Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Trombofilia congénita y aborto recurrente: estrategias diagnósticas y recomendaciones terapéuticas 113.517 Jaume Alijotas-Reiga y Juan Carlos Ferrer-Raventósb a Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Univesitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. Gynaiko. Instituto de Obstetricia y Ginecología. Barcelona. España. b El embarazo es un factor conocido de riesgo trombofílico. Los abortos de repetición (AR) afectan a un 3% de las parejas en edad fértil. Un 50% de los casos se consideran idiopáticos. Muchos de ellos pueden tener como causa una o más de una alteración trombofílica. Cualquier anomalía en la vascularización placentaria puede propiciar la aparición de complicaciones gestacionales, entre ellas los AR. Estas situaciones complican entre el 1 y el 5% de los embarazos. La presencia de anticuerpos antifosfolipídicos, la deficiencia de proteína S, proteína C, antitrombina III, la presencia del factor V de Leiden, de polimorfismos de la protrombina, de la metilentetrahidrofolato reductasa, del inhibidor del activador del plasminógeno, del fibrinógeno o del factor XIII se han relacionado con alteraciones obstétricas. Además, es posible observar la asociación en una misma gestante de más de un defecto trombofílico, lo cual parece incrementar el riesgo de AR. Todas las pacientes embarazadas o que planeen una gestación y tengan antecedentes de trombosis deben ser estudiadas independientemente de sus antecedentes obstétricos, al igual que todas las pacientes con AR, especialmente si son tardíos. El tratamiento adecuado con aspirina y/o heparina minimiza el riesgo de complicaciones materno-fetales. Palabras clave: Aborto recurrente. Trombofílias congénitas. Diagnóstico. Tratamiento. Recurrent miscarriage and inherited thrombophilia: diagnostic work-out and therapeutic management Pregnancy is a well recognized thrombophilic risk factor. Recurrent abortion (RA) affect up to 3% of fertile couples. A 50% of these cases are considered as idiopathic. Some of them may have one or more than one thrombophilic alterations. RA may be related to placental flow abnormalities. Up to 1% to 5% of all pregnancies may be complicated with placental flow abnormalities. Antiphospholipid syndrome, PS, PC, ATIII deficiencies, factor V, prothrombine, methilentetrahidrofolate reductase, plasminogen activador inhibidor type 1, fibrinogen and factor XIII polymorphisms, have been strongly related to bad obstetric outcomes, specially RA. The presence of more than one thrombophilic factor may be present in pregnant women, rising the risk of suffering RA. All pregnant patients and those who planed a future conception having a history of thrombotic events, independently of their previous obstetric outcomes, need to be studied for thrombophilia. All patients with RA specially if it appeared in the latepregnancy, have also to be studied. Early antiagreggant and/or anticoagulant therapy, reduces the maternal-fetal risk. Key words: Recurrent miscarriages. Inherited trombophilia. Diagnostic. Management. El embarazo es un factor de riesgo trombofílico, es decir, predispone a tener trombosis, en especial en el territorio venoso (enfermedad tromboembólica [ETE]). La ETE afecta a una de cada 1.000 gestaciones1,2 y es la causa más frecuente de muerte materna durante el embarazo y el posparto1,3. Además, las alteraciones trombofílicas desempeñan un Correspondencia: Dr. J. Alijotas-Reig. Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. UAB. Josep M. de Segarra, 2-F. 08190 Sant Cugat del Vallés. Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 7-4-2005; aceptado para su publicación el 27-4-2005. 626 Med Clin (Barc). 2005;125(16):626-31 papel relevante en la fisiopatología de la reproducción4-6. Por abortos de repetición (AR) se entienden los casos en los que la paciente ha tenido 3 o más de abortos, aunque hay algunos grupos de trabajo que lo definen a partir de 2 o más abortos consecutivos. Las causas son múltiples, pero más de un 50% de los casos se consideran idiopáticos. Como se comenta más adelante, un porcentaje nada despreciable de estos supuestos casos idiopáticos pueden tener como causa una o más de una alteración trombofílica. Embarazo y sistema de la coagulación El embarazo provoca cambios en el sistema hemostático que, de una manera neta, incrementan el riesgo trombofílico o procoagulante1,4. La gestación normal se asocia a un incremento marcado de muchos factores de coagulación –FI, FVII, FVIII, FIX y FX– y aumenta o disminuye los valores plasmáticos de FXIII2-4, mientras que el incremento de la actividad fibrinolítica es mínima o incluso decrece, en relación con la disminución «fisiológica» de la proteína S (PS), con el incremento de la resistencia de la proteína C (PC) activada o con el aumento de los valores del inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1)2-5. Además, es posible que el embarazo se asocie a otras alteraciones procoagulantes, ya sean congénitas o adquiridas2,4. Para que una gestación evolucione adecuadamente es fundamental que el embrión tenga una implantación y placentación adecuadas, así como que se mantenga el necesario flujo uteroplacentario3,4. Cualquier anomalía en la vascularización placentaria puede propiciar la aparición de gran variedad de complicaciones gestacionales, entre ellas: preeclampsia, eclampsia, retraso de crecimiento intrauterino, abruptio placentae, abortos precoces y tardíos e, incluso, muertes fetales3-6. Estas situaciones complican entre el 1 y el 5% de los embarazos3 y son, a su vez, la causa más frecuente de morbimortalidad perinatal3,4. Trombofilia y complicaciones obstétricas Diversas alteraciones trombofílicas, congénitas o adquiridas, se han relacionado con complicaciones obstétricas (tabla 1), que se explicarían por la aparición de trombosis micro/macrovasculares uteroplacentarias, con la consecuente insuficiencia vascular placentaria e hipoperfusión embrionaria y/o fetal (vasculopatía placentaria)4,7,8. Además, es posible observar la asociación en una misma gestante de más de un defecto trombofílico, lo cual parece incrementar el riesgo de malos resultados obstétricos. Así, en el Nimes Obstetricians and Hematologist Study (NOHA Study)9, el 88% de las placentas estudiadas de gestantes con trombofilia combinada presentaban alteraciones indicativas de trombosis, y el porcentaje ascendía al 100% de los casos cuando uno de los defectos era el de portador homocigoto del polimorfismo C677T del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (C677T-MTHFR). 40 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ALIJOTAS-REIG J, ET AL. TROMBOFILIA CONGÉNITA Y ABORTO RECURRENTE: ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS Y RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS Las trombofilias pueden ser congénitas o adquiridas (tabla 2). Entre las congénitas, los polimorfismos más prevalentes son la variante heterocigota del factor V de Leiden, seguida de la protrombina anómala (G20210A), de la mutación 4G/4G del PA1-1 y de la variante termolábil C667T de la MTHFR3-6,8. Otras, como el déficit antigénico o funcional de la PC, de la PS o de la antitrombina III (AT-III) son mucho menos frecuentes, aunque pueden ser clínicamente más agresivas3. Todas ellas, además de aumentar el riesgo tromboembólico, se han relacionado con malos antecedentes obstétricos2-9. Por último, variantes anómalas del fibrinógeno y/o del FXIII también se han relacionado con un incremento del riesgo trombofílico y con alteraciones obstétricas4,10 (tablas 3 y 4). Por otra parte, la trombofilia adquirida más frecuente es la relacionada con la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (aFL), ya sean anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico (AL) o anticuerpos anticofactor11,12. La forma completa, llamada síndrome antifosfolipídico (SAF) o síndrome de Hughes13, es un causa reconocida de trombosis y complicaciones obstétricas11-14. El SAF puede complicar o estar asociado a la mayoría de las trobofilias heredadas descritas. No insistiremos en la relación de todas estas alteraciones trombofílicas congénitas con la enfermedad trombótica venosa o arterial y nos centraremos en su posible relación con los AR. Trombofilias congénitas y abortos de repetición Los AR afectan como mínimo al 2-3% de las mujeres en edad fértil6,8,15. Por AR se entienden aquellos casos en los que la paciente ha tenido 3 o más abortos, aunque hay algunos grupos de trabajo que lo definen a partir de 2 o más abortos consecutivos. Con fines didácticos y para facilitar la comprensión del artículo, dividiremos los abortos en precoces (antes de la semana 12 de la gestación) y tardíos (los que se presentan después de la semana 12 del embarazo). Esto evita el subdividir el concepto de aborto en múltiples categorías (aborto preembriónico, aborto embriónico, pérdida fetal, muerte fetal). Como ya hemos comentado, las causas son múltiples, pero más de un 50% de los casos se consideran idiopáticos. En muchos de estos casos, el estudio de estos factores trombofílicos congénitos y/o adquiridos da resultado positivo. La detección de estas situaciones de riesgo permite minimizar el riesgo fetal (aborto, pérdida fetal, prematuridad, bajo peso, trombosis) y el materno (trombosis venosa, arterial, preeclampsia, eclampsia, etc.) tanto durante el parto como durante el puerperio. Brenner8 estudió a un grupo de 76 mujeres con AR sin causa aparente. Un 49% de los casos con AR tenía alguna alteración trombofílica en comparación con el 21% del grupo control. La alteración diagnosticada más frecuentemente fue la presencia de factor V de Leiden. La European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT), que analizó el riesgo de aborto en una cohorte de 571 mujeres con distintas alteraciones trombofílicas, halló un riego relativo para muertes fetales o abortos tardíos del 3, 6, y de 1,3 para AR precoces16. La presencia de factor V de Leiden se ha asociado a abortos tardíos de segundo y tercer trimestres, retraso de crecimiento intrauterino abruptio y preeclampsia17,18. No está tan clara su asociación con abortos de primer trimestre17-19, e incluso se ha comentado que podría favorecer la placentación20. Los resultados de un metaanálisis reciente de Dudding y Attia21 no son concluyentes para demostrar relación entre trombofilia congénita y abortos de primer trimestre, y sí son claramente demostrativos de causalidad en 41 TABLA 1 Complicaciones obstétricas asociadas a alteraciones trombofílicas Abortos recurrentes Muertes fetales Prematuridad Fetos con bajo peso Retraso de crecimiento intrauterino Preeclampsia/eclampsia Abruptio placentae Hematomas intrauterinos (retroplacentarios) Oligoamnios TABLA 2 Causas de trombofilia Congénitas Adquiridas Factor V (G1691A), de Leiden* Factor II (G20210A)* Fibrinógeno (455 G/A)* Factor XIII (Val34Leu)* Deficiencia de factor XII (46C/T)* Déficit de proteína C Déficit de proteína S Déficit de antitrombina III Déficit de antitrombina II Polimorfismos del PAI-1 (4G/4G)* Alteraciones del gen de la ECA –D/I*– Déficit del inhibidor del factor tisular Polimorfismos de la metilentetrahidrofolato reductasa (C677-T)* Anticuerpos anticardiolipina Aumento de PAI-1 Coagulación intravascular diseminada Cáncer Síndromes mielodisplásicos Hemoglobinuria paroxística nocturna Síndrome de trombosis-trombopenia inducida por heparina Ingesta de anticonceptivos orales Síndrome nefrótico Diabetes Tabaquismo Obesidad/hiperlipidemia ECA: enzima conversiva de la angiotensina; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1. *Se indican entre paréntesis los polimorfismos (variantes alélicas) más prevalentes para cada una de las alteraciones. TABLA 3 Tipo de alteración, riesgo de ETE y complicaciones obstétricas asociadas a trombofilia congénita Alteración Prevalencia (%) Aborto Riesgo ETE Preeclampsia Precoz Factor V de Leiden Factor II (G20210A) Proteína C Proteína S Antitrombina III Homocisteína PAI-1 ECA Factor XII Factor XIII 2-15 2-3 0,2-0,3 0,1-2 0,02 10-11 3 ND ND ND 3-8 3 10-15 2-3 25-50 2-4 2-3 2-3 1.2-2 NC Tardío NC Sí NC Sí Sí Sí NC Sí Sí NC Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No Sí NC Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No No No PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; ECA: enzima conversiva de la angiotensina; ND: falta de datos; NC: datos bibliográficos no concluyentes. Modificada de Buccholz y Thaler4, Lockwood3 y Bick y Hoppensteadt67. TABLA 4 Tipo de alteración trombofílica congénita, territorio vascular diana y riesgo obstétrico Territorio Alteración Factor V (R506Q) Protrombina (G20210A) Antitrombina III Proteína C Proteína S Homocisteína Factor XII Factor XIII AR Arterial Venoso No No No No No Sí Sí ND Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí ND Sí Sí Sí Sí Sí Sí NC Sí AR: abortos recurrentes; ND: falta de datos; NC: datos bibliográficos no concluyentes. Med Clin (Barc). 2005;125(16):626-31 627 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ALIJOTAS-REIG J, ET AL. TROMBOFILIA CONGÉNITA Y ABORTO RECURRENTE: ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS Y RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS los de segundo y tercer trimestres. Se han descrito varias variantes alélicas de la protrombina (FII) que pueden conducir a estados de hiper o disprotrombinemia. No está claramente establecido el papel de polimorfismo G20210A de la protrombina, el más frecuente, en los abortos y/o muertes fetales recurrentes. La protrombina anómala suele incrementar la concentración de FII circulante y se comporta como un claro factor de riesgo trombofílico22. Algunos autores objetivan relación entre este polimorfismo y los abortos precoces23,24, mientras que otros sólo observan esta relación con los abortos tardíos, con un riesgo relativo de 2,425,26 que se va incrementando conforme nos acercamos al final del último trimestre del embarazo. Pihusch et al23, en su serie de 75 pacientes con 2 o más abortos espontáneos consecutivos, observan un riesgo relativo de 8.5. La mutación homocigota 4G/4G del gen del PA1-1 también se ha relacionado con malos antecedentes obstétricos, entre ellos AR, pérdidas fetales, preeclampsia y prematuridad3,4,6,8. El déficit de AT-III duplica el riesgo de tener abortos y, en general, de problemas obstétricos, aunque, debido a su baja prevalencia, este déficit parece ser una causa poco frecuente de AR3,4. La deficiencia de PC o PS, que pueden manifestarse con varios fenotipos distintos, reflejo de diferentes mutaciones, hace difícil predecir qué pacientes desarrollarán una enfermedad tromboembólica. Sin embargo, el riesgo estimado de trombosis durante el embarazo es del 3-10% para los casos con déficit de PC y del 1-6% para los casos con deficiencia de PS6,27. Ambas deficiencias parecen no tener relación con los AR tardíos, aunque sí con los AR precoces2,4. Otra complicación que debemos tener en cuenta, si sabemos que la gestante presenta déficit homocigoto de PC o PS, es que esta alteración puede comenzar en el neonato en forma de purpura fulminans. La MTHFR cataliza la remetilación de la homocisteína a metionina. El aumento de las concentraciones plasmáticas de homocisteína acompaña a alteraciones genéticas o alimentarias. La hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo cardiovascular conocido28. La mutación C677T del gen de la MTHFR se ha relacionado con los AR (odds ratio [OR]= 3)4,29,30. Sin embargo, otros autores como Kutteh et al24 no hallan relación entre la hiperhomocisteinemia y los AR. La asociación de la mutación C677T con otro factor trombofílico sí parece incrementar de manera evidente el riesgo de AR9,25. Kupferminc et al29 comparan la prevalencia de diversas alteraciones trombofílicas en 110 pacientes con historia de complicaciones obstétricas frente a un grupo de 110 pacientes con embarazos no complicados. Ninguno de los 2 grupos tenía antecedentes de complicaciones tromboembólicas. El 52% de las pacientes del grupo índice tenía una o más de una alteración trombofílica, y sólo se presentaron en un 17% en el grupo control. En un estudio reciente, Sarig et al31 concluyen que en pacientes con AR, hasta un 66% de casos tienen un defecto trombofílico, comparado con un 28% en el grupo control (OR = 5; p < 0,001). En el mismo estudio, un 21% de las pacientes presentaban más de un defecto trombofílico en comparación con un 5% de la población control31. La combinación con otros polimorfismos trombofílicos como el factor V de Leiden, así como con otros factores adquiridos protrombóticos, como el SAF, incrementa el riesgo tanto trombótico como obstétrico10,32. Hay una variante clínica del SAF que asocia la presencia de aFL, concretamente los que tienen actividad antiprotrombinasa, con fenómenos trombóticos y hemorrágicos además de accidentes obstétricos tipo AR33,34. Es el denominado síndrome del AL con hipoprotrombinemia33. En estos casos se detecta una disminución del FII asociado a la presencia de anticuerpos antiprotrombina junto con la presencia de acti- 628 Med Clin (Barc). 2005;125(16):626-31 vidad AL35. Otra variante extraordinariamente infrecuente asocia la presencia de AL con hemorragias gravísimas en relación con procedimientos cruentos, especialmente quirúrgicos y/o obstétricos, en gestantes en las que no se objetiva disminución de los valores de FII ni de anticuerpos antiprotrombina36,37. Ambas situaciones asocian riesgo trombótico y/o hemorrágico con malos antecedentes obstétricos, especialmente AR y preeclampsia35-37. Tanto la hiperfibrinogenemia como la disfibrinogenemia aumentan el riesgo trombofílico. Algunos autores han comunicado un incremento del riesgo de tener AR en estas situaciones30,38. Algunas de estas situaciones asociaban alteraciones del fibrinógeno con deficiencia de FXIII. Sin embargo, no está clara la asociación de las alteraciones del FI con los malos antecedentes obstétricos4. El déficit moderado de FXII, asociado en general al polimorfismo C46T, no supone un incremento del riesgo trombótico. Sin embargo, el déficit de FXII sí puede desempeñar un papel negativo durante la concepción. Desde los trabajos de Braulke et al39 en 1993 y de Yamada et al40, en 2000, se ha planteado la asociación entre valores bajos de FXII y los abortos y pérdidas fetales de repetición. Sin embargo, Matsura et al41, en un trabajo reciente, no pudieron encontrar relación entre el déficit de FXII y los AR. Determinadas anomalías y/o deficiencias del FXIII se han relacionado con incrementos del riesgo trombofílico y con abortos recurrentes4,10. El FXIII está formado por 2 subunidades, A y B. El polimorfismo Val34 de la subunidad A se ha relacionado con un incremento del riesgo de trombosis, pero de no de AR4,42. Otros polimorfismos, como el Leu34, aunque también aumentan la actividad del FXIII, podrían asociarse a un incremento del riesgo hemorrágico similar al que acompaña al déficit de FXIII, al provocar alteraciones funcionales de la molécula43,44. Algunos de estos casos, así como el estado homocigoto para el polimorfismo Phe204, se asocian a un alto riesgo de AR, con o sin alteraciones trombóticas o hemorrágicas acompañantes10,45,46. Curiosamente, las concentraciones plasmáticas de FXIII son normales y las manifestaciones clínicas se atribuyen alteraciones funcionales y no tanto cuantitativas. Varios polimorfismos del PAI-1 se han asociado a trombofilia, entre ellos el 4G/4G y el 5G/5G2-4,9. La hipofibrinólisis causada por el alelo 4G/4G del gen del PAI-1 parece ser un factor de riesgo independiente de complicaciones obstétricas, especialmente preeclampsia, retraso del crecimiento intrauterino, abruptio y AR4,9,47-49. Un factor muy relacionado con la síntesis y los valores plasmáticos de PAI-1 es el polimorfismo de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA)4. En efecto, el genotipo D/D de la ECA incrementa sensiblemente los valores de PAI-1. El trofoblasto es un importante productor de ECA, tanto del polimorfismo D/I y del D/D como del AT1R C/C (receptor de tipo 1 del ECA). Se ha comunicado relación entre el genotipo D/D de la ECA y el genotipo AT1R C/C con AR de primer trimestre4,50. El déficit de AT-III se asocia a un riesgo 5 veces mayor de retraso del crecimiento intrauterino, AR y muertes fetales4,30,51. Además, en casos de déficit homocigoto, podría causar hasta un 100% de AR precoces52. Durante el embarazo no es infrecuente observar valores bajos de PS libre2-4. Esta situación no parece acompañarse de problemas obstétricos. Por el contrario, déficit congénitos de PS y/o de PC parecen predisponer a presentar diversas complicaciones obstétricas y fetales, como la preeclampsia precoz grave3,4 y abortos precoces secundarios a insuficiencia vascular placentaria al impedir el normal desarrollo del trofoblasto4,6,29,51. 42 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ALIJOTAS-REIG J, ET AL. TROMBOFILIA CONGÉNITA Y ABORTO RECURRENTE: ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS Y RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS Qué pacientes debemos estudiar Conocer la existencia de algún defecto trombofílico congénito o adquirido es crucial para planificar el embarazo, ya que nos permite saber el riesgo de complicaciones obstétricas, el riesgo tromboembólico de la gestante durante el embarazo y el puerperio, a la vez que determinará el tratamiento durante el embarazo y el posparto. Evidentemente, hay que estudiar a todas las pacientes embarazadas o que planeen una gestación y tengan antecedentes de trombosis, independientemente de sus antecedentes obstétricos3,4,8,29. Teniendo en cuenta la considerable evidencia de asociación entre trombofilia y AR, parece prudente recomendar el estudio en todos estos casos. Aunque la evidencia no es tan clara en la relación entre trombofilia congénita y abortos precoces2,3,17, creemos que en los casos de AR «idiopáticos», gestantes añosas con malos antecedentes obstétricos o AR precoces tras gestaciones conseguidas con técnicas de reproducción asistida, el estudio de trombofilia también estaría indicado. Historia de ETE Estudio trombofilia y/o factores de riesgo trombótico presentes Negativo/No Positivo +/– AT-III/FVL/PA No tratamiento durante el embarazo HBPM en posparto Sí No Qué alteraciones se deben estudiar El estudio debería contemplar las alteraciones trombofílicas más frecuentes (tabla 2). Específicamente, se debería descartar la presencia de aFL, la resistencia a la PC activada y/o el estado de portador de FV de Leiden, así como la existencia del polimorfismo de la protrombina G20210A3,4. El polimorfismo 4G/4G del gen del PAI-1 es difícil de realizar. Sin embargo, en pacientes no gestantes, la elevación de 3-4 veces el valor plasmático normal de PAI-1 es indicativo del estado homocigótico para el alelo 4G/4G3. También deberíamos estudiar los valores funcionales de AT-III, PC y PS. No hay que olvidar que en el embarazo, los valores de PS están disminuidos en un 50%. Si la disminución de PS es mayor del 50-60%, deberemos completar el estudio con la determinación de los valores plasmáticos de PS antigénica3,4. Los valores basales en ayunas de homocisteína pueden servir de cribado para el polimorfismo del C677R o de la cistationina sintetasa3,28. Los valores basales de cribado deben ser más bajos durante el embarazo (< 10-12 mmol/l)3,53 que fuera de él (< 16 mmol/l)3,28. Las determinaciones de AT-III, PS y PC deben realizarse, a ser posible, cuando la paciente no reciba tratamiento con heparina (AT-III) o con dicumarínicos (PC, PS), ya que obtendríamos resultados falsamente positivos3. Qué actitud terapéutica debemos seguir en la infertilidad asociada a trombofilia En pacientes asintomáticas, alteraciones como el déficit de AT-III, la presencia de factor V de Leiden o del polimorfismo G20210A de la protrombina determinarán nuestra actitud. En estos casos se impone recomendar el uso de heparina a dosis terapéuticas durante todo el embarazo y el puerperio3,54. En los casos de déficit de AT-III deberá considerarse la necesidad de administrar concentrado de AT-III durante el parto y el puerperio temprano. En el resto de las trombofilias congénitas sin antecedentes tromboembólicos ni obstétricos adversos, la evidencia actual no sustenta la utilización de heparina ni anticoagulantes orales. En estos casos sí estaría justificado el tratamiento con dosis profilácticas de heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante el puerperio, especialmente si el procedimiento obstétrico ha sido una cesárea3,55. Si el diagnóstico es el de abortos o pérdidas fetales asociadas a hiperhomocisteinemia, el tratamiento debería contemplar la asociación de suplementos de vitaminas B6, B12 y ácido fólico3,28,55. Si los valores de homocisteína no descienden por debajo de los 12 um/l, deberíamos administrar concomitantemente HBPM a dosis profilácticas55. 43 HBPM dosis plena embarazo HBPM profiláctica en embarazo HBPM/dicumarínicos en puerperioa HBPM en puerperiob Fig. 1. Manejo terapéutico de pacientes con abortos recurrentes y antecedentes de enfermedad tromboembólica (ETE) y/o trombosis. AT-III: déficit de antitrombina III; FVL: factor V de Leiden; PA: protrombina anómala (G20210A); HBPM: heparina de bajo peso molecular o fraccionada. a Dosis plenas durante un mínimo de 6 semanas. Puede sustituirse la HBPM por dicumarínicos. bDosis profilácticas durante 4-6 semanas. (Modificada de Lockwood3.) Por último, nos queda comentar qué actitud tomar en los casos de trombofilias congénitas de bajo potencial trombogénico, sin antecedentes tromboembólicos y sólo con abortos o pérdidas fetales recurrentes. Ya que el riesgo de presentar una nueva complicación obstétrica puede ser de hasta el 3040%, el consejo basado en estudios observacionales sería iniciar tratamiento con dosis profilácticas de HBPM, con o sin aspirina también a dosis profilácticas, de manera similar a la pauta recomendada para el tratamiento del SAF sin historia de acontecimientos tromboembólicos previos3,55. En los casos en que el trastorno trombofílico congénito coexista en la misma paciente con la presencia de aFL56 o, con un SAF propiamente dicho57, la trombofilia adquirida más frecuente, debe adaptarse la pauta terapéutica al trastorno trombofílico de mayor riesgo3,55. La pauta terapéutica debe reducir al máximo el riesgo de complicaciones obstétricas y fetales, así como las tromboembólicas maternas, tanto durante el embarazo como durante el puerperio. Si la trombofilia congénita no es una de las 3 de alto riesgo trombótico, adecuaremos la pauta al grado de riesgo asociado a la presencia de aFL. De acuerdo con los antecedentes previos (trombosis, complicaciones obstétricas), el tratamiento deberá incluir dosis profilácticas de ácido acetilsalicílico junto con dosis variables de heparina3,55,56,58-63. Se recomienda la utilización de HBPM por su facilidad de administración, su fácil cumplimiento y sus escasos efectos adversos3,55,64,65 (figs. 1 y 2). Dada la semivida de eliminación de las HBPM, y puesto que su uso se ha relacionado con la aparición de hematomas epidurales durante la práctica de anestesia neuroaxial, es prudente suspender la HBPM 18-24 h antes del procedimiento anestésico y reintroducirla 6-12 h después3,54,66. Esta Med Clin (Barc). 2005;125(16):626-31 629 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ALIJOTAS-REIG J, ET AL. TROMBOFILIA CONGÉNITA Y ABORTO RECURRENTE: ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS Y RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS Antecedentes obstétricos negativosa ¿Historia de trombosis previa? No Sí Estudio trombofilia Estudio trombofilia Déficit AT-III/FVL/PA Sí Déficit AT-III/FVL/PA/aFLc Déficit PS/PCe Nob HBPM profilácticad HBPM dosis plenasf HBPM profiláctica HBPM dosis plenasf HBPM dosis plenasf Embarazo/ puerperio ± AAS a dosis bajas Embarazo/ puerperio 6 semanas posparto Fig. 2. Manejo terapéutico de pacientes con abortos recurrentes y trombofilia congénita durante el embarazo y el puerperio. AAS: ácido acetilsalicílico; aFL: anticuerpo antifosfolipídico; AT-III: déficit de antitrombina III; FVL: factor V de Leiden; HBPM: heparina de bajo peso molecular; PA: protrombina anómala; PC: proteína C; PS: proteína S. aAborto precoz/tardío, muerte fetal, preeclampsia. bSi hay más de un déficit trombofílico, analizar la posibilidad de usar HBPM a dosis terapéuticas. cSi la alteración trombofílica primaria se asocia a la presencia de aFL, se recomienda HBPM a dosis plenas con o sin aspirina a dosis bajas. dEn casos seleccionados, podría utilizarse HBMP a dosis terapéuticas. eOtras alteraciones trombofilicas no agresivas. fPueden utilizarse dicumarínicos a partir del segundo trimestre, hasta la semana 32-34 y durante el puerperio. (Modificado de Lockwood3.) última consideración es válida en todos los supuestos en que se utilicen HBPM. Otro esquema terapéutico sería cambiar en la semana 35 o 36 a heparina no fraccionada en dosis equivalentes, ya que en estos casos, y en consideración a su semivida de eliminación más corta, se podría administrar la última dosis 4-6 h antes de la anestesia neuroaxial65,66. Por último, en un alto porcentaje de casos de pacientes con AR presuntamente «idiopáticos» se detecta más de un defecto de la coagulación. En estos casos, aunque no parece que el riesgo final sea la suma de los riesgos parciales ligados a cada una de las alteraciones trombofílicas, el tratamiento debería marcarlo la situación trombofílica de mayor riesgo. Recordemos que en el estudio de la EMCOT la asociación de más de un defecto trombofílico suponía un riesgo catorce veces mayor de tener un aborto o pérdida fetal16. Para finalizar, recordemos que el American College of Chest Physicians recomienda el tratamiento con aspirina, heparina o ambas, en mujeres con trombofilia e historia de AR precoces o tardíos, preeclampsia y retraso de crecimiento intruterino (grado de recomendación 2C)65. En los casos que estén implicados los aFL, también recomienda el tratamiento con aspirina y heparina (grado de recomendación 1B)66,67. Conclusiones La impotencia en relación con el estudio y tratamiento de la infertilidad de causa «idiopática», dominada por la pérdida 630 Med Clin (Barc). 2005;125(16):626-31 recurrente del producto de la concepción (pérdida preembriónica, embriónica, pérdida fetal o muerte fetal), está disminuyendo y el optimismo empieza a aparecer. La posibilidad real de poder detectar situaciones causales o, por lo menos, marcadores de riesgo de AR, autoinmunitarios y/o trombofílicos, permite filiar casi un 80% de los casos de AR. En resumen, las alteraciones trombofílicas congénitas o adquiridas están claramente relacionadas, entre otras complicaciones obstétricas, con los abortos y pérdidas fetales recurrentes. Sin tratamiento adecuado y sin considerar el riesgo materno de trombosis, el riesgo de AR es del 3040%. Incluso puede ser 14 veces más elevado que en una embarazada sana, atendiendo al tipo de defecto trombofílico, y puede llegar a ser de casi el 100% si el defecto es un estado homocigoto para AT-III o bien concurren 2 alteraciones trombofílicas, siendo una de ellas, por ejemplo, el polimorfismo de la MTHFR o bien la presencia de aFL de forma recurrente. Por tanto, en la población con AR, cuando las causas «habituales» no permitan filiar el problema, el estudio de posibles alteraciones trombofílicas debería ser la conducta habitual. En caso de detectarse alguna de las anomalías comentadas, el tratamiento adecuado, en general con HBPM, permitirá conseguir gestaciones a término e hijos vivos en más del 70-80% de los casos, así como evitar o minimizar el riesgo de complicaciones tromboembólicas maternas, tanto durante el embarazo como durante el puerperio. Agradecimiento Queremos dar las gracias al Dr. J. Barquinero Máñez y al Dr. Carles Salvador Taboada por las aportaciones hechas al artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Aguilera C, Vallano A. Uso de heparinas de bajo peso molecular en el embarazo. Med Clin (Barc). 2002;18:634-5. 2. Greer IA. The challenge of thrombophilia in maternal-fetal medicine. N Engl J Med. 2000;342:424-5. 3. Lockwood CJ. Inherited thrombophilias in pregnant patierits: detection and treatment paradigm. Obstet Ginecol. 2002;99:333-41. 4. Buchholz T, Thaler CJ. Inherited thrombophilia: impact on human reproduction. Am J Reprod Immunol. 2003;50:20-32. 5. Mousa HA, Alfirevic Z. 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