TRASPLANTE HEPÁTICO EN INFECCION POR VIRUS B

TRASPLANTE HEPÁTICO EN
INFECCION POR VIRUS B
Capítulo
8
R. Bárcena Marugán
INTRODUCCION E HISTORIA NATURAL DE LA
HEPATITIS B
Según la organización mundial de la salud unos
2000 millones de personas han sido infectados por
el virus B, y de ellos mas de 300 millones están crónicamente infectados, de los cuales un 25 % desarrollarán complicaciones como cirrosis o
hepatocarcinoma (OMS. Ginebra 1992). En España
hay entre 600.000 y 800.000 portadores de virus B
(1,5 –2% de la población). Se calcula que se producen unos 60.000 casos de hepatitis B aguda al año1.
De ellos entre 3.000 y 5.000 desarrollarán infección
crónica y posiblemente unos 1000 casos desarrollarán cirrosis, de los que entre 120 y 150 desarrollarán hepatocarcinoma. Actualmente la incidencia
de la infección está bajando por las campañas de
vacunación y es probable que en los próximos 15
— 20 años asistamos a una muy importante disminución del número de cirrosis y hepatocarcinomas
producidos por el virus B.
La infección B origina en el 75 % de los casos
una infección asintomática y anictérica de la que
el sujeto que la sufre no es consciente. Aproximadamente en el 95 % de las ocasiones, la infección
se resolverá, desaparecerá el ADN del VHB, el
HBsAg y aparecerá el anti-HBs. En una cuarta parte
de los casos la infección es sintomática e ictérica.
Menos del 1 % de las formas sintomáticas desarrollan fallo hepático fulminante y del resto, sólo
un 3-5 % se cronifica (entre sujetos adultos no inmunodeprimidos). La hepatitis crónica evoluciona tórpidamente, muchas veces de forma
asintomática con altos niveles de ADN del VHB y
transaminasas poco elevadas. Esta fase de inmunotolerancia al virus se interrumpe de vez en cuando por periodos de exacerbaciones de la
enfermedad. En estas fases el sistema inmune del
huésped ataca a los hepatocitos portadores de virus en un intento de controlar la infección, produciendo su necrosis. Durante estas exacerbaciones
las transaminasas aumentan significativamente, la
lesión histológica es muy activa y la viremia desciende llamativamente. En casi un tercio de los casos, se acompaña de clínica, con astenia, dolor en
hipocondrio derecho, anorexia, ictericia y coluria..
En algunas ocasiones y como consecuencia de estos brotes, la replicación del virus cae a niveles indetectables por técnicas de hibridación, las
transaminasas se normalizan y la histología se inactiva, el HBeAg del VHB desaparece y aparece poco
después el anticuerpo (anti-Hbe). Esta fase llamada de seroconversión e/ anti e puede seguirse de
inactivacion o baja replicación y puede ocurrir con
el primer brote de la enfermedad o después de
varios brotes y en ese caso puede haber ya una cirrosis hepática, que se inactiva al cesar la replicación. En otros casos y aunque se produce la
seroconversión del HBeAg a anti-HBe, no cesa la
replicación, pues se mantiene una mutante del virus, denominada cepa e — minus o mutante precore o variante mediterránea (realmente hay otras
muchas mutaciones del virus B) que tienen la particularidad de no sintetizar el Ag HBe. En esta caso
la replicación sigue, la lesión hepática continúa y
por lo tanto las transaminasas se mantienen altas,
hay ADN del VHB detectable y la histología hepática demuestra actividad. En el área mediterránea
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esta circunstancia se da con frecuencia y aproximadamente el 50 % de las hepatitis crónicas y casi
un 70 % de las cirrosis son anti-HBe positivas. En
nuestro centro el 80 % de las cirrosis B trasplantadas son anti-HBe positivas, y prácticamente el 100
% antes de la aparición del tratamiento con lamivudina.
La cirrosis hepática con el paso del tiempo origina complicaciones como hipertensión portal con
ascitis o hemorragia digestiva o encefalopatía hepática, todas las cuales pueden conducir a la muerte. En los escasos estudios de seguimiento de
pacientes con cirrosis hepática por VHB se observa que, si no hay hipertensión portal en el momento del diagnóstico, la supervivencia a los 5 años es
del 99,1 %, a los 10 años del 76,8 % y a los 15 años
del 49,4 % 2. Otros autores, en el seguimiento de
pacientes con cirrosis B sin ninguna descompensación en el momento del diagnóstico encuentran
una probabilidad de supervivencia del 84% a los 5
años y del 68 % a los 10 años, aunque después de
la primera descompensación la probabilidad de
supervivencia a los 5 años es baja, del 23 % aproximadamente3,4.
Por otra parte el virus B es carcinógeno directo
y a través de la cirrosis que origina, por lo que los
pacientes cirróticos desarrollan hepatocarcinoma
con alta frecuencia. En las series previamente comentadas se observa que a los 5 años del diagnóstico de la cirrosis el 6 % ha desarrollado
hepatocarcinoma 3. Por lo tanto observamos que
la infección por virus B constituye una causa frecuente de pacientes teóricamente subsidiarios de
trasplante, pues puede originar cuadros de hepatitis fulminante (es la causa más frecuente en nuestro país y en gran parte del mundo), cirrosis con
insuficiencia hepática y hepatocarcinoma.
Un grupo de pacientes se infectan, bien a la
vez o secuencialmente por el virus B y por un pequeño virus defectivo, denominado virus D, que
tiene alta tendencia a cronificarse cuando sobreinfecta a un paciente con infección crónica previa por
virus B. La evolución de la enfermedad por ambos
virus o por el virus D únicamente, cuando el virus
B no está replicando, parece ser semejante a la del
virus B solo3 aunque algunos trabajos describen
tendencia a una mas rápida evolución a cirrosis y
de ésta a la descompensación.
Por lo tanto las situaciones que nos podemos
encontrar en un paciente infectado por virus B y
que se deban valorar para trasplante hepático son:
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1. Presentación como hepatitis fulminante, secundaria a infección solo por el VHB, por el virus delta o por ambos a la vez.
2. Cirrosis hepática producida por el virus B.
En esta caso puede ser la cepa “ salvaje”, productora de AgHBe o la cepa mutante pre-core, no productora de AgHBe. En ambos casos el virus puede
estar replicando o en fase de baja replicación
3. Cirrosis hepática producida por cualquiera
de las anteriores y a la vez por el virus Delta.
4. Hepatocarcinoma con cualquiera de las situaciones previamente descritas para la cirrosis B.
5. Mas de un 10 % de los pacientes HBsAg positivos están también infectados por el virus C, lo
que es más frecuente entre pacientes HBeAg neg a t i v o s 4.
Las indicaciones de trasplante hepático en pacientes infectados por el virus B, es decir el momento de la evolución en que debe realizarse, son
las mismas que en otras formas de enfermedad
hepática, tanto para la presentación como fallo
hepático fulminante como en caso de hepatocarcinoma o de cirrosis hepática.
TRASPLANTE HEPÁTICO
En los inicios del trasplante hepático, la infección por virus B constituía una indicación clara de
trasplante. Pronto se pudo constatar que la recidiva de la infección era muy frecuente, entre el 70 y
90 % de los casos 5,6, que era mucho más frecuente
entre los pacientes trasplantados por cirrosis que
entre los trasplantados por fallo hepático fulminante, donde la recidiva era baja 5, que se relacionaba
con la replicación pre-TH del VHB y que se acompañaba de una caída significativa en la supervivencia al año y 3 años de estos pacientes 5,6.
La administración de Gammaglobulina anti-HB
específica (IgHB) en el perioperatorio y durante 6
meses después, lograba la negativización del HBsAg después de TH y que se mantuviera negativo
en un alto porcentaje de los casos durante su administracion,7.
En 1993 se publicó un amplio estudio retrospectivo multicéntrico europeo8 que evaluó 372
pacientes trasplantados portadores de HbsAg.
Demostró que la administración de Gammaglobulina específica por periodos de tiempo igual o superior a 6 meses disminuía significativamente la
recidiva post-TH frente a la no administración o
su administración por periodos cortos (2 meses).
Igualmente demostró que la recidiva era mucho
menos frecuente entre los pacientes infectados por
virus D (28%) y entre las hepatitis B fulminantes
(0%), que entre los cirroticos B únicamente
(59%).Que la recidiva depende fundamentalmente de la replicación pre-TH siendo mucho más frecuente entre los pacientes HBeAg positivo y entre
los DNA positivos (83 % vs 58.5%) pre-TH.
Confirmó la menor supervivencia entre los
pacientes en los que recidiva la enfermedad, (73 %
y 54 % al 1 y 3 años vs el 90% y 83 % en los pacientes sin recidiva). También se evidenció que la gammaglobulina no era eficaz en los pacientes con
replicación antes de TH, por técnicas de hibridación (tasa actuarial de recidiva a los 2 años del 96%)8.
No se establecieron niveles de anti-HBs protectores ni el tiempo de uso de la Gammaglobulina.
La baja supervivencia en los pacientes que recidivaban, junto con la ineficacia de la administración de la gamamglobulina como profilaxis entre
los pacientes replicativos pretrasplante (por técnicas de hibridación, sin amplificación genómica),
hizo que se considerara la replicación pre TH una
contraindicación absoluta y no se trasplantaran
estos pacientes, mientras se generalizó el uso de
la gammaglobulina específica postrasplante entre los demás grupos de pacientes HBsAg positivos. (Cirrosis B no replicativa, cirrosis Delta y
hepatitis fulminante B). No obstante, algunos estudios indican que la profilaxis con gammaglobulina manteniendo títulos muy elevados de
anti-HBs, puede evitar la recidiva incluso en pacientes con replicación del VHB13.
Aún en los pacientes sin replicación del VHB
por técnicas de hibridación, y no obstante el uso
de gamma globulina, la recidiva puede ocurrir
hasta en un 20 % de los pacientes14. Esta recidiva
puede deberse a varias causas, la poca sensibilidad de la hibridación para excluir replicación activa (frente a la PCR), aparición de cepas del virus
con mutaciones en el determinante “a” del VHB,
que escapan a su acción9,10,13,15, ó que los niveles
de anti-HBs alcanzados no fueran suficientes para
anular la replicación en células extrahepáticas.
También podría ocurrir que la replicación extra o
intrahepática del virus B se mantenga controlada
por la gammaglobulina, pero recidive al suspenderla, pues se han descrito recidivas después de
casi 3 años del TH al suprimir la IgHB, por lo que
muchos autores proponen su administración de
forma indefinida11. Se consideró que niveles superiores a 100 UI /L de anti-HBs serian suficientes
pero se han descrito recidivas con niveles superiores12, por lo que aunque no hay un nivel definitivamente protector en todos los pacientes, parecen
necesarios niveles superiores a 250 UI/L el primer
año y a 100 UI/L después.
El uso de Gammaglobulina específica de forma indefinida podría desencadenar patología relacionada con la formación de complejos antígeno
— anticuerpo e intoxicación por mercurio (del thimerosal de la IgHB) No obstante, es poco probable, pues algunos grupos utilizan altas dosis de
gammaglobulina IV en pacientes replicativos pretrasplante, para conseguir unos niveles de anti-HBs
superiores a 500 UI/l sin describir ningún efecto
secundario relevante 13,15.
En los pacientes replicativos y/o HBeAg positivos se han utilizado varios tratamientos para disminuir la replicacion pretrasplante y evitar la
recidiva.
La administración de interferón antes del trasplante para suprimir la replicación, es poco eficaz
y muy mal tolerado por pacientes cirróticos descompensados16.
La aparición de los análogos de nucleósidos de
tercera generacion, inició su uso en la hepatitis B.
Mientras el ganciclovir y el famciclovir son solo
parcialmente eficaces 17,18, la lamivudina ha demostrado ser muy eficaz en disminuir la replicación
del virus B a niveles indetectables por hibridación
y cercanos al nivel de detección por PCR, acompañada de inactivación clínica y analítica de la
enfermedad, aunque su uso se acompaña con el
tiempo del desarrollo de cepas mutantes resistentes19. La mutacion resistente (M552V o M552I con
o sin cambio de L528M) se detecta entre el 27% y
el 32 % de los pacientes al año de tratamiento20,21 y
aumenta en frecuencia con el tiempo siendo del
67 % a los 4 años de seguimiento22. Actualmente
se utiliza lamivudina en dosis de 100 mg/día para
reducir la replicación y cuando el ADN del VHB
es negativo por hibridación, lo que se consigue en
prácticamente el 95 % de los casos 19, se admite al
paciente en lista de espera. Esta pauta, sin añadir
después Gammaglobulina es inicialmente eficaz y
los pacientes, o inmediatamente después de TH, o
en los meses siguientes se hacen HBsAg negativos, pero con cierta frecuencia recidiva el virus por
111
mutaciones resistentes y en este caso el pronóstico
puede ser muy malo23,24. La práctica habitual es
tratar a los pacientes antes y después del trasplante con Lamivudina 100 mg/día durante años y con
Gammmaglobulina específica anti HB indefinidamente desde el momento del trasplante, lo que
consigue una eficacia en la prevención de la recidiva de casi el 100% 25.
El tiempo que hay que mantener la inmunoglobulina, aunque no está establecido, se acepta
que sería indefinidamente. Nuestro grupo, en un
estudio reciente, describimos que los pacientes no
replicativos en el momento del trasplante (sin tratamiento previo con lamivudina) y tratados con
gammaglobulina durante mas de 24 meses después
del TH, pueden responder a la vacunación frente
al VHB desarrollando un título de anti-HBs protector26. En 4 de 5 pacientes con ADN VHB negativo a los 24 meses postrasplante, con ALAT normal,
histología normal y sin HBcAg en los hepatocitos,
la administración de vacuna frente a hepatitis B
en doble dosis consiguió el desarrollo de anti-HBs
a título protector. En estos pacientes suspendímos
la administración de gamamaglobulina y los vacunamos con 40 microg IM en deltoides a intervalos mensuales y determinando títulos de anti-HBs.
Si los títulos se estabilizan por encima de 25 UI en
tres determinaciones mensuales, al menos 6 meses después de la última administración de gammaglobulina aceptamos que el paciente estaba
vacunado y se controló trimestralmente administrando dosis de vacuna con periodos semestrales
o anuales según el título. Ninguno de ellos ha desarrollado hepatitis posteriormente29. La tasa de
respuesta ha sido inferior entre los 6 pacientes
posteriores. Todos recibieron lamivudina pretrasplante hepático, 3 por replicación activa, antes de
poder ser trasplantados y 3 aún sin replicación por
hibridación.. Ninguno de los que replicaba antes
del trasplante ha respondido a la vacunación por
lo que ha sido necesario reintroducir la IgGhb. Dos
de los otros 3 que no replicaba respondieron y han
desarrollado títulos superiores a 10 UI/L que se
mantienen en el tiempo. Ninguno de los 6 ha desarrollado recidiva. Podría ocurrir que la inmunidad frente al virus B de los pacientes que replican
antes del trasplante sea diferente de los que espontáneamente han entrado en fase de baja replicación y ésto justificara nuestros resultados, pero el
pequeño tamaño de la muestra impide aseverar
esta posibilidad.
112
Por lo tanto, actualmente se logran trasplantar
gran parte de los pacientes HBsAg positivos. Esta
buena respuesta con lamivudina y gammaglobulina hace que se pueda realizar también el trasplante para los pacientes con recidiva de VHB
postrasplante que previamente no recibían lamivudina, o para los pacientes con hepatitis B “ de
novo” que desarrollen cirrosis. En nuestro medio
son muy frecuentes los donantes anti-HBc positivos y, por lo tanto, ha sido frecuente la aparición
de hepatitis de novo entre los receptores, debido a
la transmisión del VHB por estos injertos antiHBcAg positivos27,29.
REINFECCIÓN DEL INJERTO DESPUES DEL TRASPLANTE
El hecho de que aún utilizando altas dosis de
gammaglobulina desde la fase anhepática del trasplante pueda ocurrir la recidiva de la infección y
de que ésta pueda ocurrir muchos meses después
y durante el uso de la gammaglobulina o al retirarla, hace pensar que en estos casos la fuente de
la reinfección del injerto sea por virus que estén
acantonados o en baja replicación en celulas extrahepáticas como bazo, páncreas, testiculos, tiroides, o células mononucleares periféricas donde se
ha aislado virus B29,30.
La recidiva suele ser como una hepatitis aguda, en la mayoría de los casos. Aunque en un 5 –6
% de los casos cura, a veces incluso con negativización del AgHBs, la mayoría cronifica con persitencia del ADN del VHB y del HBsAg en sangre.
En una minoría de estos pacientes, la lesión es leve
y las transaminasas normales o mínimamente elevadas (< 5%). En el resto de los casos, la enfermedad tiene un curso mucho más agresivo que en los
pacientes no inmunodeprimidos de tal manera que
la evolución a cirrosis es frecuente y rápida. Además un 20-25 % de los casos, desarrolla una forma
de hepatitis muy grave denominada hepatitis colestásica fibrosante. Suele desarrollarse en los primeros meses postrasplante y se caracteriza por el
desarrollo de colestasis con aumento llamativo de
FA,GGT, de bilirrubina y leve aumento de transaminasas. A nivel histológico se caracteriza por
marcada fibrosis, colestasis, desestructuración de
la arquitectura y poco componente necroinflamatorio. Inmunohistoquímicamente se detecta gran
cantidad de HBsAg citoplasmático y HBcAg nuclear y citoplasmático. Este cuadro se acompaña
de un rápido deterioro de la función del injerto
que conduce a su fracaso en un tiempo medio de 6
–9 meses y a la muerte del paciente si no se retrasplanta. Parece que esta rápida evolución está en
relación con un alto grado de replicación del virus, con numerosos hepatocitos infectados, en los
cuales el virus se reproduce activamente con producción de gran cantidad de Ag del virus en los
citoplasmas, hasta el punto que el virus se convierte en citopático directo. La recidiva de la infección B disminuye la supervivencia de estos
pacientes, como hemos comentado previamente.
TRATAMIENTO PRETRASPLANTE Y PROFILACTICO DE LA
REINFECCION POR EL VHB
Tratamiento preventivo: Se puede utilizar antes o antes y después del trasplante y dependerá
de la situación del paciente.
Paciente con cirrosis B replicativa pretrasplante
Estos pacientes pueden estar infectados por la
cepa salvaje, por la mutante o por ambos y, en relación a esto, el AgHBe será positivo o negativo.
De cualquier manera el ADN del VHB será positivo en suero por hibridación. Estos casos, y en la
primera visita de valoración del paciente para trasplante hepático, deberán recibir tratamiento con
lamivudina en dosis de 100 mg/día hasta que disminuya la replicación a niveles indetectables por
hibridación, lo que suele ocurrir en un mes, en el
90 –95 % de ellos24.En ese momento y si no hay
otra contraindicación, deberán colocarse en lista,
pues el tratamiento con lamivudina aunque muy
eficaz inicialmente acaba produciendo
resistencias.Si la lista de espera del centro es muy
larga, algunos grupos no comienzan con lamivudina hasta que el paciente tiene posibilidades de
ser trasplantado en dos meses. El desarrollo y la
aplicación del adefovir dipivoxal, un análogo de
nucleósido eficaz frente a cepas resistentes a lamivudina podría modificar esta estrategia y permitir
que los pacientes que con tratamiento con lamivudina experimentan una gran mejoría clínica, además de seroconversión AgHBe/anti-Hbe, en caso
de ser AgHBe positivo previo y la desaparicion del
ADN del VHB en suero, no entraran en lista de
espera, pues en caso de aparición de resistencia a
lamivudina, podrían tratarse con Adefovir y trasplantarse, continuando después del trasplante con
Gammaglobulina y Adefovir
Pacientes con Infección por VHB e indicación de
trasplante no replicativos
Al introducirlos en lista se deberá comenzar con
lamivudina en dosis de 100 mg/día que se mantendrá después del trasplante hepático junto con
gammaglobulina especifica.
Paciente tratado con lamivudina y que desarrolla
resistencia a ésta o que no responde a
lamivudina
Aunque esta situación se ha considerado y se
considera una contraindicación al TH, la utilización de gamamglobulina especifica IV en altas dosis
para conseguir títulos de anti-HBs en suero superiores a 500 UI/L ha permitido reducir la recidiva
drásticamente, a menos del 20 % entre pacientes
replicativos HbeAg positivos, por lo que se podría
utilizar esta estrategia en estos pacientes11. La utilización del Adefovir dipivoxil hasta conseguir un
nuevo cese de la repliación y mantenerlo después
del trasplante acompañado del uso de gamamglobulina parece una mejor opción y es la que realizamos en nuestro centro.
TRATAMIENTO PREVENTIVO DE LA RECIDIVA DESPUÉS
DEL TRASPLANTE
No se sabe con seguridad el tiempo que se debe
tratar a estos pacientes con gammaglobulina y lamivudina después del trasplante. Se deben de
mantener unos títulos de anti-HBs > 250 UI/L el
primer año y superiores a 100 UI/L posteriormente. Nosotros utilizamos gamamglobulina IM desde el inicio, pero muchos grupos utilizan
Gammaglobulina IV de forma indefinida14 o inicialmente IV y posteriormente IM31.
La duración de este tratamiento no está definida y además se han descrito recidivas, pese a ella,
bien por la cepa del virus que tenía previamente o
por el desarrollo de cepas mutantes al AgHBs.
Nosotros la utilizamos al menos 2 años y en ese
momento si no hay datos de recidiva (ADN negativo en suero por PCR, histología sin datos de hepatitis B y sin presencia de AgHBs o AgHBc) casi
inmediatamente de retirar la gammaglobulina,
comenzamos a vacunar a estos pacientes como
hemos comentado previamente.
113
TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA
Pacientes tratados con gammmaglobulina
específica y sin Lamivudina
Por la mala evolución que tiene generalmente
la reinfección del injerto por el VHB, se debe intentar un tratamiento en todos los casos. Como
medidas generales a utilizar se deberá disminuir la
inmunosupresión en lo posible y sobre todo y dado
que los esteroides aumentan significativamente la
replicación del VHB, se suprimirán o se disminuirán lo más posible, si el paciente los estaba utilizando aún. El tratamiento farmacológico activo
serán los antivirales frente al virus B. El interferon
alfa no ha demostrado gran eficacia y además se
han descrito múltiples casos de desarrollo de rechazo agudo por su uso32,33.
El Fanciclovir es el diacetil éster del penciclovir.
Es decir, el penciclovir es el producto activo. Para
actuar, el penciclovir se fosforila por medio de la
timidín quinasa, alcanzando niveles intracelulares
muy altos, donde persiste entre 7 y 20 horas. El
penciclovir trifosfato es un inhibidor de la DNA
polimerasa. Realmente, no es un obligado terminador de cadena, pero inhibe la elongación del
DNA del virus B. Es activo en cualquier célula humana que lo transforme. Está comercializado y su
nombre clínico es FAMVIR y se utiliza para el tratamiento del herpes simple en el que es uno de los
fármacos más eficaces. Tiene la gran ventaja de que
no tiene ninguna toxicidad conocida. Se ha utilizado fundamentalmente en pacientes con cirrosis, virus B positivo y Hepatitis crónica activa
previos al trasplante, demostrándose en ellos una
reducción llamativa del DNA en el 100% de los
casos aunque sólo en el 25% esta reducción llegó
a dar negativa la determinación de DNA por técnicas de hibridación. Igualmente, se ha utilizado
en estudios en recurrencia post-transplante donde produce reducción del DNA en tres cuartas
partes de los pacientes, llegando con el paso del
tiempo a negativizar el DNA en casi la mitad de
ellos. Produjo normalización de las transaminasas en la mitad, y el problema es que origina con
mucha frecuencia mutaciones semejantes a las de
la Lamivudina
El problema mayor del FAMCICLOVIR es la
presencia de mutaciones en el virus que le hace
resistente al fármaco. Estas mutaciones ocurren a
nivel de la transcriptasa reversa. Las dos más estudiadas son la mutación F 501 L en la cual se pro114
duce un cambio de Fenilalalina a Leucina en el
aminoácido 501 y la mutación L 515 M, en el cual
hay un cambio de leucina metionina en el aminoácido 515. Se administra por vía oral, es un fármaco muy seguro, pero su eficacia es moderada, pues
aunque disminuye la carga viral, no suele erradicar la infección. Su dosis es de 1500 mg/día y el
tratamiento se debe de continuar por largo tiempo o indefinidamente si hay clara respuesta
El Ganciclovir es un nucleósido acíclico análogo de la guanina. Se fosforila intracelularmente a
monofosfato por una acción mediada por un enzima inducido por el virus, por lo que se forma más
monofosfato en las células portadoras de virus que
en las normales. Posteriormente, las enzimas celulares originan di y trifosfatos. Es un inhibidor competitivo del trifosfato de deoxyl-guanosina e
impide su incorporación al DNA normal. Inhibe
al virus más que al ADN celular. Se ha utilizado en
dosis de 5 a 10 mg/kilo/día por vía intravenosa en
duraciones de tiempo variable entre 3 semanas y
tres meses. Produce una reducción importante del
ADN VHB sérico, así como reducción del ADN
episomal intracelular, pero no origina disminución de antígenos virales intracelulares y prácticamente siempre hay una reactivación de la lesión y
un brote de la enfermedad al retirar el fármaco.
Por otra parte, en los escasos estudios realizados
no se demuestra una clara mejoría histológica, pero
parece que permite la estabilización clínica e incluso la mejora de supervivencia en pacientes con
hepatitis colestásica fibrosante. Los problemas
mayores que tiene, es que es un virostático que no
afecta a la síntesis de ccc DNA (DNA circular covalentemente cerrado), y esto permite el retorno de
todas las formas de DNA del virus de la Hepatitis
B al suprimir la terapeútica. Por otra parte, tampoco inhibe la síntesis de las proteínas Pre S y S y
no disminuye el número de células infectadas. Es
relativamente tóxico, produciendo mielosupresión y pudiendo a veces afectar al sistema nervioso central, con síntomas que van desde cefalea a
convulsiones y coma. No hay estudios con ganciclovir en forma oral y actualmente no está autorizado su uso en pacientes con Hepatitis crónica B,
salvo en los casos reseñados de pacientes trasplantados con formas muy graves como hepatitis colestásica fibrosante.
La lamivudina es un antiómero negativo de una
mezcla racémica del nucleótido citoxina, dotado
de una potente actividad inhibitoria in vitro fren-
te al virus B y al virus de la inmunodeficiencia
humana. Para actuar se fosforila intracelularmente a trifosfato e inhibe la transcriptasa reversa del
virus. Es un terminador de la cadena del DNA
naciente. No influencia el metabolismo de los nucleósidos normales. Es poco inhibidora de las polimerasas de mamíferos, ni pasa la barrera de la
mitocondria, por lo que tampoco inhibe a la polimerasa mitocondrial. Tiene baja toxicidad para las
células periféricas, médula, sistema nervioso central y aparato cardiorespiratorio. Es actualmete el
fármaco de elección en esta situación. Está comercializado con el nombre de Zeffix, en dosis de 100
mg para administracióm oral. Consigue una rápida disminución de la carga viral disminuyendo el
ADN del VHB en suero a cifras indetectables por
técnicas de hibridación, en más del 90 % de los
pacientes, y consigue muy frecuentemente normalización de las cifras de transaminasas y estabilización, y a veces mejoría franca, de la histología,
aunque en algunos casos la fibrosis progresa pese
a esta aparente inactivación. No obstante ya hemos comentado que con frecuencia ocurre una
mutación en el codón 552 (región C) que origina
un cambio de metionina por valina y a la vez una
mutación en el codón 528 que origina un cambio
de leucina por metionina, lo que conduce a una
resistencia genotípica del VHB a la lamivudina. La
última mutación se ha descrito también con el tratamiento con famciclovir lo que justifica que cuando se desarolla resistencia a la lamivudina el
famciclovir no suele ser eficaz 34. En los pacientes
que desarrollan resistencia a la lamivudina, reaparece el HBsAg y la ADN VHB se hace positiva. La
lesión hepática es variable. En nuestra experiencia
de 4 pacientes con hepatitis B postrasplante, 2 hepatitis “de novo” y 2 recidivas postrasplante, que
desarrollaron resistencia después de respuesta inicial a Lamivudina, ninguno ha presentado lesión
severa del injerto. Todos tienen muy alta replicación y han desarrollado mutación en los 2 codones
552 y 528. Hasta el momento ninguno ha sido tratado con adefovir y su estado clínico es bueno.
Pacientes tratados con gammaglobulina y
lamivudina
Si aparece recidiva, se suprime la gamaglobulina pero se mantiene la lamivudina, pues la cepa
resistente puede ser menos lesiva para el injerto
que la salvaje o la mutante precore sensible a lami-
vudina. Muchos de estos paciente, pese a replicar
activamente y tener altos niveles de ADN del VHB
(más de 300 millones de copias /ml) presentan disfunción del injerto y lesión histológíca leve. En
estos casos se puede optar por seguir al paciente y
realizar biopsias hepáticas periódicas para ver la
evolucion de la fibrosis en el injerto. Si la lesión no
empeora no se les dará tratamiento. Si la lesión
progresa el único tratamiento que parece eficaz es
el adefovir.
El Adefovir es un análogo de mononucleósido
fosfono-metil-eter (PMAE), cuyo metabolito, el difosfato PMEA es el activo, siendo un inhibidor competitivo de la ATP frente a la DNA polimerasa
vírica. El adefovir tiene baja biodisponibilidad administrado por boca y mal paso celular. La esterificacion con dos grupos de ácido piválico, origina la
prodroga adefovir dipivoxil. El Adefovir dipivoxil
(ADV) prodroga oral del adefovir se absorbe por
vía digestiva, mucho mejor que el adefovir y pasa
rápidamente a la célula donde es convertido rápidamente a adefovir. Se fosforila a su forma activa e
inhibe la polimerasa viral, competitivamente con
respecto a su substrato natural dATP, de múltiples
virus como VHB, CMV, herpex simple y HIV. El
adefovir ha sido efectivo en VHB resistente a lamivudina por mutación M552V y M552I o L528M/
m552V en estudios in vitro35,36,37 e igualmente frente a polimerasas del VHB resistentes al famciclovir
38 También inhibe levemente la polimerasa gamma humana de la mitocondria. y algo la Alfa polimerasa39. Actualmente hay varios estudios en
marcha, para pacientes replicativos por cepas resistentes a lamivudina y en lista de espera para trasplante; por recidiva de la enfermedad después del
trasplante por VHB resistente a lamivudina. Los
datos preliminares de estudios en pacientes con
hepatitis B crónica muestran una gran eficacia con
una caída de ADN del VHB del 97 % a las dos semanas de tratamiento40, e indican que inhibe la
replicación viral del VHB (ADN VHB negativo) en
el 80 % a los 12 meses de tratamiento. No se han
descrito resistencias al adefovir después de 24 semanas de tratamiento41 y sin aparición de resistencias. La dosis depende de la función renal y
varía entre 5 y 30 mg /día.
TRASPLANTE EN INFECCIÓN B Y D
El virus D es un inhibidor de la replicación del
virus B y la mayoría de los pacientes con infección
115
por virus D son ADN VHB negativos y antiHBe
positivos. En estos pacientes el riesgo de recidiva
es mucho menor en los pacientes infectados por
virus D. Aunque repliquen ambos virus la recidiva parece ser menor en los pacientes infectados
por virus D42,43. No obstante el riesgo de recidiva
permanece para las dos virus B y D44. La recidiva
del virus D, se diagnostica por la aparición de ARNVHD en suero y antígeno del VHD en hígado.
Cuando recidivan ambos virus B y D la infección
se suele manifestar clínicamente y aparecen datos
serológicos e histológicos de la replicación de ambos. En un grupo de pacientes puede haber recidiva del VHD sin signos de replicación del virus B 45
aunque parece que siempre es el virus B el que hace
posible su replicación, pues aparece cuando se
busca por técnicas sensibles46. Se han descrito casos de hepatitis fulminante postrasplante por virus delta45. No obstante el pronóstico de estos
pacientes es mejor que el de los paciente únicamente infectados por virus B y se describe una
supervivencia del 78 % a los 19 meses, aún sin profilaxis de IgHB 45, y del 91 % al año y 85 % a los 5
años con inmunoprofilaxis.
El tratamiento preventivo con gammaglobulina, al igual que en el VHB, es eficaz y la recidiva es
muy escasa y muy rara vez origina pérdida del
injerto o muerte 8.
Practicamente no hay datos sobre si el tratamiento con lamivudina es eficaz en la recidiva, pero
presumiblemente, al inhibir el virus B, lo podría ser.
COINFECCIÓN B MAS C
Mas de un 10 % de los casos de pacientes HBsAg positivos, están también infectados por el virus C4. En nuestra experiencia aproximadamente
un 13 % de ellos. En todos los casos los pacientes
eran HBeAg negativos y anti HBe positivos. Aunque en dos casos el ADN VHB fue positivo por hibridación, respondió a lamivudina. La evolución
postrasplante ha sido buena y ningún paciente ha
presentado recidiva de virus B. El virus C ha recidivado en todos menos uno, pero la lesión hepática ha sido leve en todos menos un paciente que ha
desarrollado cirrosis y ascitis en 14 meses de evolución. Todos ellos recibieron IgHB y lamivudina
postrasplante. Hay escasa experiencia respecto a
la historia natural de estos pacientes. En los escasos datos aportados a la literatura se describe una
supervivencia a los 5 años del 82 %, semejante a la
116
de los pacientes sin enfermedad vírica47. Además,
la lesión histológica de los pacientes coinfectados
fue mayoritariamente leve y solo un caso desarrolló hepatitis colestásica fibrosante (6,6%).Por la tanto este grupo de pacientes puede ser trasplantado,
pero deberá recibir inmunoprofilaxis para la hepatitis B y lamivudina como el resto de los grupos.
RETRASPLANTE EN RECIDIVA DEL VHB
Aunque los primeros estudios de retrasplante
por recidiva de virus B demostraron una tasa de
mortalidad del 95 % al año 48, con el uso de IgG
HB específica y la aparición de los nuevos antivíricos esta situación ha cambiado. En series cortas se
describe una supervivencia del 86 % en pacientes
retrasplantados por recidiva o por hepatitis B de
novo, que condujo a la pérdida del primer injerto49. Además con los nuevos antivíricos en muchos
casos se consigue el control de la enfermedad, por
lo que el retrasplante será menos necesario. En los
casos en que se inicia su uso cuando el injerto ya
ha fallado y la insuficiencia hepática no es reversible se debe proceder como en el caso de un primer
trasplante por virus B replicativo y si con la medicación antivírica se consigue que la infección entre en “ baja replicación”, se puede retrasplantar a
estos pacientes, a la vez que se les suministra nuevamente gammaglobulina específica para mantener niveles por encima de 500 UI/l el primer año y
se continúa con el tratamiento antivírico que demostró eficacia, sea lamivudina, adefovir dipivoxil o lamivudina más adefovir dipivoxil..
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