
comparación de la prueba de hielo para la ptosis
palpebral entre la ENR cubital o espinal, se obtuvo
un índice κ de 0,43, que indica una concordancia
aceptable (p = 0,09), y un coeficiente φ de 0,433 (p =
0,09), que demuestra una asociación moderada (consistencia). La comparación de la prueba de hielo
para la oftalmoparesia entre la ENR cubital o espinal mostró un índice κ de 0,3, que indica una concordancia pobre, sin que se alcance significancia
estadística (p = 0,178), y un coeficiente φ de 0,302
(p = 0,178). Finalmente, de la comparación de las
pruebas de hielo para la ptosis palpebral y la oftalmoparesia resultó un índice κ de 0,8, que indica una
buena concordancia, que es significativamente distinta (p < 0,001) de la simplemente esperada por el
azar, y un coeficiente φ de 0,8 (p < 0,001), que demuestra una asociación fuerte entre ambas pruebas. Por lo anterior, se demuestra que sí existe una
importante concordancia y consistencia entre las
pruebas diagnósticas examinadas.
En conclusión, aún faltan más investigaciones para
poder estandarizar el material y el método para
aplicar la prueba de hielo. Sin embargo, con este estudio podemos concluir que la prueba de hielo, tanto para la ptosis palpebral como para la oftalmopa-
394
resia, es una prueba sencilla, segura, barata, rápida
y fiable para ser utilizada de rutina en los pacientes
con sospecha de ptosis u oftalmoparesia de origen
miasténico, ya que tiene una alta validez (sensibilidad y especificidad), seguridad (valores predictivos
positivo y negativo) y reproducibilidad (índice κ)
como prueba diagnóstica para la MG.
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Validation of the ice pack test in ophthalmoparesis due to myasthenia gravis
Introduction. Myasthenia gravis is an autoimmune disease of the neuromuscular junction that presents clinically as
fluctuating weakness of skeletal muscles, as of the ocular region (myasthenia ocular).
Aim. To demonstrate that the sensitivity and specificity of the ice pack test are high, in the differential diagnosis of
palpebral ptosis and ophthalmoparesis for myasthenia gravis and myasthenia ocular.
Subjects and methods. Observational, analytical, and non-randomized study of 43 subjects, 21 with myasthenia gravis and
22 controls. All patients received a glove with ice on your upper eyelids affected for 2 minutes, after which we assessed the
degree of improvement in palpebral ptosis and ophthalmoparesis. All patients had repetitive nerve stimulation study.
Results. We analyzed 36 patients, 18 patients with myasthenia gravis or myasthenia ocular and 18 controls. All patients
had palpebral ptosis but ophthalmoparesis only 20 of them. Ice pack test for ophthalmoparesis showed a sensitivity of
83%, specificity 100%, positive predictive value (PPV) of 100% and negative predictive value (NPV) of 80% in the diagnosis
of myasthenia gravis. Ice pack test for palpebral ptosis was determined a sensitivity of 89%, specificity 100%, PPV of 100%
and NPV of 90%. For repetitive nerve stimulation was calculated a sensitivity of 61%, specificity of 83%, PPV of 79% and
NPV of 68%.
Conclusion. Ice pack test, both palpebral ptosis and ophthalmoparesis is a simple test, safe, cheap, fast and reliable to be
used routinely in patients suspected of palpebral ptosis and/or ophthalmoparesis due to myasthenia gravis, and which
has a high validity, safety, and reproducibility as a diagnostic test.
Key words. Ice pack test. Myasthenia gravis. Myasthenia ocular. Ophthalmoparesis. Palpebral ptosis. Repetitive nerve
stimulation.
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