Apuntes de Farmacologia
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Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar INTRODUCCION A LA FARMACOLOGIA Y FARMACODINAMIA I) Introducción………………………………………………..............................1 Ia. Cálculos en farmacología y Toxicología.......................................6 Ib. Formas farmacéuticas………………………………………………...9 Ic. Receta medica…………………………………………………………14 II) Farmacodinamia………………………………………………………….…....15 IIa. Cuantificación del efecto de los fármacos………………………19 III) Taller de introducción y Farmacodinamia………………………………...26 I) Introducción Farmacología es la ciencia de las drogas o fármaco. La palabra deriva del griego: “Pharmacon”=droga y “Logos”=conocimiento. Por fármaco entendemos cualquier sustancia química capaz de inducir una reacción o cambio en el funcionamiento celular y tejidos vivos con el fin de diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades. Cuando hablamos de terapia de una enfermedad nos referimos a todos los procedimientos que usamos para tratar el paciente (cirugía, rehabilitación, dieta, etc.), y no necesariamente de forma exclusiva al tratamiento farmacológico. El concepto de droga o fármaco incluye a todas las sustancias químicas biológicamente activas usadas en medicina ya sean endógenas o extrañas al organismo: a) Autacoides: (Del griego autos, “sí mismo” y akos, “remedio”). Son sustancias producidas por el propio organismo como por ejemplo histamina, prostaglandinas, angiotensina, serotonina, etc., que actúan como hormonas locales. b) Xenobiótico: cualquier sustancia, dañina o no, que es extraña al organismo. Cuando hablamos de “medicamentos” nos referimos a la forma o presentación farmacéutica que se administra al paciente y que incluye el principio activo o fármaco. Los medicamentos además del principio activo llevan vehículos, excipientes, correctivos, etc. La Farmacología consta de las siguientes ramas: 1 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar 1) Farmacognosia. Es la rama que estudia el origen de las drogas o fármacos. Para el veterinario no tiene gran interés por no estar muy relacionada con la terapéutica. Los orígenes pueden ser: Vegetales: antiguamente la mayoría de fármacos se extraían de las plantas. Animales: hormonas como la insulina, hormona del crecimiento, estrógenos. Minerales: sulfato de magnesio, hidróxido de aluminio. Sintéticas: anti-inflamatorios no esteroideos, anestésicos, tranquilizantes, etc. Microbianas: la mayoría de los antibióticos son de origen fúngico. Por ejemplo, la penicilina la producen hongos del genero Penicillium spp. 2) Farmacotecnia y Farmacia: rama que se ocupa de la síntesis, manufactura, preparación y expedido del fármaco. Más adelante se citan la formas farmaceúticas de los medicamentos: pastillas, grageas, comprimidos, jarabes, aerosoles, supositorios, inyectables, cremas, pomadas, etc. 3) Farmacocinética: se encarga del paso del fármaco a través del organismo. Cinética implica movimiento y por tanto sería la acción del cuerpo sobre el fármaco. Esta rama incluye el conocimiento de la Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción (ADME) de las drogas. 4) Farmacodinamia: es la rama que estudia la acción del fármaco sobre el cuerpo, es decir el mecanismo de acción. Dicho estudio comprende el efecto bioquímico (nivel molecular) y efecto fisiológico (respuesta farmacológica) sobre el organismo. La mayoría de fármacos actúan a través de receptores, pero algunos lo hacen por sus propiedades físico-químicas (ej., carácter osmótico del manitol), formación de complejos quelantes, etc. La unión a receptores es por medio de enlaces que en la mayoría de casos son electrostáticos (Van der Vaals, puentes de hidrogeno) e hidrofóbicos, es decir enlaces débiles y por tanto reversibles. Si el enlace es covalente (como por ejemplos los quimioterápicos o algunos antagonistas adrenérgicos) la unión suele ser irreversible y el efecto más persistente. 5) Fármaco-química: estudia la relación estructura química-acción farmacológica. Un ejemplo clásico de la estructura química en relación a los efectos farmacológicosterapéuticos es el de los glucocorticoides suprarrenales. Pequeñas modificaciones químicas de la estructura del cortisol, que es la forma natural, como serían metilaciones, deshidrogenaciones o fluoración, producen profundas modificaciones en la acción farmacológica que conllevan a un incremento marcado de las acciones antiinflamatorias útiles y disminuye o desaparece el efecto mineralocorticoide, que generalmente es indeseable. Por lo general la mayoría de fármacos tienen un peso molecular pequeño (entre 100-1000 Dalton). Para que se produzca la unión al receptor es necesario que tenga la configuración, tamaño, y carga eléctrica adecuada para poder acoplarse. 2 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar 6) Farmacogenética: rama que se ocupa del estudio de los factores genéticos relacionados con la respuesta individual al fármaco. La variación individual en la acción de los fármacos tiene en general un origen genético. Tanto los receptores como las enzimas metabolizantes son de origen proteico por lo que son determinadas genéticamente y pueden modificar la acción de los fármacos. 7) Farmacología clínica: Evalúa la potencia y toxicidad de fármacos directamente sobre los animales. En la actualidad la producción de fármacos esta sujeta a métodos científicos reglados y antes de que un fármaco salga al mercado debe pasar una serie de etapas experimentales bien definidas y que se resumen a continuación: 8) Terapéutica: Es la rama de la Medicina que se ocupa de “todas las formas de tratamiento de las distintas enfermedades”. Por eso la terapéutica puede ser: dietética, fisioterapia, radioterapia, quirúrgica, farmacológica. 9) Posología: se encarga de determinar la “dosis del fármaco que es terapéutica” (efectiva). Los fármacos además de su efecto farmacológico también pueden dar lugar a efectos tóxicos o adversos por simple extensión de su acción farmacológica. Por ejemplo, el efecto terapéutico de los anticoagulantes deseado es el de aumentar el tiempo de protrombina al doble, pero si se aumenta la dosis pueden producirse hemorragias que sería un efecto indeseable. En ocasiones en que el fármaco es beneficioso pero con riesgo de producir reacciones adversas importantes es cuando se recomienda: o Disminuir la dosis al mínimo del rango terapéutico 3 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar o Administrar conjuntamente con otros fármacos para bajar la dosis (p je., antagonistas 1 para la hipertensión se combinan con diuréticos) o Administración local o tópica del medicamento (p ej., aerosoles) Otros ejemplos de efectos secundarios son el desarrollo de gastritis y ulceras gástricas por los anti-inflamatorios no esteroideos o el de la supresión de la medula ósea por los antineoplásicos. 10) Toxicología: La toxicología es una rama de la Farmacología que se ocupa básicamente de los efectos nocivos de las drogas. Es también la ciencia de los venenos, es decir, una rama que se ocupa específicamente de estudiar los efectos de sustancias que no tienen aplicación terapéutica y que por el contrario son nocivas y perjudiciales. En relación con los venenos, la toxicología selecciona los antídotos más adecuados, sus vías de administración y las dosis más efectivas. Debe considerarse que existen miles de drogas potencialmente venenosas en los hogares, supermercados, oficinas y que al entrar en contacto con el ser humano, ya sea al ingerirse o a través de la piel, pueden ser tóxicos para el mismo. La toxicodinamia es, dentro de la toxicología, la rama que se ocupa del estudio de los mecanismos de acción de los distintos tóxicos o venenos. El veterinario se enfrenta con frecuencia con problemas de envenenamiento o intoxicaciones producidas por sustancias que no son de uso terapéutico y que sin embargo enferman a los animales. Es por ello necesario un conocimiento básico fundamental de las acciones de los principales venenos o tóxicos para poder brindar en su momento una acción terapéutica racional. La toxicología incluye en la actualidad otros aspectos que se relacionan con el efecto tóxico que puede ocurrir por sobredosis de fármacos en su uso terapéutico, así como los efectos adversos o indeseables de la droga. Paracelsus (padre de la toxicología) decía que “la dosis hace al tóxico” es decir, que cualquier sustancia en exceso resulta tóxica. 4 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar Tóxico = sustancia que en contacto con el organismo interfiere con los procesos vitales de las células. Veneno no se usa tanto hoy en día por las connotaciones de intencionalidad que conllevan. Contaminante = es un tóxico introducido de manera accidental en la dieta del hombre y animales. Por extensión se aplica también a sustancias nocivas que enrarecen el aire, tierra y agua. Toxina = compuesto tóxico producido por un organismo vivo (micotoxinas, fitotoxinas, zootoxinas, endotoxinas, exotoxinas). Toxicidad= Nombre que se utiliza para referirse a la cantidad que, bajo determinadas circunstancias, producirá un efecto nocivo. Indica la potencia relativa de un compuesto tóxico. Para comparar la toxicidad de compuestos se usan mg/kg o alternativamente molécula/kg. Toxicosis = condición patológica producida por el tóxico. Alcaloide = sustancia básica nitrogenada que es soluble en alcohol y solventes orgánicos pero insolubles en agua. Si la molécula contiene oxígeno, son sustancias sólidas de color blanco (morfina, atropina, pilocarpina, estricnina); si no hay oxígeno, son líquidas (nicotina). El tratamiento de un alcaloide con un ácido produce una sal soluble en agua (e.g., sulfato de morfina o hidrocloruro de morfina disuelto el agua esterilizada para su inyección IV). Descontaminación = métodos empleados para minimizar la exposición del organismo (ó agua, tierra, medio ambiente, etc.. según el contexto) a un tóxico. Los procedimientos generales de descontaminación son similares para todos los tóxicos y suelen referirse a prevenir la absorción (i.e., emesis, lavado gástrico, carbón activado, etc...) de un tóxico y su paso a circulación sistémica. 5 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar 1a. Cálculos en Farmacología y Toxicología Calcular la dosis que debe administrarse a un animal es básico en Farmacología y si se trata de un compuesto tóxico es esencial para saber si dicha dosis puede dar lugar a intoxicaciones. Para la mayoría de situaciones todos los cálculos se hacen en base al peso vivo del animal. Si el compuesto esta mezclado con el alimento, se puede calcular cuanto ha ingerido el animal en base al consumo diario del alimento, que puede más o menos determinarse en base al peso vivo del animal (ver tabla siguiente). Tabla del libro 1 – página 13. (ver listado al final) 6 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar Tabla del libro 1 – página 14 (ver listado al final) 7 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar La cantidad de un fármaco y otras sustancias en el alimento se expresa como porcentaje (%) o partes por millón (ppm). La siguiente tabla ayuda a convertir las ppm en %. Tablas del libro 1 – página 9 (ver listado al final) En Farmacología, la Unidad Internacional (IU) es una medida basada en la actividad biológica o efecto. Se usa para vitaminas, hormonas, vacunas, productos sanguíneos y no siempre guarda relación con el número de miligramos. La idea es que preparados distintos den lugar al mismo efecto. Por ejemplo, la vitamina E o penicilinas (ver Benzaproc) vienen en distintas presentaciones y con precursores distintos, por lo que en vez de especificar el tipo simplemente se indican la IU del principio activo. La equivalencia en masa de 1 IU para algunas sustancias es: 8 Insulin: 1 IU is the biological equivalent of about 45.5 μg pure crystalline insulin (1/22 mg exactly) Vitamin A: 1 IU is the biological equivalent of 0.3 μg retinol, or of 0.6 μg beta-carotene Vitamin C: 1 IU is 50 μg L-ascorbic acid Vitamin D: 1 IU is the biological equivalent of 0.025 μg cholecalciferol/ergocalciferol Vitamin E: 1 IU is the biological equivalent of about 0.667 mg d-alpha-tocopherol (2/3 mg exactly), or of 1 mg of dl-alpha-tocopherol acetate Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar De esta manera, aunque dos moléculas que contienen penicilina como la penicilina benzatínica y penicilina sódica pesan distinto en mg, ambas proveen la misma cantidad de penicilina en el cuerpo, que en definitiva es el principio activo. Por eso, al usar UI se representaría la cantidad de penicilina (principio activo) que ambas moléculas proporcionan. De igual forma, para las vitaminas como la vitamina A y la E están en las plantas y pueden provenir de distintos precursores con distintos pesos (por ejemplo 1 UI vitamina A = 0.3 g de all-trans retinol, 0.34 g de acetato all-trans-retinol, o 0.6 g de beta caroteno). Igualmente, para las hormonas que se administran en cantidad muy pequeñas (microgramos), es más fácil expresar la dosis en forma de IU. I.b) Formas Farmacéuticas Las formas farmacéuticas consisten en la preparación final del producto que se administra al paciente. Los componentes de un medicamento son: Principio activo o fármaco Excipiente = materia inerte del medicamento. Sirven para: o Garantizar la estabilidad protegiéndola del medio ambiente o Mejorar las características organolépticas del fármaco (sabor agradable) o Alterar las propiedades físico-química, por ejemplo haciendo formas liquidas de un principio activo sólido. o Favorecer la administración por distintas vías o Alterando la biodisponibilidad. o Garantizar la dosificación exacta del fármaco Si clasificamos las formas medicamentosas de acuerdo con el estado físico en que se presentan tendríamos las sólidas, liquidas y gaseosas: En las formas sólidas el primer proceso que debe ocurrir es la disgregación del preparado para que se libere el principio activo. Si la cubierta del medicamento no se desintegra no se libera el principio activo. Las capsulas son simplemente receptáculos de gelatina que 9 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar se usan para administrar fármacos en forma de polvos, pastas, suspensiones, emulsiones (ver Figura 47-2). Formas de recubrimiento entérico: pueden ser grageas, tabletas o cápsulas pero tienen un recubrimiento gastro-resistente que protege el fármaco del pH acido del estómago liberando el fármaco en el intestino, o bien, interesa que se liberen inicialmente en el estómago y después lo hagan más lentamente en el intestino con lo que se consiguen concentraciones más duraderas en sangre y no hay necesidad de administrar repetidamente. Esto se consigue haciendo un núcleo comprimido del principio activo recubierto por una capa entérica que, a su vez, va cubierta de una capa de principio activo y, finalmente por una cubierta gastrosoluble (ver Figura 47-3). Como se ve en la figura 47-3, con este método se consiguen que se produzcan dos liberaciones del fármaco, una en el estómago y otra en el intestino. Las grageas se utilizan para dar fármacos con tiempos de vida media cortos (4-6 horas). Como ya se ha dicho, las formas sólidas de protección estomacal (recubrimiento entérico) incluyen grageas y comprimidos o cápsulas con sistemas especiales que hacen que el fármaco se libere lentamente. Formas de liberación sostenidas, controladas o prolongadas: consiguen que el ritmo de liberación sea constante. Entre los distintos sistemas se encuentran las resinas de intercambio iónico o las bombas osmóticas (ver figura 1.3). En las bombas osmóticas existe un núcleo comprimido en cuya formulación se incluyen ingredientes osmóticamente activos, rodeados de una membrana semipermeable con un pequeñísimo orificio. Una vez ingerida la tableta, se produce, por efecto osmótico, una entrada de agua que hace que el excipiente se hinche y empuje el fármaco, que se liberará a través del orificio. La velocidad de liberación del principio activo dependerá por tanto de la rapidez con que el polímero se vaya expandiendo por gelificación. Llevan más cantidad del fármaco que las de liberación inmediata por lo que no deberían triturarse por el animal. Las formas liquidas pueden ser de tres tipos: Soluciones – el fármaco va disuelto en agua (u otro vehículo acuoso como el alcohol) y son de color transparente. El disolvente o vehículo sería por tanto el agua o alcohol. Las soluciones que se administran por vía oral se llaman jarabes o elixires. En los jarabes se añade sacarosa o glucosa a cantidades casi saturables para impedir que se contaminen con microorganismos. Los elixires llevan edulcurantes y alcoholes aparte de agua. Las soluciones que se administran por vía parenteral deben tener un pH fisiológico para evitar necrosis en el punto de inyección y El Vodka se usa a menudo para hacer elixires. ser estériles para evitar endotoxemias. Suspensiones – se trata de un fluido que contiene en suspensión partículas de un sólido poco soluble. Si se dejan reposar dichas partículas sedimentan (son insolubles en agua) y por eso es bueno agitar las suspensiones antes de usarlas. A diferencia de la solución, aquí las partículas sólidas persisten como tales y no se han disuelto. Emulsión – mezcla de dos líquidos no miscibles. El principio activo sería uno de los dos líquidos que va disperso en el otro. Ejemplos son la leche, mayonesa, mantequillas. El color básico es blanco, pero si está muy concentrado se vuelve amarillo (crema o nata en la leche). 10 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar A. Dos líquidos no miscibles, y aún no emulsionados. B. Emulsión al agitarse se dispersa momentaneamente; C. La emulsión no es estable y con el tiempo se separa. D. La añadición de un surfactante hace que los dos líquidos entren en contacto mejor y la emulsión se estabilice. Precisamente las sales biliares hacen que las grasas se puedan emulsionar en los jugos digestivos y entren en contacto con la pared intestinal para absorberse. La leche es un tipo de emulsión en que la grasa (liquido) está emulsionada con agua Solución salina (0.9%) por mezcla de sal (9 g ClNa) con 1 Litro de agua. 11 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar A continuación se muestra la configuración típica de una capsula: Figuras del libro 2 – capitulo 47 (ver listado al final) Técnica farmacéutica denominada “Osmotic Release Oral System” (OROS). 12 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar Normalmente se mezclan con la comida o agua de bebida. Excipientes son el talco, oxido de zinc, arcillas, oxido de magnesio, carbonato de magnesio….que no se absorben. Las capsulas llevan dos piezas de gelatina que encierra el fármaco en polvo o liquido. Son compromidos que llevan una capa protectora. Dicho recubrimiento (grageado) del núcleo central puede disolverse rápido o lento según interese (ver Figura 47-3) Se emplean para mantener concentraciones estables en sangre y disminuir el número de dosificaciones. El principio va más concentrado que con otras formas medicamentosas. Bolos peso > 50 gramos píldoras peso entre 50-300 mg granulos peso < 50 mg Aerosoles: pulverizadores (particulas solidas dispersas en gas) y nebulizadores (particulas liquidas dispersas en gas). (tamaño >30 m – Respiratorio superior)(<1 m – alveolo) Tabla del libro 2 – capítulo 47 (ver listado al final) Consideraciones de la forma medicamentosa con respecto a la vía de administración: para administrar por vía intravenosa un fármaco, debe ir en solución para la vía IV y ser estéril y sin sustancias pirógenas. Además, por lo general deben estar cerca del punto isotónico, aunque para resucitaciones rápidas (terneros con diarreas) se suelen emplear soluciones hipertónicas. Lo que nunca se pueden introducir en vena son soluciones hipotónicas (<250 mosm/L) porque producirían hemólisis. Si se administrasen suspensiones por vía IV, las partículas en suspensión 13 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar precipitan y formarían émbolos que llegan a los pulmones. Por eso, las suspensiones no deben administrarse por vía IV y en raras excepciones que se indique, debería hacerse muy lentamente para evitar precipitación. La vía IV esta indicada cuando interese dar sustancias rápidamente (emergencias), el producto es irritante por otras vías parenterales (IM, SC), o se degrade rápidamente o tenga un margen estrecho de seguridad y los niveles deben ser rigurosamente controlados (administración gota a gota). Por vía IM o SC obviamente la entrada a sangre es más lenta, pero por lo general buena. Que el producto se pueda administrar por vía IM no significa que también se pueda hacer vía SC (el inserto siempre debe decir que vía se puede usar). De hecho, hay productos viscosos para inyección IM que pueden no llegar a absorberse nada vía SC y sí producir un granuloma de cuerpo extraño. Por las vías SC e IM se van a emplear soluciones, suspensiones y emulsiones. Por lo general, la velocidad de liberación a la sangre del principio activo va en el siguiente orden decreciente: solución acuosa >suspensión acuosa>solución oleosa>suspensión oleosa. I. c. RECETA MEDICA: La receta, también conocida como prescripción es un pedido por escrito que el veterinario formula al farmacéutico para que prepare y/o venda a nuestro cliente, propietario del animal enfermo, la medicación necesaria en cada caso. Debe contener además las instrucciones precisas para administrar la medicación. Es un documento de trascendencia legal y profesional que responsabiliza de la exactitud de su contenido al medico veterinario que la firma. La receta es muy importante porque habitúa al cliente a la idea de que un tratamiento médico es algo muy preciso que requiere la identificación inequívoca de los principios activos contenidos en él, la dosificación exacta de los mismos y la aplicación de pautas convenientes de uso detalladas en la receta. Ayuda además a establecer una cooperación entre el veterinario y el farmacéutico. Las partes esenciales de la receta son: 1. – La fecha del día que se prescribe el tratamiento 2. – La identidad y dirección del facultativo y del propietario del animal. 3. – La identificación del animal a medicar 4. – La inscripción o lista de medicamentos individualizados con la cantidad y forma medicamentosa en que se deben entregar. 5. – Las instrucciones para la administración del medicamento: debe explicar con claridad al usuario el empleo del producto. 6. – La firma del veterinario no puede faltar. 7. – La llamada superscripcion, es un símbolo R ó Dp, que abrevia respectivamente las palabras recipe (en latín toma) o despáchese. Es un símbolo tradicional de cortesía que aun se mantiene en las recetas. 14 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar II) FARMACODINAMIA Es el estudio de las “acciones” y “efectos” de los fármacos sobre el organismo. La acción es el cambio o proceso bioquímico que se altera en el organismo. El efecto sería la manifestación visible de la acción. La acción puede ser específica o inéspecífica según el efecto se realice mediante la unión a una macromolécula o no. Dentro del grupo de los “inespecíficos” incluiríamos: Agentes quelantes = EDTA Agentes osmóticos Ácidos y bases Oxidantes y reductores Adsorbentes Dentro del grupo de los “específicos” se incluyen todos aquellos que actúan a través de unirse a sitios concretos (diana) que suelen ser: Canales iónicos y bombas de transporte iónico Proteínas transportadoras Proteínas estructurales Enzimas 15 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar Receptores (estructuras que activan vías de señalización). Los tipos de receptores: o Acoplados a proteínas G o Unidos a proteínas tirosina quinasas o Unidos a canales iónicos o Esteroides o ligados a ADN Receptor = son macromoléculas (entre 34 y 300 KDalton) que participan directamente en las señales químicas entre células y dentro de la propia célula. Cuando se une de forma selectiva a un “ligando” (que puede ser un fármaco o una sustancia endógena como neurotransmisor u hormona) se inicia un cambio en la función celular. Hay sitios del cuerpo que actúan como lugares de unión inertes, es decir que no producen ningún efecto fisiológico; por ejemplo, la albúmina es una molécula endógena que se une a muchos fármacos pero no se produce un cambio de función o efecto en el organismo. Para que sea un receptor debe cumplir las características del cuadro 5-1. TIPOS DE RECEPTORES 16 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar Figura del libro 2 – capítulo 5 (ver listado al final) Modelo de la llave y cerradura para explicar la interacción Ligando-Receptor Un ligando (hormona o neurotransmisor – llave) se une a un receptor (cerradura) La unión inicia la acción celular Otros fármacos actúan imitando la acción del ligando natural por lo que se llaman agonistas. Otros fármacos actúan bloqueando la cerradura y son antagonistas porque previenen la unión del ligando natural (tienen una acción inhibitoria o contrapuesta de la sustancia endógena) 17 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar Unión fármaco-receptor: La mayoría de las interacciones entre receptor-ligando se producen por enlaces débiles (iónicos, puentes de hidrogeno, fuerzas de Van der Vaals, interacciones hidrofóbicas) y son reversibles. Los de tipo covalente son enlaces fuertes e irreversibles por lo que la acción perdura y solo se restaurará la situación original cuando el organismo sintetice nuevas proteínas. Los fármacos que se han unido de forma irreversible por lo general ya no pueden desplazarse mediante otros fármacos o un exceso de la sustancia endógena. Existen dos propiedades de los fármacos con respecto a los receptores: a) Afinidad = tendencia a unirse al receptor b) Actividad intrínseca = capacidad de activar el receptor y desarrollar la respuesta. Agonista = compuesto que se une al receptor y lo activa. Los agonistas tienen ambas propiedades (afinidad + actividad intrínseca) mientras que los antagonistas solo tienen afinidad y carecen de actividad intrínseca. Los antagonistas pueden ser competitivos o no competitivos y actuar de manera reversible o irreversible. Antagonista = compuesto que se une al receptor y lo bloquea impidiendo que se una el ligando endógeno. Son competitivos cuando se unen al mismo sitio que el ligando endógeno y por tanto el efecto inhibitorio puede revertirse aumentando la concentración del agonista. Afectan la potencia del agonista (no la eficacia máxima). Los antagonistas no competitivos se unen irreversiblemente al mismo sitio del agonista o bien lo hacen a otro sitio del receptor (inhibición alostérica) de forma reversible o irreversible. Afecta la eficacia del agonista. 18 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar II. a. CUANTIFICACION DEL EFECTO DE LOS FARMACOS = considera la relación que existe entre la dosis y la magnitud de la respuesta. Los tipos de respuestas pueden ser graduales si varían en intensidad (actividad enzimática, ritmo cardiaco, grosor del cascaron de huevo en aves silvestres, etc.) o quánticas (la respuesta es única de “todo o nada”, es decir ya está predefinida). Con ambos tipos de curvas se obtiene información sobre la potencia de un fármaco. Sin embargo con las graduales también se obtiene información sobre la eficacia máxima; y con las quánticas sobre la variabilidad de respuesta en una población. Curva dosis-respuesta Respuestas graduales: (se pueden analizar por análisis de regresión para caracterizar el tipo de relación, si es linear, curvilínea, etc). En los ejemplos siguientes se puede observar que a medida que aumenta la dosis de una sustancia que daña el hígado como el fósforo, la magnitud de la respuesta, expresada en forma de la concentración de alguna enzima hepática (p ej., arginasa) que se libera a sangre, aumenta. Ejemplo 1) Ejemplo 2) 19 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar Efecto maximo:”eficacia” Potencia (concentración para producir un efecto “x”). Intensidad del efecto Observen que la potencia y eficacia son dos conceptos diferentes, la potencia es la cantidad necesaria para conseguir una respuesta; la eficacia es la habilidad del fármaco de producir una respuesta de intensidad máxima. En la siguiente figura se muestra un ejemplo en que el fentanilo (analgésico opioide) representado como Drug A, es mucho mas potente que la morfina (Drug B) y el acetaminofeno (Drug C). La morfina por su parte puede alcanzar la misma eficacia (es decir, quitar el dolor al 100%) que el fentanilo, pero lo hace a dosis mayores, por lo que es menos potente. En acetaminofeno es menos potente y menos eficaz ya que no consigue quitar el 100% del dolor. 20 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar Respuestas quánticas: todo o nada (p. ej. Mortandad) Ejemplo 1) % vivos vs. muertos Ejemplo 2) % animales que muestran el efecto deseado (Dosis efectiva) Ejemplo 3) % animales que muestran un efecto toxico (Dosis tóxica) En la curva dosis-respuesta quántica de arriba se muestra un histograma con la distribución de frecuencias para cada una de las dosis requeridas para producir un efecto deseado en un porcentaje de la población. Si dicha frecuencia se dibuja de manera cumulativa se obtiene una curva sigmodea que sería la curva dosis-respuesta. 21 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar LD50 = dosis media letal. Es la dosis calculada que se estima mata la mitad de los animales expuestos de la misma especie, raza, edad y sexo. ED50 = dosis efectiva 50. Es la dosis de un fármaco o agente terapéutico que produce el efecto deseado en la mitad de la población. TI (índice terapéutico) = proporción entre la LD50 y la ED50. LD50 ED50 Margen de seguridad estándar (SSM) = Es otro índice que compara la dosis letal más baja (LD1) con la dosis efectiva máxima (ED99), con lo que da una idea mucha mas conservadora de la seguridad de un producto. SSM = LD1/ED99 Por ejemplo, la figura siguiente representa dos curvas dosis-respuesta “quánticas” para el anestésico pentobarbital en perros por la vía IV. La primera curva representa el porcentaje de animales que se anestesian con dosis crecientes; en la segunda curva, la respuesta seria mortandad en vez de anestesia. El “margen de seguridad” sería de 1.3 (4030 = 1.3). Como se puede observar el pentobarbital es peligroso porque su margen se seguridad entre la anestesia y la muerte es estrecho. 22 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar Cuanto más inclinada sea la curva de dosis-respuesta, más uniforme es la respuesta entre los animales (es decir, casi todos responden en un margen estrecho de la dosis). Cuanto mas plana sea la curva, entonces existe mayor variación entre animales para una dosis determinada, y por tanto es más difícil predecir los efectos a una dosis determinada. ¿Por qué es importante conocer la forma de la curva dosis-respuesta? Compara la LD50 solo, asume la misma toxicidad... Compara la LD80, el clordano parece menos toxico... Compara la LD10, ahora la estricnina parece mucho menos toxica. Por desgracia, a menudo se desconoce cual es la curva de dosis respuesta y solo se dispone del valor de la LD50 u otro parámetro de toxicidad. 23 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar Diferencias entre especies en la dosis-respuesta Ventajas e inconvenientes de la LD50: la principal ventaja es que es el número más fiable con respecto a la probabilidad de que ocurra un efecto letal. "Mejor que nada" a la hora de estimar el desarrollo de una exposición. Se usa para extrapolar Desventajas: No dice nada sobre la forma de la curva y pendiente de la misma. Tampoco nos dice cual es la LD1 (dosis mínima letal). La LD50 tampoco guarda relación alguna con efectos a largo plazo. Tabla. Guías para clasificar la toxicidad relativa aguda de un compuesto Clasificación Toxicidad (mg/kg peso vivo) Extremadamente tóxico < 1 mg/kg Altamente tóxico 1 – 50 mg/kg Moderadamente tóxico 50 – 500 mg/kg Ligeramente tóxico 0.5 – 5 g/kg Prácticamente no tóxico 5 – 15 mg/kg No tóxico > 15 g/kg Toxicidad aguda = efectos de una dosis única (rara vez se aplica a dosis múltiples en menos de 24 hr) Toxicidad subaguda = efectos de exposición repetidas durante < 30 días Toxicidad subcrónica = efectos de exposición repetidas durante 30 – 90 días. Toxicidad crónica = efectos de exposición > 90 días. 24 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar ¿Cuáles son los criterios de selección de un fármaco u otro? Es muy raro que exista solo un solo fármaco para tratar una enfermedad diagnosticada. Lo normal es que existan múltiples fármacos y debamos escoger entre ellos. La selección debe hacerse basándose en 3 criterios: 1) eficacia, 2) seguridad y 3) costes. Ante dos fármacos igual de eficaces y seguros nos inclinaremos por el de menos coste para el cliente. De lo contrario estaríamos haciendo una prescripción que se podría considerar “extravagante”. Si seleccionamos un fármaco que no es eficaz entonces la prescripción no es la correcta, y se recetamos más cosas de la cuenta estamos medicando innecesariamente y no dándole importancia, ni al dinero del cliente, ni al valor intrínseco que tiene ese medicamento. Al hablar del “valor intrínseco” de un fármaco nos referimos a la capacidad que tiene de cumplir su función ahora y en el futuro. De hecho, el valor intrínseco de la mayoría de antibióticos y antiparasitarios se está perdiendo por el desarrollo de resistencias, y la culpa está en el excesivo uso de estos fármacos, la mayoría de veces se emplean con fines preventivos (un gran disparate) y sin control ninguno por ganaderos, técnicos agrícolas y los propios veterinarios. Un ejemplo corriente de “prescripción excesiva”, muy extendido en clínicas de pequeñas especies en Colombia es la de administrar protectores de estómago cuando se dan antibióticos. El hecho de que los protectores de estómago sean fármacos muy seguros no justifica que se usen sin una razón lógica y científica para hacerlo. Siempre que exista la información suficiente para hacer un uso adecuado de los medicamentos y los usemos a la posología inadecuada para tratar la enfermedad, o de una manera que implique un riesgo para el paciente, estaremos haciendo un uso “negligente” del medicamento y el propietario del animal estaría en su derecho de llevar a juicio al veterinario. Una prescripción “negligente” sería usar un antiparasitario como el amitraz tópico para tratar una sarna en un perro y hacerlo a una concentración mucho más baja de lo recomendado basándose en criterios no científicos. 25 Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar BIBLIOGRAFIA (Fuentes de lãs Figuras) Libro 1) Clinical and Diagnostic Veterinary Toxicology. Osweiler GD, Carson TL, Buck WB, and VanGelder GA. Kendall/Hunt Publishing Co. Third Edition 1985. Libro 2) Farmacología y Terapêutica Veterinária. Botana. Editorial McGraw-Hill, 1ª Edición. 2002. 26
