Enfermedades de animales, humanas y zoonosis. Sobre la

Enfermedades de animales, humanas y zoonosis. Sobre la especificidad de la
Infeccion por agentes patógenos
Elías F. Rodríguez Ferri.
Departamento de Sanidad Animal. Facultad de Veterinaria. Universidad de León
Publicado en: PROFESION VETERINARIA (Revista del Colegio Oficial de Veterinarios de Madrid),
año 2002, núm 53, páginas 62-72
INTRODUCCIÓN
A menudo nos hemos acostumbrado a identificar las enfermedades infecciosas transmisibles por
bacterias, hongos o virus, en función del hospedador susceptible. Muchas veces éste es único y en otros
casos comparte espectro con decenas e incluso centenares de especies animales, pero en estas ocasiones
siempre una o unas pocas se califican como principales, en función de su mayor susceptibilidad;
contrariamente, otras especies son catalogadas como resistentes. Esta resistencia excluye del proceso de
infección por un agente dado a determinados hospedadores, aunque no siempre tal situación puede
considerarse un proceso estable y no pocas veces la falta de información sobre la exposición natural de
un hospedador a un agente produce conclusiones erróneas. Sabemos, por ejemplo, que solo el hombre
es susceptible al sarampión, la fiebre tifoidea o el tracoma, o que algunos animales lo son a otras
enfermedades específicas. En el terreno intermedio, otras enfermedades, las zoonosis, comparten entre
sus hospedadores al hombre y a una o varias especies animales.
En los últimos años, la actualidad de algunos procesos, nos ha hecho pensar que, más allá de las
zoonosis, sobrevendrían desastres terribles para la humanidad si alguno de los agentes infecciosos
productores de enfermedad en los animales y específicos de una determinada especie, por alguna razón,
cambiara su capacidad de infección e incluyera al hombre. Enfermedades típicamente animales como
las pestes porcinas (clásica y africana), la pleuroneumonía porcina o la enfermedad de Aujeszky, en el
caso del cerdo; la mixomatosis o la enfermedad vírica hemorrágica del conejo, los procesos aviares por
los virus velogénicos de la enfermedad de Newcastle, la lengua azul ovina o la peste bovina, por poner
sólo unos pocos ejemplos, representarían azotes humanos que hoy por hoy resultan difíciles de
imaginar.
Entiéndase, por otra parte, que tales situaciones extremas también podrían ir acompañadas de otros
supuestos, en los que los microorganismos que afectan al hombre con menor virulencia que lo hacen
con algunos hospedadores animales, podrían igualmente aumentarla o, por el contrario, ser el hombre
quien disminuyese su resistencia, con iguales efectos. En estos casos, ejemplos como los de la fiebre
aftosa, la enfermedad de Newcastle y otras muchas, representarían, dada su difusión y evolución entre
los animales, perspectivas similares.
Recientemente, la aparición de una enfermedad nueva en el hombre, la variante de la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob de origen bovino, en la que se implican agentes infecciosos de naturaleza proteica,
los priones infecciosos (PrPSc), ha vuelto a plantear la polémica del traspaso de la denominada "barrera
de especie", por la que estos agentes no convencionales habrían "saltado" al hombre desde el ganado
bovino, como debieron hacerlo antes desde el ovino al bovino, en unas condiciones que facilitaron la
deriva. Sobre estas observaciones se ha reflexionado intensamente acerca de la potencialidad de
muchos agentes de enfermedad animal para abandonar sus hospedadores naturales y producir
enfermedad en otros nuevos. En esta línea, no debemos pasar por alto algunos ejemplos que están al
alcance de cualquiera, como el caso del moquillo canino que, aunque no es infeccioso para los félidos,
en 1995 se detectó un brote en el que estuvieron implicados leones del Serengeti, parece que contraído
a partir de hienas, a su vez infectadas por perros enfermos. En las poblaciones de pinzones comunes de
la costa este de los Estados Unidos, se han descrito síndromes de ceguera y muerte de los que se
aislaron Mycoplasma gallisepticum, un patógeno del tracto respiratorio superior de las aves domésticas,
que supondría la adaptación a estos nuevos hospedadores. En el mismo contexto se entienden otros
casos, como el del virus Hendra, descrito en Australia a partir de caballos (y sus cuidadores) muertos
como consecuencia de edema pulmonar agudo, probablemente derivados de una nueva adaptación de
estos virus que habitualmente eran portados de forma subclínica por murciélagos frugívoros, como el
de otros lyssavirus de murciélagos (ABL, Australian Bat Lyssavirus), capaces de producir en el hombre
un tipo de encefalitis indiferenciable de la rabia. Más cercano en el tiempo se presenta el caso del virus
de la influenza aviar altamente virulento, descrito en Hong Kong en 1997, capaz de producir algunas
muertes humanas.
Generalizando, pues, la tremenda actualidad de los procesos emergentes y reemergentes nos invita a
reflexionar sobre si estaremos o no seguros, respecto de la larga lista de enfermedades, hoy
consideradas específicas de tal o cual especie animal y si existirá riesgo de que los escasos problemas
patológicos que se suceden en otras, podrían exacerbarse en un momento dado. Son muchos los autores
que opinan que esos "saltos interespecíficos" de los agentes de enfermedad continuarán siendo un
problema en el futuro, permitiendo la aparición de enfermedades nuevas, tanto en el hombre como en
los animales. A este respecto, no debe olvidarse la actualidad de cambios promovidos por el hombre de
adaptaciones milenarias, como puede ser, por ejemplo, la popularidad de los animales exóticos como
mascotas de compañía, como es el caso de las iguanas o las llamas, por citar solamente dos ejemplos,
que proporcionan proximidad al hombre de especies en principios incompatibles desde el punto de
vista evolutivo, o el debate abierto entre la clase médica y científica, acerca de los xenotransplantes,
que pondrían en contacto íntimo animales y hombre.
Cabe preguntarse, por tanto, ¿en qué consiste la susceptibilidad o, contrariamente, la resistencia a las
enfermedades transmisibles o, si se quiere, a sus agentes productores? ¿qué claves regulan lo uno y lo
otro? ¿cuál es el grado de confianza en que se asegura la estabilidad de tales interrelaciones? ¿hasta qué
punto esa estabilidad puede romperse? ¿puede el hombre modificar estos parámetros?
RESISTENCIA NATURAL Y SUSCEPTIBILIDAD.
Se ha definido la Resistencia Natural como la resultante de los efectos protectores combinados de
barreras anatómicas y celulares, de mecanismos químicos efectores y de otros sistemas de distinta
naturaleza, modificados y modulados por las condiciones particulares del individuo desde el punto de
vista nutricional, hormonal y genético; indirectamente, la resistencia natural supone la falta de
susceptibilidad, es decir que cuando no existe resistencia natural, se habla de Susceptibilidad.
En la práctica, es preciso diferenciar, sin embargo, entre la susceptibilidad de un hospedador a una
infección y la susceptibilidad a la enfermedad, y ambas, varían de forma independiente. En relación
con ello, y desde el punto de vista de los microorganismos, infecciosidad (infectividad) o
transmisibilidad no son lo mismo que patogenicidad.
La transmisibilidad depende de numerosos factores, como la extensión y difusión de los
microorganismos a partir de los individuos infectados y/o enfermos, de su estabilidad (supervivencia y
capacidad de multiplicación) en el medio ambiente y de la capacidad y facilidad para establecer la
infección en nuevos hospedadores, etc., con la particularidad de que cada uno de estos aspectos son
enormemente variables y dependen a su vez de la virulencia del microorganismo, de la vía de
infección, de la dosis y de otros factores.
La patogenicidad de un microorganismo se identifica con su virulencia y ésta se suele utilizar como
sinónimo de infectividad o transmisibilidad, aunque, de forma estricta, virulencia y patogenicidad
refieren de forma conjunta la capacidad de causar daño y enfermedad, representando la primera una
condición específica de cepa, dependiente de una serie de atributos, denominados factores de
virulencia, relacionados con el hospedador al que producen daño, o del que le permiten "escapar" a sus
defensas.
Agente (microorganismo) y hospedador contribuyen al establecimiento de la infección y uno y otro
pueden influir en su desarrollo. Algunos de los factores de ambas procedencias que influyen en la
susceptibilidad y resistencia a las enfermedades serán tratados a continuación.
FACTORES QUE CONDICIONAN LA RESISTENCIA NATURAL A LAS ENFERMEDADES
TRANSMISIBLES.
1. Condicionantes genéticos. Sobre las poblaciones animales, las enfermedades transmisibles son un
instrumento de presión selectiva natural pues, aunque al principio de su aparición en un medio dado la
mayor parte de los animales susceptibles resultan eliminados, algunos resisten. Estos últimos
sobreviven y se multiplican, generando de forma natural una población resistente.
Un análisis riguroso de la situación pone de manifiesto la existencia de factores genéticos que
dependen tanto del agente de infección (el microorganismo), como del hospedador.
1. Factores genéticos
1.1. Factores genéticos dependientes del microorganismo: Como ya se ha indicado, sabemos que
determinados microorganismos solo presentan capacidad de infectar y de producir enfermedad (es
decir, capacidad patógena y virulencia) en unos hospedadores y no en otros. Ambas características
están condicionadas por la capacidad del genoma bacteriano para expresar estructuras, moléculas o
funciones (factores de virulencia) que proporcionan al microorganismo una ventaja en relación con el
hospedador, que a menudo se identifica con la producción de daño en éste. En este sentido, se
enumeran, por ejemplo, la adhesividad a la superficie de células y tejidos, la actividad antifagocítica, la
capacidad para ‘escapar’ de la acción de los lisosomas permitiendo la multiplicación intracelular, la
producción de toxinas, la producción de receptores de superficie para la captación de hierro, etc.
Frecuentemente, genes aislados, grupos de genes organizados en operones e incluso formaciones más
complejas, como las denominadas ‘islas de patogenicidad’, son responsables de la producción de tales
capacidades, con la particularidad de que los cambios mínimos en el genoma, producen cambios y
modificaciones muy importantes en la patogenicidad y virulencia, como se ha observado en numerosas
ocasiones, por ejemplo en la proteína M de los estreptococos del grupo A o en las proteínas de
superficie de los virus influenza.
Para un hospedador en particular, la patogenicidad puede modificarse después del pase del
microorganismo por hospedadores que no le son propios, igual que por el crecimiento y multiplicación
en condiciones ambientales hostiles o subóptimas. Así, muchos virus que producen enfermedades
humanas o animales (e igual ocurre con las bacterias) modifican su patogenicidad y virulencia,
atenuándose mediante el crecimiento en cultivos celulares o de tejidos, igual que por el pase en
embriones aviares de distintas características. Ejemplos de lo primero podemos encontrar en la rabia y
de lo segundo en la cepa BCG (Bacilo de Calmette y Guerin) de Mycobacterium bovis. Estas
modificaciones son, en último término, el resultado de cambios en el genoma microbiano, por lo
general deleciones o sustituciones, que reciben el nombre de mutaciones. El camino inverso, esto es, la
mutación inversa capaz de originar nuevamente la cepa salvaje a partir del mutante, también resulta
posible en condiciones naturales.
La mutación representa uno de los tipos más importantes de cambios en la constitución genética de los
microorganismos y, consecuentemente, en su evolución, pues incluso en condiciones normales, la
progenie de una sola bacteria no es completamente homogénea, ya que una pequeña parte de la
descendencia clonal de ese microorganismo son mutantes, que solo reemplazan el tipo salvaje original
en un ambiente seleccionado favorable. De entre los miles de genes que componen el genoma de una
bacteria cualquiera, las mutaciones pueden suponer cambios a nivel de la estructura anatómica
bacteriana, de la actividad metabólica y bioquímica, de las propiedades antigénicas, de la producción
de tal o cual factor de virulencia, etc., y cualquiera de ellos, incluso todos, pueden implicar cambios
que afectan a la patogenicidad. Los cambios fenotípicos que se reconocen como variación liso® rugoso
(S® R) representan pérdidas totales o parciales en las cadenas laterales del LPS (lipopolisacárido) de
las bacterias Gram negativas, los cuales afectan, generalmente, a la patogenicidad; tales cambios tienen
su origen en mutaciones y suceden con mayor frecuencia después del crecimiento prolongado en
medios de cultivo de laboratorio. Por lo general, aunque no siempre, las cepas rugosas son atenuadas,
sobre todo porque se facilita la fagocitosis y las bacterias pierden otras capacidades como la
adhesividad.
Muchas veces se producen modificaciones de origen genético que repercuten en la virulencia o en la
patogenicidad, debido a fragmentos de ADN extracromosómico, de replicación independiente y
transmisión por conjugación, que constituyen los plásmidos, a los cuales en ocasiones van unidos
caracteres importantes, como la producción de determinadas toxinas o la capacidad de colonización
debido a la adherencia. Los plásmidos vehiculan, a menudo, resistencias antimicrobianas, lo que desde
el punto de vista del control de las enfermedades, posee un tremendo interés práctico. Los transposones
y los fragmentos de inserción constituyen, también, otros elementos genéticos relacionados con la
virulencia y la patogenicidad de los microorganismos. En el caso de la captación de hierro a partir de
transferrina sérica, la especificidad de algunas bacterias por sus hospedadores correspondientes, y
consecuentemente la susceptibilidad de éstos, está mediada por la existencia de receptores en la
superficie bacteriana capaces de captar los compuestos de hierro y separar el elemento que necesitan;
tal ocurre, por ejemplo, en muchos patógenos respiratorios animales (Actinobacillus
pleuropneumoniae, A. suis, Haemophilus parasuis, Mannheimia haemolytica) y humanos
(Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis y otros). Tales receptores incluyen dos proteínas
denominadas TbpB y TbpA, codificadas por los genes correspondientes (tbpB y tbpA), englobados en
un operón y dispuestos en tandem, que en muchas de estas especies han sido clonados y secuenciados.
Recientemente, se ha demostrado que estas proteínas forman parte del complejo proteico TonB, que, en
conjunto, representa un mecanismo principal de transporte activo a través de la membrana externa y
que también se utiliza para la captación de hierro mediante el uso de sideróforos. En el complejo TonB,
además del producto del gen tonB, se integran otras proteínas denominadas ExbB y ExbD, codificadas
por los genes correspondientes (exbB y exbD), situados en el mismo operón que los tbp y cuya
contribución es indispensable para el funcionamiento correcto de las proteínas Tbp. Sus productos de
expresión también intervienen en el transporte activo transmembrana.
1.2. Factores genéticos dependientes del hospedador: Es un hecho admitido desde antiguo que
diferentes especies reaccionan de distinto modo frente a un patógeno y que, dentro de cada una, sus
razas lo hacen también y, aun dentro de ellas, cada individuo lo hace de forma diferente. De la
bibliografía pueden obtenerse numerosos ejemplos que justifican cada situación, como el caso sucedido
durante la vacunación del personal del ejército americano en 1942 contra la fiebre amarilla, en que por
un fallo se produjo la contaminación de la vacuna con el virus de la hepatitis B; pues bien, de más de
45.000 individuos inoculados con la vacuna, solo se produjeron 914 casos clínicos y de ellos más de la
mitad fueron benignos y solo 33 fueron graves, con variaciones individuales en el periodo de
incubación y otras circunstancias.
En algunos casos particulares, como sucede en la malaria, se ha podido definir un cierto mecanismo
genético de la susceptibilidad, al comprobar que las poblaciones heterocigotas a un gen que causa la
sustitución de la valina por el ácido glutámico en la molécula de hemoglobina (hemoglobina S)
proporciona resistencia a las formas graves de la enfermedad (los homocigotos son susceptibles). Esta
condición, igual que la que origina la hemoglobina C, otro tipo anormal, es hereditaria y puede
observarse en regiones endémicas de malaria, originando individuos resistentes a la misma. Pueden
citarse otros ejemplos, como la susceptibilidad a la tuberculosis entre determinadas poblaciones
humanas o animales, o el caso de la fiebre amarilla, originaria de América, a la que los pueblos
africanos parecen ser más resistentes que los europeos.
Cuando las observaciones naturales se traducen en estudios experimentales, la situación parece aún
mucho más clara. De este modo, por ejemplo, se sabe que en el ratón la susceptibilidad a la
salmonelosis depende de numerosos genes; por el contrario, en el caso de la hepatitis vírica el control
genético parece limitarse a un solo gen, cuya presencia condiciona el crecimiento del virus a nivel de
las células de Kupffer. Esto último ha puesto de manifiesto que los factores genéticos probablemente
controlan el comportamiento y las características de los macrófagos, que a su vez representan un papel
central en la inmunidad innata frente a todo tipo de agentes infecciosos.
En algunos casos se han podido identificar las diferencias de susceptibilidad a la infección, en el nivel
de especie, como ocurre, por ejemplo, en el caso de la resistencia de los cobayas a cepas sudamericanas
de Yersinia pestis, debido a que tales animales poseen asparaginasa sérica, que elimina del líquido
sanguíneo la asparagina, un elemento requerido para el crecimiento microbiano. En estas condiciones,
como el crecimiento bacteriano es más lento, da tiempo a que se establezca una respuesta inmune
específica, suficiente y capaz para resolver la infección sin que se produzca la enfermedad. Otro tanto
ocurre en relación con Brucella abortus y la producción de eritritol por parte de la placenta de los
rumiantes.
El MHC (Sistema Principal de Histocompatibilidad) es, probablemente, la agrupación de genes más
pleomórfica del genoma de los animales. Desde que Haldane en 1949 propuso que las enfermedades
infecciosas habían representado una fuerza de selección muy importante en la evolución, se ha
especulado mucho acerca de los factores que dirigen y mantienen ese extraordinario grado de
polimorfismo. Aunque la razón aún no se ha comprendido por completo, sí que se ha aclarado ya el
papel que representan los antígenos de clase I y II del MHC en el reconocimiento y presentación de los
agentes patógenos al sistema inmune.
A partir de aquí surgen preguntas cuyas respuestas plantean, todavía, un considerable grado de
especulación. Así por ejemplo, cabe plantearse si las variaciones individuales en el MHC son
responsables, a su vez, de diferencias significativas en el resultado de la infección o, si en el supuesto
de que tales variaciones sean suficientemente grandes, serán capaces de ejercer un tipo de presión de
selección sobre la población de hospedadores. Dicho de otro modo, si las enfermedades infecciosas
serán las responsables del mantenimiento del polimorfismo del MHC.
El MHC codifica glucoproteínas de la superficie celular que unen fragmentos de péptidos derivados de
proteínas intra y extracelulares, disponiendo tales fragmentos sobre la superficie de la célula para su
presentación a las células efectoras del sistema inmune. Los genes del MHC están divididos en dos
subfamilias principales, la clase I y la clase II. Los genes de clase I se subdividen a su vez en clases Ia,
que expresan los clásicos antígenos de trasplante, y los genes Ib. Los antígenos de clase I, como
expresión de los genes correspondientes, se encuentran sobre todas las células nucleadas y
estructuralmente son heterodímeros formados por una cadena pesada compuesta por tres dominios (a 1,
a 2 y a 3) y una microglobulina b 2. Se ensamblan en el retículo endoplásmico con péptidos (o
fragmentos de éstos) procedentes de proteínas (indistintamente de procedencia celular o de los
microorganismos) degradadas por la proteasas citoplasmáticas. En la molécula de clase I, una región
particular (PBR) une los péptidos (de 8 a 11 aminoacidos). El conjunto se expresa en la superficie de la
célula, desde donde son presentados a las células Tc CD8+, que solamente pueden reconocer los
péptidos extraños en el contexto de las moléculas de clase I.
Las moléculas de clase II se encuentran en las células T activadas, en las células B y en los macrófagos.
Son también heterodímeros formados por una cadena a y una cadena b . Unen péptidos de 11 a 17
residuos procedentes de proteínas degradadas en vesículas intracelulares del citoplasma. Las moléculas
de clase II presentan péptidos a las células Th CD4+.
Zinkernagel y Doherty demostraron que la respuesta de los linfocitos Tc a las infecciones víricas estaba
restringida por los alelos de clase I del MHC, a partir de lo cual se propuso que los polimorfismos del
MHC estaban dirigidos por la selección natural causada por las enfermedades infecciosas.
Las dos principales hipótesis propuestas para explicar el modo en que los microorganismos patógenos
pueden dirigir la diversidad del MHC son, por un lado, la que supone la ventaja del heterocigoto y, por
otro, la que supone la ventaja de los alelos raros. Doherty y Zinkernagel siguieron su demostración de
la restricción de la clase I del reconocimiento de antígenos por las Tc, argumentando que en una
población expuesta a un orden de patógenos podría tener ventaja para un individuo el tener la condición
de heterocigoto en el loci MHC, ya que tal condición podría ser capaz de originar una respuesta inmune
más fuerte que en el caso del homocigoto. Así pues, el extremo polimorfismo genético observado en el
MHC de los vertebrados superiores puede reflejar la presión evolutiva ejercida por su mecanismo de
vigilancia inmunológica. En esto consiste la hipótesis de la ventaja del heterocigoto o selección
sobredominante. En la hipótesis de la ventaja de los alelos raros, también conocida como selección
dependiente de la frecuencia, los individuos con alelos MHC raros responden mejor a las nuevas
variantes de patógenos que se han organizado para evadir los alelos comunes del MHC. Es posible que
ambos mecanismos operen simultáneamente, aunque evidencias experimentales recientes refuerzan la
importancia de la ventaja del heterocigoto en la resistencia a las enfermedades infecciosas.
La ventaja del heterocigoto supone que los individuos heterocitogos en el loci MHC son capaces de
presentar una variedad más amplia de péptidos antigénicos procedentes del microorganismo patógeno
al sistema inmune que los homocigotos, exaltando de este modo la vigilancia inmune. Los beneficios
de la heterocigosis para un individuo dependerán de los alelos particulares que posea y del grado de
solapamiento entre el repertorio de péptidos que los respectivos alelos puedan presentar. Debería
esperarse que la selección sobredominante favorezca a los individuos con el rango más divergente de
péptidos uniendo especificidades. La mayoría de los humanos son heterocigotos a todos los loci HLA.
Resumiendo pues, puede deducirse que el MHC presenta péptidos derivados de los microorganismos
patógenos a las células T. Los residuos polimórficos en el MHC están particularmente concentrados en
el PBR y, de este modo, afectan a la unión y a la presentación de epitopos particulares de los péptidos.
Algunos complejos péptido-MHC inducen una respuesta inmune más efectiva que otros, confiriendo
con ello una ventaja al hospedador. Los estudios llevados a cabo sobre el MHC y las enfermedades
infecciosas han demostrado que diferentes alelos se asocian con diferentes resultados de la infección.
La mejor comprensión de la función de las moléculas MHC ha puesto de manifiesto que las
enfermedades infecciosas representan la fuerza de selección más importante que dirige y mantiene el
extraordinario polimorfismo del MHC.
Aunque el MHC desempeña un papel central en la defensa contra los microorganismos patógenos,
otros muchos factores son también importantes y pueden ser genéticamente polimórficos, como sucede
con el TNF (Factor de Necrosis Tumoral), cuyos niveles de producción pueden variar dependiendo del
promotor. La familia de citoquinas LT/TNF (linfotoxina/factor de necrosis tumoral) funciona como
proteínas asociadas a las células, o secretadas, que interactúan con receptores específicos (TNFR) que
se comunican con el interior de la célula a través de factores asociados. Los TNFR1 y TNFR2 están
relacionados estructuralmente y se expresan en la mayoría de los tipos celulares. Las reacciones
inmunes mediadas por estos receptores son críticas en la patogénesis y control de una amplia variedad
de infecciones causadas por bacterias, hongos, virus y protozoos. El TNF-a es producido por los
macrófagos y células T y desempeña múltiples funciones en la respuesta inmune. El TNF-b
(linfotoxina) es secretado por las células T CD4+ inflamatorias y posee actividad citotóxica directa para
algunas células.
Los estudios de neutralización han puesto de manifiesto, mediante la utilización de ratones knock-out,
que en la mayoría de las infecciones bacterianas se precisan señales mediadas por el TNFR1 para el
desarrollo de respuestas inmunes efectivas y, en menor medida, por el TNFR2. En el caso de Listeria
monocytogenes, por ejemplo, el TNF es de importancia capital, habiéndose demostrado mediante el uso
de ratones TNFR1-/- que la susceptibilidad al microorganismo depende de la existencia de este receptor
intacto (TNFR1), mientras que el otro (TNFR2) no se requiere para el control bacteriano. En el caso de
las micobacterias (Mycobacterium tuberculosis), los experimentos de neutralización han puesto de
manifiesto el papel central de este factor (TNF) en la respuesta inmune y en la formación de
granulomas que contienen macrófagos bien diferenciados, los cuales son bactericidas a través de la vía
del óxido nítrico. El papel del TNF y de sus receptores ha sido estudiado también en otras infecciones
bacterianas, como en el caso de Corynebacterium parvum, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella
typhimurium, Yersinia enterocolitica y Staphylococcus aureus, todos los cuales centran,
inequívocamente, el papel central del TNFR1. La expresión de TNFR1 es particularmente importante
en la activación de los macrófagos y neutrófilos, para asegurar la destrucción óptima de los
microorganismos, incluyendo la producción de óxido nitroso, la inducción del estallido respiratorio, la
producción de quimoquinas y la formación de granulomas.
En el caso de los virus, las señales mediadas por el TNFR poseen efectos diferentes pues, por un lado,
pueden proporcionar actividad antivírica y , por otro, pueden contribuir a los daños orgánicos,
dependiendo ambos efectos del tipo de virus implicado y del umbral de infección. Aunque la mayoría
de los efectos antivíricos están mediados por el TNFR1, recientemente se ha demostrado que el TNFR2
también interviene, incluso de forma más importante, al menos en el caso del virus de ectromelia.
Así pues, el TNFR1 y, en menor medida, TNFR2, parece que desempeñan un papel crítico en el control
de las enfermedades infecciosas mediante una serie de actuaciones que incluyen el control del
patógeno, la inducción de moléculas de adhesión y resolución de los infiltrados inflamatorios,
induciendo apoptosis de los leucocitos. Los TNFRs median sus efectos a varios niveles de la respuesta
inmune, incluyendo la inducción de NF-c B, intermediarios de oxigeno reactivo, óxido nitroso,
moléculas de adhesión celular, antigenos del MHC y regulación de la apoptosis. Se desconoce, por el
momento, la razón de por qué el TNFR1 es mucho más importante que el TNFR2 en la mayoría de las
enfermedades infecciosas, pero es probable que se deba a diferencias en las rutas intracelulares de
infecciones divergentes.
Existen otros caminos por los que los factores genéticos influyen la susceptibilidad del hospedador,
aunque por el momento no se conoce demasiado de los mecanismos por los que evolucionan. Se sabe,
por ejemplo, que la producción de interferón-a , en el hombre, está regulada por 12 genes distintos y
que en el ratón, la respuesta del interferón a una infección vírica dada, también parece estar sometida a
control genético. La susceptibilidad a muchas infecciones víricas depende de la presencia de receptores
específicos para los virus en la superficie de las células hospedadoras, los cuales están determinados
genéticamente (por ejemplo, en el caso de los virus de la poliomielitis humana, un receptor celular se
localiza en el cromosoma 19). En el caso de las enfermedades bacterianas, los receptores celulares
también están codificados genéticamente, como ocurre en el caso de E. coli K88, para el que los cerdos
son susceptibles porque poseen receptores en la superficie de los enterocitos intestinales, los cuales
están codificados por un gen autosómico dominante.
2. Hormonas. Como es sabido, las hormonas realizan el mantenimiento de la homeostasis y regulan
muchas de las funciones fisiológicas orgánicas más importantes. La tirosina, los esteroides y los
estrógenos se han relacionado con la resistencia a enfermedades infecciosas o parasitarias.
Los corticosteroides son particularmente relevantes. Las dosis bajas estimulan la respuesta inmune,
mientras que las dosis altas, igual que la testosterona o la progesterona, son inmunosupresoras. Los
corticosteroides son piezas clave en la respuesta al estrés y en la infección. Cuando aumenta su
producción, como consecuencia del estrés, se producen situaciones transitorias inmunosupresoras, que
facilitan la aparición de diverso tipo de problemas clínicos ligados a la aparición de bacterias o de
virus, como sucede en el ganado bovino en la "fiebre del transporte", en la que se implica M.
haemolytica, los problemas clínicos de salmonelosis en los caballos ligados a prácticas semejantes, o la
eliminación fecal y contaminación ambiental tremenda que se sucede entre portadores asintomáticos de
salmonelas de muchas especies animales (aves, cerdos, terneros,...) durante el transporte al matadero o
como consecuencia de cambios en el manejo de los mismos.
Es sabido que la inflamación contribuye de forma importante al daño tisular y a la patogenia de las
enfermedades de origen microbiano. Los corticosteroides poseen un pronunciado efecto
antiinflamatorio, por lo que su utilización terapéutica en estas enfermedades se justifica por una
reducción de los niveles de mediadores de la inflamación en el punto de infección. Al mismo tiempo,
inhiben la respuesta inmune al actuar sobre los linfocitos, algunos de los cuales poseen receptores
específicos para ellos y también inhiben la producción de mediadores, como las IL-1 e IL-2.
Igualmente inhiben la producción de prostaglandinas, lo que se traduce en una inhibición y bloqueo de
la salida de plasma y leucocitos desde los vasos sanguíneos. Se puede concluir que el incremento de los
niveles de hormonas corticosteroides resulta necesario en el éxito de la respuesta del hospedador a las
enfermedades infecciosas.
3. Condiciones nutritivas. La desnutrición, según se ha observado repetidamente, aumenta la
susceptibilidad a las enfermedades infecciosas y parasitarias, interfiriendo claramente en los
mecanismos que actúan como barreras defensivas frente a la multiplicación microbiana o el progreso
de los propios agentes en el organismo. En los animales intensamente parasitados, un balance
proteínico negativo puede tener un efecto adverso sobre la respuesta inmune, hasta el punto de que, por
ejemplo, es suficiente la inoculación (con propósitos vacunales) de una cepa atenuada para desarrollar
enfermedad clínica, razón por la que de forma rutinaria se desaconseja la vacunación si antes no se ha
procedido a la desparasitación.
Las deficiencias nutritivas graves interfieren en la producción de anticuerpos, en la respuesta de base
celular y en la actividad de los macrófagos, PMN (polimorfonucleares neutrófilos) y otras células.
Establecer, en la práctica, la responsabilidad de la malnutrición sobre los problemas de tipo infeccioso
o parasitario no es, sin embargo, tarea fácil, pues su presencia coincide con un complejo de
circunstancias entre las que se cuentan, también, deficiencias higiénicas, problemas socioeconómicos,
etc. La malnutrición es especialmente grave en el periodo que sigue a la lactación materna (el destete,
en el caso de los animales).
Pueden producirse deficiencias nutritivas sin problemas de falta de alimento, como consecuencia de un
sobrecrecimiento microbiano en la porción proximal del intestino delgado, circunstancia que se
describe con frecuencia en países en desarrollo, debido a los suministros de agua contaminada.
Las deficiencias en proteínas repercuten de forma directa en la respuesta inmune de base celular, que se
une a niveles reducidos de producción de C3 (del complemento), disminución de la producción de IgA
secretora y reducción de la tasa bactericida de los PMN, todo lo cual origina en conjunto un incremento
en la susceptibilidad a muchas enfermedades infecciosas. En el caso del hombre, en los niños con
deficiencias protéícas se ha observado una mayor susceptibilidad al sarampión que los niños sanos, con
mayor gravedad en las manifestaciones que afectan a los epitelios y otras. De igual modo, se han
descrito también incrementos de susceptibilidad en situaciones semejantes, frente al virus del herpes
simplex, frente a Pneumocistis carinii y frente a otros microorganismos Gram negativos. Igualmente,
debido a su repercusión directa sobre la respuesta de base celular, la susceptibilidad a la tuberculosis es
mayor.
En ocasiones, sin embargo, se han descrito situaciones paradójicas, como las que se presentan en el
caso de la malaria o el tifus, en las que la desnutrición representa una ventaja desde el punto de vista
clínico, incluso con menor mortalidad. Se desconoce la razón de tales situaciones aunque se piensa que
esas deficiencias podrían repercutir de forma directa sobre la propia multiplicación de los agentes de
estas enfermedades.
4. Edad del hospedador. Con carácter general, la susceptibilidad a las enfermedades es mayor en las
edades extremas, en los muy jóvenes y en los ancianos, en el caso del hombre, con su correspondencia
natural entre los animales. Las razones que justifican esta situación son diferentes; por un lado, en tales
edades el sistema defensivo del individuo, tanto en lo que se refiere a la respuesta inmune innata como
adquirida, es aún inmaduro (en el caso de los jóvenes) o ha involucionado y en ambos casos, todos los
tipos de infecciones incrementan su incidencia y gravedad y, de ser controladas, lo son con mayores
dificultades. Tal situación coincide también con la observación de que los procesos inmunopatológicos
están ausentes o son menos importantes.
La inmadurez inmunológica hace que los recién nacidos sean particularmente susceptibles a las
infecciones por cualquier tipo de agente. En el hombre, como en los animales domésticos explotados en
régimen intensivo, las infecciones más comunes en la infancia son las respiratorias y las
gastroentéricas. Con el propósito de proporcionar una defensa natural durante esta edad, la naturaleza
ha previsto un sistema de protección altamente eficaz, consistente en la transferencia maternal de
anticuerpos específicos a través de la placenta y del calostro, desde la madre, cuando ésta se ha
expuesto a estos agentes con anterioridad suficiente al parto. En condiciones experimentales, ratones
recién nacidos, deprivados de calostro y, por lo tanto, sin anticuerpos maternales, son altamente
susceptibles y muy vulnerables a una gran variedad de agentes infecciosos. Como en el hombre, por
ejemplo, las IgM apenas son transferidas a los recién nacidos y este tipo de anticuerpos son piezas
claves en la defensa contra las infecciones bacterianas por Gram negativos, los recién nacidos resultan
particularmente susceptibles a la infección por este tipo de bacterias.
Las diferencias en la susceptibilidad relacionadas con la edad se atribuyen a diferencias físicas y
fisiológicas. Por ejemplo, la mayor susceptibilidad de los ancianos a las infecciones respiratorias,
respecto de los adultos, se considera debida a la pérdida del tejido conjuntivo que rodea los alveolos
pulmonares, a una mayor debilidad de los músculos respiratorios y a un menor reflejo de la tos.
Además, como en el caso de los recién nacidos y muy jóvenes, en ocasiones faltan signos de infección
habituales, como ocurre con la fiebre. Los pulmones de los niños son particularmente susceptibles a los
resfriados y a otros procesos de naturaleza neumónica, de origen bacteriano, en parte debido a que los
conductos respiratorios son estrechos y, por ello, se obturan y bloquean con facilidad como
consecuencia de las secreciones y exudados; además, los niños son los primeros en sufrir la pérdida de
fluidos y electrolitos, por lo que las infecciones que cursan con fiebre, vómitos y diarrea son más
graves en esta edad que en cualquier otra. Las mismas consideraciones son aplicables a los animales.
Contrariamente, existen algunas infecciones víricas que son, habitualmente, benignas en la infancia, y
que resultan mucho más graves en los individuos adultos. Ocurre, por ejemplo, en el caso de la
varicela, el sarampión, la polio y las infecciones por el virus de Epstein-Barr.
5. El sexo del hospedador. Se piensa que la superior mortalidad de los machos (al menos, en el
caso de los humanos) quizás represente una susceptibilidad ligeramente superior a las
enfermedades infecciosas, aunque lo cierto es que como las diferencias son pequeñas no se han
estudiado en profundidad los posibles mecanismos en los que asientan. Entre la población
humana, por ejemplo, las mujeres son más susceptibles que los hombres a la tuberculosis,
aunque entre los ancianos la situación es la contraria, similar a lo que ocurre con la hepatitis
infecciosa. En relación con este aspecto, parece que las influencias hormonales (ver punto 2)
son importantes, debido a su influencia (al menos en parte) sobre los órganos del sistema
inmune. Los machos poseen niveles más altos de IgG e IgM, desarrollan respuestas más fuertes
de base celular y son más susceptibles a las enfermedades autoinmunes. Aunque los
mecanismos no están claros, parece que las hormonas sexuales (en particular, los estrógenos)
influyen en la diferenciación, maduración y migración de los linfocitos, en la actividad de las
células NK y en la fagocitosis por los macrófagos. La gestación afecta a la gravedad de muchas
enfermedades infecciosas, como ocurre con la viruela en la mujer, la listeriosis o la brucelosis
en las hembras de los rumiantes, etc. Durante la gestación aparecen varias hormonas nuevas,
juntamente con sustancias con efectos conocidos sobre la respuesta inmune, tal como la a fetoproteína, y se producen cambios en los niveles de estrógenos, progesterona y
corticosteroides, lo cual repercute negativamente en el control de los procesos infecciosos
inhibiendo, al tiempo, la respuesta inflamatoria en los tejidos.
6. Factores químicos inespecíficos. Constituyen poderosos instrumentos de prevención de la
infección, entre los que se cuentan distintos compuestos como enzimas, proteínas y péptidos,
complejos férricos, aminas básicas, ácidos grasos libres, el complemento sanguíneo, los
radicales libres y los interferones. Actúan tanto local como sistémicamente y complementan la
acción de otros sistemas.
6.1. Enzimas: Se incluye principalmente la lisozima o muramidasa, un tipo de enzima
catiónica de bajo peso molecular, producida por los leucocitos presentes en la mayoría de
los tejidos y líquidos corporales (excepto el líquido cefalorraquídeo, el sudor y la orina). Las
lágrimas, la saliva, las secreciones nasales, los lisosomas de los PMN y la clara del huevo
son particularmente ricas en esta sustancia que hidroliza los polisacáridos capsulares y la
pared celular de muchas bacterias (especialmente Gram positivas), lo que se entiende como
una razón de su falta de patogenicidad para muchos hospedadores. En otras ocasiones, la
lisozima reduce la concentración local de bacterias que resultan susceptibles a su acción
degradante. En los puntos de invasión bacteriana, la inflamación consiguiente baja el pH
local y concentra PMN y con ello lisozima, que encuentra condiciones óptimas de
actuación, constituyéndose en una vía expeditiva para la resolución de estos procesos.
Además, la lisozima facilita la fagocitosis actuando como opsonina.
La saliva contiene también glucolípidos, que mediante un proceso de inhibición
competitiva, previenen la adherencia a las células epiteliales y estructuras dentales, de
bacterias potencialmente patógenas. Igualmente, contiene también el sistema
lactoperoxidasa, con actividad antibacteriana.
6.2. Acidez fisiológica: En el caso del estómago, la ácidez fisiológica debida a la
producción de ácido clorhidríco y enzimas, dificulta la infección por numerosos tipos de
microorganismos, mientras que su neutralización inducida o natural (por ejemplo, durante el
estado de repleción, la facilita. Otro tanto sucede con la acidez natural de la piel o de las
secreciones vaginales respecto de la colonización local por agentes potencialmente
patógenos.
6.3. Proteínas y péptidos básicos: Se incluyen varias sustancias ricas en lisina y arginina,
que son bactericidas importantes, en particular frente a microorganismos Gram positivos,
producidas por varios tipos de células y tejidos, entre los que se cuentan la b -lisina y la
plaquina, liberadas por las plaquetas cuando interactúan en complejos inmunes, y la
fagocitina y la leucina, producidas por los PMN.
6.4. Moléculas fijadoras de hierro: Quede dicho que aunque se precisan varios
oligoelementos para el crecimiento de los microorganismos (bacterias), existen pocas dudas
acerca de que entre todos ellos el nivel de hierro en los tejidos y líquidos corporales
constituye un factor limitante, que condiciona el éxito o el fracaso de la infección. Aunque
el hierro solo se requiere en pequeñísimas concentraciones para el crecimiento microbiano,
de entre 10-8 y 10-10 M, en los ambientes del hospedador la mayoría de este elemento está
asociado a proteínas transportadoras y solo una proporción muy pequeña (10-18 M) está en
forma de hierro libre. En consecuencia, pues, el hospedador se opone a la infección
reduciendo la cantidad de hierro libre y formando complejos de este elemento con proteínas
orgánicas, del suero (transferrina sérica) o leche (lactoferrina), aunque también pueden
encontrarse en cantidades menores, en otras secreciones y compuestos (hemina,
hemoglobina y ferritina). En la competencia por el hierro, las bacterias han desarrollado
distinto tipo de sistemas capaces de captar tales complejos y separar de ellos el hierro que
necesitan. Los sideróforos son compuestos de bajo peso molecular y elevada afinidad por el
Fe3+ que adquieren este elemento a partir de los complejos o de los compuestos orgánicos o
inorgánicos. Los complejos Fe3+-sideróforo se captan por receptores específicos de la
membrana externa que necesitan de la asistencia del complejo TonB (TonB-ExbB-ExbD,
ver antes) que permite su transporte activo hacia el citoplasma bacteriano, disponiendo de la
colaboración de un complejo de transportadores de la familia ABC (ATP Binding Casette)
para traspasar la membrana interna. Una vez en el citoplasma, el Fe3+se libera mediante la
reducción a Fe2+ y se dirige a su destino, mientras que el sideróforo libre se almacena o se
reexporta al exterior, reciclándose. Otros microorganismos han evolucionado hacia la
expresión de procedimientos más sofisticados, que incluyen sistemas de proteínas de la
membrana externa conocidas como "Proteínas receptoras de transferrina" o Tbp (transferrin
bindind protein) (ver antes), bien conocidas en algunos patógenos humanos y animales,
como se ha señalado ya, por ejemplo, N. meningitidis, H. influenzae o A. pleuropneumoniae
(entre otros), cuyo estudio ha centrado en los últimos años gran cantidad de investigaciones,
pues su interés en la patogénesis no es menor que el que despiertan desde el punto de vista
diagnóstico e inmune.
6.5. Aminas básicas: La espermina y la espermidina son un tipo de poliaminas (tetraaminas)
muy eficaces en la prevención de la infección contra las micobacterias y otros
microorganismos Gram positivos, en las secreciones prostáticas y en el semen. Por lo
general, actúan formando un complejo activo con una globulina alfa del suero. El plasma
seminal, además, posee actividad bactericida relacionada con la presencia de zinc.
6.6. Acidos grasos libres: Incluyen tanto ácidos grasos saturados (que son fungicidas) como
no saturados, como el ácido oleico, que son bactericidas.
6.7. La vía alternativa del sistema del complemento (ver después):
6.8. Interferones: Se considera la existencia de tres tipos de interferones denominados,
respectivamente, a (leucocitario), b (de los fibroblastos) y g (inmunitario). El primero es un
producto multigénico, codificado por una familia de unos 20 genes, en el hombre, mientras
que el resto están codificados por genes simples. Los interferones a y b , son producidos por
muchos tipos de células después de que se produce la infección vírica, en particular en el
caso de virus ARNbc, que resulta un potente inductor. Ambos se unen a un receptor celular
común que se acopla a una tirosincinasa. El interferón g se produce por células NK
activadas y por células T efectoras (en mayor cantidad, incluso), por lo que aparece en
mayor cantidad como consecuencia de la respuesta inmune adquirida.
Cuando se produce la infección de una célula por un virus, se estimula la producción de los
dos primeros tipos (a y b ), los cuales activan los mecanismos antivíricos de las células
vecinas y aumentan su resistencia frente a la infección. Tal activación se refiere, de modo
particular, a dos mecanismos que poseen actividad antivírica directa, por un lado, una
proteincinasa que bloquea la traducción proteica y una 2’,5’-oligoadenilato sintetasa, que
activa una endonucleasa latente que degrada el ARN vírico. Además, se incluyen otros,
como el gen Mx, que inhibe la transcripción primaria de los virus influenza.
El interferón g , además de su capacidad para inhibir directamente la replicación de los
virus, posee la capacidad de aumentar la eficacia de la respuesta inmune específica
(inmunomodulación), al inducir un incremento de la expresión de moléculas del MHC, tanto
de clase I como de clase II, además de estimular a macrófagos y células NK.
Un efecto común y adicional de los interferones consiste en aumentar la expresión de las
moléculas de MHC de clase I, de proteínas de transporte y de componentes del citoplasma,
todo lo cual se traduce en un aumento de la capacidad de la célula para presentar péptidos
víricos a las células T CD8+, al tiempo que protege las células no infectadas de las células
NK.
7. Fagocitosis. La fagocitosis sopone la ingestión y destrucción de los microorganismos llevada a
cabo por células especializadas denominadas fagocitos, principalmente PMN (neutrófilos) y
macrófagos. Cronológicamente, los PMN circulantes actúan primero y los macrófagos de los
tejidos lo hacen después, en las fases finales de la defensa frente a la infección. Unos y otros
reconocen a los microorganismos mediante distintos receptores que estimulan su migración al
sitio de infección y promueven la fagocitosis. Tales receptores, organizados como estructuras de
hélices a con dominios transmembrana, existen tanto en los PMN como en los macrófagos y la
mayoría de los leucocitos reconocen peptidos cortos, que contienen residuos de Nformilmetionil, lo que supone, en la práctica, la capacidad para reconocer cualquier tipo de
proteína bacteriana. También se expresan otros receptores de la misma naturaleza para IL-8 y
otras citoquinas C-X-C, para el C5a del complemento y para mediadores lipídicos de la
inflamación, como el factor activador de las plaquetas, la prostaglandina E y el leucotrieno B4
(LTB4). Cuando los receptores se unen a sus ligandos, los productos microbianos y las
citoquinas, se induce la migración celular desde la sangre al sitio de infección y se producen
sustancias microbicidas mediante la activación del sistema del "estallido respiratorio"
En los macrófagos se conocen tres clases de receptores capaces de unirse a los microorganismos
para su fagocitosis. Por un lado, existen receptores de manosa, que se unen a los extremos de las
glucoproteínas y glucolípidos de las paredes microbianas; por otro, existen receptores
"depuradores" que se unen a diversos microorganismos, así como a lipoproteínas de baja
densidad. Finalmente, diversas integrinas también pueden unirse a los microorganismos para su
fagocitosis.
Los macrófagos también expresan receptores para la Fc de las IgG (diversas subclases,
dependiendo de la especie animal) que recubren microorganismos, promoviendo de este modo
su fagocitosis. La presencia de opsoninas recubriendo los microorganismos favorece de modo
especial la fagocitosis, al ser reconocidas por los receptores de superficie de los macrófagos.
Durante la fagocitosis, los PMN y los macrófagos ingieren los microorganismos al interior de
vesículas fagosómicas, donde son destruidos al producirse la unión a lisosomas
(fagolisosomas), que vierten enzimas hidrolíticas y proteolíticas y destruyen los
microorganismos. Cuando los PMN y los macrófagos se activan (macrófagos armados) resultan
microbicidas fuertes, pudiendo incluso lesionar los tejidos del hospedador (producción de
abscesos), debido a la producción de intermediarios reactivos de oxígeno, óxido nítrico y
enzimas lisosómicas.
En la práctica, pues, la mayoría de las bacterias son destruidas por los fagocitos, como
consecuencia de la fagocitosis.
8. Activación del complemento. El sistema del complemento puede activarse por la denominada
"vía alternativa", mediante el reconocimiento directo de determinadas estructuras de la
membrana externa de los microorganismos, que conducen a la formación de complejos de
proteasas que producen poros en la pared celular de las bacterias y conducen a su lisis. Los
productos de degradación actúan como opsoninas y promueven la fagocitosis microbiana,
potenciando el efecto destructor del sistema. El fragmento C5a constituye un péptido
proinflamatorio muy potente que estimula la llegada de PMN al sitio de infección y el
componente vascular de la inflamación aguda. Del papel que desempeña la vía alternativa en la
resistencia a las enfermedades producidas por microorganismos es buena prueba que cuando se
producen déficits en alguno de los factores de la misma, como la properdina o el factor D, se
produce un aumento de la susceptibilidad a infecciones por bacterias piógenas. El déficit en C3
se asocia a una susceptibilidad particular a infecciones piógenas graves, incluso mortales, como
corresponde a su relación con la opsonización y la inducción de fagocitosis.
No todos microorganismos permiten la activación de la vía alternativa y no está clara la razón
que diferencia entre las superficies que lo hacen y las que no. Se ha visto, por ejemplo, que las
superficies de algunas bacterias (en especial, algunos tipos de cápsulas) presentan niveles
elevados de restos de ácido siálico, igual que ocurre con las células de los órganos animales y
que son, por ello, más resistentes al ataque por la vía alternativa que las que no lo poseen. Estas
bacterias favorecen la unión del factor H, que desplaza al factor B del factor C3b unido y que
hace que éste (C3b) sea más susceptible a la inactivación por el factor I. Algunas cápsulas
bacterianas activan muy débilmente la vía alternativa e incluso evitan la activación; además, las
cadenas laterales del LPS (antígeno O) pueden fijar C3b a una distancia de la pared externa que
resulta demasiado grande para producir daño. Por otra parte, algunos Gram negativos lisos,
como E. coli, Salmonella spp, Pseudomonas spp y otros, se unen al complejo lítico (C5b-C9)
pero se desprenden rápidamente, resultando el sistema inactivo; en el caso de otros
microorganismos (como ocurre en N. meningitis, en E.coli K1 y en los estreptococos del grupo
B), cuando el C3b se une a la superficie, interacciona con el factor B y se inactiva después por
los factores H ó I; por último, en el caso de los estreptococos del grupo A, por ejemplo, la
proteína M actúa como un aceptor del factor H, potenciando la disociación del C3bB.
9. Acción de las células NK (natural killer, citocidas naturales, asesinas naturales). Este tipo de
células constituye una subpoblación de linfocitos que destruyen las células infectadas por virus
y otros patógenos intracelulares. Secretan citoquinas, especialmente interferón-g (IFN-g ), que
actúa a su vez como un eficaz activador y reclutador de las mismas hacia la zona de infección
(también de macrófagos). Se activan al reconocer células recubiertas de anticuerpos
(citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo), células infectadas por virus o bacterias
intracelulares y células que carecen de moléculas de clase I del MHC. Las células NK se
activan también como consecuencia de la intervención de citoquinas como el TNF o la IL-12.
Las células NK representan uno de los principales sistemas de citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos.
Tan pronto como 48 después de iniciada una infección vírica ya se detectan células NK
activadas, cuya acción es muy eficaz en la destrucción de las células infectadas, como lo
demuestra que en estados de ausencia o reducción de actividad se produce un aumento de la
susceptibilidad frente a citomegalovirus. No se conoce que receptores de la superficie celular
reconocen estas células, pero sí se ha advertido una correlación inversa entre la expresión de
moléculas de clase I del MHC y la actividad de células NK, lo que podría representar una
estrategia para "escapar" al reconocimiento por parte de las células T.
Las células NK poseen dos tipos de receptores de superficie que controlan su actividad
citotóxica, uno de los cuales es el que inicia la destrucción ante numerosos compuestos señal,
como las lectinas de tipo C y otros. El segundo tipo de receptor, que resulta específico para
alelos MHC de clase I, inhibe la activación y controla que estas células no eliminen las
normales, actuando selectivamente contra las células que portan niveles bajos de moléculas de
clase I del MHC.
10. Flora natural. Interferencia bacteriana: Se pone de manifiesto especialmente en la piel por parte
de la flora propia, que produce lípidos cutáneos antibacterianos que se oponen a la colonización
de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. En el intestino, la flora anaerobia produce
ácidos grasos que interfieren con el crecimiento y colonización de salmonelas o shigelas,
además de que activan ácidos biliares que resultan muy efectivos frente a muchos Gram
positivos.
11. Inmunidad específica: La respuesta inmune específica, adquirida frente a los microorganismos,
evoluciona a partir de cuatro mecanismos básicos: a) la neutralización por anticuerpos, que
tiene lugar en el caso de producción de toxinas o de enzimas; b) la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpo, que se dirige tanto frente a bacterias extracelulares como frente a
células infectadas, en la colaboración de anticuerpos específicos y complemento; c) la
fagocitosis facilitada por la opsonización por anticuerpos y fragmentos de la activación del
sistema del complemento y d) la fagocitosis y destrucción por macrófagos activados.
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