Cada frasco ampolla de 200 mg, con

200 mg y 1 g
Inyectable Liofilizado
Industria Paraguaya
Venta bajo receta archivada
FÓRMULA:
Cada frasco ampolla de 200 mg, contiene: Gemcitabina clorhidrato 227,00 mg
(Equivalente a Gemcitabina 200,00 mg); Excipientes: Manitol; Acetato de
sodio;Hidróxido de sodio; c.s.
Cada frasco ampolla de 1 g, contiene: Gemcitabina clorhidrato 1135,00 mg
(Equivalente a Gemcitabina 1000,00 mg); Excipientes: Manitol; Acetato de sodio;
Hidróxido de sodio; c.s.
ACCION TERAPÉUTICA:
Antineoplásico. Código ATC: L01B C05
FARMACOLOGÍA:
Mecanismo de accion / efecto:
Gemcitabina es un antimetabolito análogo de la pirimidina; es específica de ciclo
celular para la fase S y para la fase G1/S de división celular. La actividad ocurre
como un resultado de conversión intracelular a dos metabolitos activos,
gemcitabina difosfato y gemcitabina trifosfato. Gemcitabina difosfato inhibe la
enzima responsable de la catalización de la síntesis de deoxinucleósido trifosfatos
requeridos para la síntesis DNA, y gemcitabina trifosfato compite con los
trifosfatos del deoxiribonucleósido endógeno para incorporar dentro del DNA. La
reducción inducida por difosfato de gemcitabina en concentraciones
intracelulares de trifosfatos de deoxinucleosidos resultan en la incorporación
aumentada de gemcitabina trifosfato al DNA y en consecuencia, en una inhibición
de la síntesis DNA. La DNA Polimerasa epsilon es incapaz de eliminar el trifosfato
de gemcitabina incorporado y reparar los filamentos DNA.
Gemcitabina es un potente sensibilizador de la radiación en estudios in vitro;
produjo significativa radiosensibilización aún en concentraciones más bajas que
las citotóxicas.
Distribución:
El volumen de distribución es afectado significativamente por la duración de la
infusión de gemcitabina y el sexo del paciente.
Una infusión breve (< 70 minutos) – 50 litros por metro cuadrado de área de
superficie corporal (L/m2), indica que la gemcitabina no es distribuida
ampliamente a los tejidos.
Infusión prolongada (70 a 285 minutos) – 370 L/m2, indica un lento equilibrio
dentro del compartimiento tisular.
Combinación proteica:
Muy baja (<10%).
Biotransformación:
Gemcitabina experimenta metabolismo intracelular, via nucleósido kinasas, para
producir dos metabolitos activos (Gemcitabina Difosfato y Gemcitabina Trifosfato)
y también experimenta deaminación a un metabolito de uracilo inactivo.
Vida media:
Gemcitabina - Eliminación:
Infusiones breves (<70 minutos):
Mujeres:
29 años de edad - 49 minutos
45 años de edad - 57 minutos
65 años de edad - 73 minutos
79 años de edad - 94 minutos
Hombres:
29 años de edad - 42 minutos
45 años de edad - 48 minutos
65 años de edad - 61 minutos
79 años de edad - 79 minutos
Infusiones prolongadas (70 a 285 minutos):
245 a 638 minutos, dependiendo de la edad y sexo.
Gemcitabina trifosfato metabolito - Terminal (de células mononucleares de sangre
periférica: 1.7 a 19.4 horas).
Eliminación:
Renal - 92 a 98% de una dosis individual de gemcitabina radiomarcada (1000 mg
por metro cuadrado de superficie de área corporal, administrada durante 30
minutos a cinco pacientes) fue recuperada en el plazo de 1 semana, básicamente
como el metabolito inactivo de uracilo (aprox. 89% de la dosis excretada) y
secundariamente como gemcitabina inalterada (menos del 10% de la dosis
excretada).
La excreción es afectada por edad y género, de la siguiente manera:
Mujeres:
29 años de edad: 69.4 litros por hora por metro cuadrado de área de superficie
corporal (L/hr/m2).
45 años de edad: 57 L/hr/ m2
65 años de edad: 41.5 L/hr/ m2
79 años de edad: 30.7 L/hr/ m2
Hombres:
29 años de edad: 92.2 L/hr/ m2
45 años de edad: 75.7 L/hr/ m2
65 años de edad: 55.1 L/hr/m2
79 años de edad: 40.7 L/hr/ m2
INDICACIONES:
Carcinoma de mama (tratamiento): Gemcitabina en combinación con paclitaxel
está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer
metastático de mamas después del fracaso de quimioterapia adyuvante
conteniendo antraciclinas, salvo que éstas estén contraindicadas clínicamente.
Cáncer pulmonar de células no pequeñas: Esta indicado en combinación con
cisplatino como primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer inoperable o
localmente avanzado (Estadio IIIA IIIB) metastásico (Estadio IV).
Cáncer de páncreas: Gemcitabina esta indicado como primera línea de
tratamiento para pacientes con cáncer pancreático (adenocarcinoma) localmente
avanzado (no resecable Estadio II III) o metastásico (Estadio IV). También está
indicado en pacientes previamente tratados con 5-FU.
Cáncer de vejiga: La gemcitabina en combinación con cisplatino esta indicada en
el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga.
Cáncer de ovario: En combinación con carboplatino en pacientes con tumores
avanzados que han recaído 6 meses después de finalizado un tratamiento con
derivados del platino.
CONTRAINDICACIONES:
Pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga.
POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:
Como agente único, Cáncer de páncreas:
Gemcitabina debe ser administrado por infusión a una dosis de 1000 mg/m2
durante 30 minutos una vez a la semana durante 7 semanas (salvo que la
toxicidad obligue a disminuir la dosis) seguida de una semana de descanso. Las
dosis siguientes deberían ser de 1 vez por semana durante 3 semanas y una de
descanso.
Antes de cada dosis deben monitorearse el recuento de plaquetas, leucocitos y
granulocitosis y, si fuera necesario, la dosis de gemcitabina debe ser suspendida o
reducida de acuerdo a la toxicidad hematológica observada.
Recuento absoluto
de granulocitos (x 10 6/L)
> 1.000
500 - 1.000
< 500
y
ó
ó
Recuento de plaquetas
(x 106/L)
% de
dosis completa
> 100.000
50.000 - 100.000
< 50.000
100
75
suspender
Las funciones hepática y renal, incluyendo transaminasas y creatinina sérica,
deben ser testeadas antes de iniciar la medicación y periódicamente.
La dosificación debe ser suspendida hasta que la toxicidad sea resuelta según la
opinión del médico tratante.
Carcinoma de mama: Infusión intravenosa (más de 30 minutos), 1250 mg por
metro cuadrado de área de superficie corporal los días 1 y 8 de cada ciclo de 21
días. Paclitaxel debe ser administrado a 175 mg por metro cuadrado de superficie
corporal el día 1 como una infusión intravenosa de 3 horas antes de la
administración de gemcitabina.
Modificación de la dosis por toxicidad hematológica. Los ajustes del dosaje están
basados sobre recuentos de leucocitos y plaquetas tomados el día 8 del
tratamiento. La dosis de gemcitabina debe ser modificada de acuerdo con las
siguientes directivas si se descubre supresión medular.
TABLA I
Dia 8: Guías para reducción de dosaje para Gemcitabina en combinación
con Paclitaxel.
Recuento absoluto 6
de granulocitos (x 10 /L)
> 1.200
1.000 - 1199
700 - 999
< 700
y
ó
y
ó
Recuento
de plaquetas
6
(x 10 /L)
% de
dosis completa
> 75.000
50.000 - 75.000
> 50.000
< 50.000
100
75
50
detener
Modificación de dosis para toxicidad no hematológica severa (grado 3 ó 4).
Gemcitabina debe ser detenida o reducida en un 50% dependiendo del criterio del
médico tratante para toxicidad no hematológica severa (grado 3 ó 4), con
excepción de alopecía y náuseas / vómitos. Para el ajuste de la dosis de paclitaxel,
ver la información de ese producto.
Cáncer de pulmón de células no-pequeñas: La dosis recomendada de
gemcitabina es de 1000 mg/m2, administrada en una infusión intravenosa de 30
minutos. Esta debe ser repetida una vez a la semana por tres semanas, seguidas
de un periodo de descanso de una semana. Este ciclo de cuatro semanas deberá
ser repetido posteriormente. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se
reduce en función de la toxicidad experimentada por el paciente.
Cáncer de Ovarios: Gemcitabina debe ser administrado de forma intravenosa a
una dosis de 1000 mg/m2 durante 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21
días. El carboplatino AUC 4 debe ser administrado por via endovenosa el día 1
luego de la administración de gemcitabina. Los pacientes deben ser monitoreados
antes de cada dosis por medio de un recuento de glóbulos rojos y blancos,
incluyendo recuentos diferenciales. Los pacientes deben tener un recuento
absoluto de granulocitos > 1500 x 106 / L y un recuento de plaquetas > 100.000 x
106 /L antes de cada ciclo.
Modificaciones en las Dosis:
Los ajustes de dosis de gemcitabina para toxicidad hematológica dentro de un
ciclo de tratamiento, están basados en los recuentos de granulocitos y plaquetas
tomados el día 8 de la terapia. Si se detecta supresión de la médula, se debe
modificar la dosis de acuerdo a las instrucciones de la Tabla II.
TABLA II:
Instrucciones para la Reducción de Dosis en el día 8 para gemcitabina en
Combinación con el Carboplatino.
Recuento absoluto 6
de granulocitos (x 10 /L)
> 1.500
1.000 - 1499
< 1000
y
y/ó
y/o
Recuento
de plaquetas
6
(x 10 /L)
% de
dosis completa
> 100.000
75.000 - 99.999
< 75.000
100
50
suspender
En general , para toxicidad no hematológica severa (Grado 3 ó 4), excepto
nauseas y vómitos, la terapia con gemcitabina debe ser detenida o disminuida en
un 50% dependiendo del juicio del médico tratante. Para ajustes en la dosis de
carboplatino , se debe ver la información de prescripción del elaborador.
El ajuste de dosis de gemcitabina en combinación con el carboplatino para ciclos
subsiguientes se basa en la toxicidad observada. La dosis de gemcitabina en
ciclos subsiguientes debe reducirse a 800 mg/m2 los días 1 y 8 en caso de
presentarse cualquiera de las toxicidades hematológicas:
Recuentos absolutos de granulocitos < 500 x 106/L por más de 5 días.
Recuentos absolutos de granulocitos < 100 x 106/L por más de 3 días.
Neutropenia Febril.
Plaquetas < 25.000 x 106/L.
Demora del ciclo de más de una semana debido a la toxicidad.
Uso Combinado:
Adultos:
Cáncer de pulmón de células no-pequeñas: Se han investigado dos esquemas
de combinación de gemcitabina con cisplatino.
Uno de los esquemas comprende un ciclo de tres semanas y el otro de cuatro
semanas. En el esquema de 3 semanas, gemcitabina debe administrarse por vía
intravenosa a 1250 mg/m2 durante 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21
días.
El cisplatino debe administrarse por vía intravenosa a una dosis de 100 mg/m2 en
el día 1, después de la infusión de gemcitabina. La dosis en cada ciclo o dentro de
un mismo ciclo se reduce en función de la toxicidad experimentada por el paciente.
En el esquema de 4 semanas, gemcitabina debe administrarse por vía
intravenosa a 1000 mg/m2 durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo
de 28 días. El cisplatino debe administrase por vía intravenosa a una dosis de 100
mg/m2 en el día 1, después de la infusión de gemcitabina. La dosis en cada ciclo o
dentro de un mismo ciclo se reduce en función de la toxicidad experimentada por
el paciente.
Cáncer de vejiga: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m2
administrada en una infusión durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada
ciclo de 28 días. El cisplatino debe administrase por vía intravenosa a una dosis de
70 mg/m2 en el día 1, después de la infusión de gemcitabina, o en el día 2 de cada
ciclo de 28 días. Este ciclo de cuatro días debe entonces repetirse. La dosis en
cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se reduce en función de la toxicidad
experimentada por el paciente. Un estudio clínico mostró mayor mielosupresión
cuando el cisplatino se utilizó en dosis de 100 mg/m2.
CONTROL DE DOSIFICACIÓN:
Insuficiencia hepática y renal: La gemcitabina deberá ser empleada con
precaución en pacientes con insuficiencia hepática o con función renal
deteriorada. Una insuficiencia renal moderada (tasa de filtración glomerular de 30
a 80 mL/min) no han tenido un efecto consistente y significativo sobre la
farmacocinética de la gemcitabina.
Pacientes en edad avanzada: No hay evidencia que sugiera que los ajustes de
las dosis son necesarios en pacientes de edad avanzada, aunque la depuración y
vida media de la gemcitabina resultan afectadas por la edad.
Niños: La gemcitabina no ha sido estudiada en niños.
ADVERTENCIAS:
La prolongación de la infusión por más de 60 minutos y en mayor frecuencia que
una vez por semana aumenta la toxicidad.
La gemcitabina puede suprimir la función de la médula ósea manifestada por
leucopenia, trombocitopenia y anemia.
Se ha demostrado toxicidad pulmonar con el uso de gemcitabina. En caso de
toxicidad, gemcitabina debe ser discontinuada.
Síndrome urémico hemolítico e insuficienca renal han sido descriptos en
pacientes tratados con una o más dosis de gemcitabina.
El tratamiento requiere diálisis y la discontinuación de la terapia.
Hepatotoxicidad severa ha sido reportada, incluso insuficiencia hepática y muerte
en pacientes que han recibido gemcitabina solo o en combinación con otras
drogas hepatotóxicas.
PRECAUCIONES:
General: Pacientes medicados con gemcitabina deben ser controlados
periódicamente por médicos experimentados en quimioterapia.
Muchos de los efectos adversos presentados no necesariamente obligan a la
suspensión del tratamiento.
Los pacientes en tratamiento con gemcitabina deben ser controlados antes de
cada dosis con un recuento de glóbulos blancos, fórmula diferencial y recuento de
plaquetas.
La suspensión o modificación de la terapia debe ser considerada cuando se
detecte una supresión de la médula ósea.
INTERACCIONES:
Radioterapia: En un solo estudio en donde se administró gemcitabina a una dosis
de 1000 mg/m2 hasta por seis semanas consecutivas en forma concomitante con
radioterapia torácica en pacientes con cáncer de pulmón de células no-pequeñas,
se observó toxicidad significativa en la forma de esofagitis y neumonitis severas,
que ponían en peligro la vida, especialmente en pacientes que recibieron altos
volúmenes de radioterapia. El régimen óptimo para la administración segura de
gemcitabina con dosis terapéuticas de radiación, no se ha determinado.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
En los pacientes bajo tratamiento con gemcitabina se requiere el monitoreo del
recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos antes de cada dosis.
Es necesario considerar la suspensión o la modificación de la terapia si se detecta
una depresión de la médula inducida por la droga. Se deben evaluar en forma
periódica con estudio de laboratorio las funciones renal y hepática.
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y TRASTORNOS DE
LA FERTILIDAD:
La gemcitabina produjo daño citogenético en un ensayo in vivo. La gemcitabina
induce mutación precoz en ensayos in vitro en linfoma de ratón (L5178Y). La
gemcitabina ha causado una hipoespermatogénesis dosis reversible y esquema
de dosificación dependiente en ratones machos.
Aunque los estudios en animales han demostrado un efecto de la gemcitabina
sobre la fertilidad masculina, no se ha observado ningún efecto en la fertilidad
femenina.
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial
carcinogénico de la gemcitabina.
Embarazo y lactancia:
Embarazo, categoría D:
Uso durante el embarazo: Debe evitarse el uso de la gemcitabina en mujeres
embarazadas debido al riesgo potencial para el feto. Los estudios en animales de
experimentación han mostrado toxicidad reproductora, por ejemplo, defectos de
nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, el curso de la
gestación o el desarrollo peri y post-natal.
Uso durante la lactancia: Debe evitarse el uso de la gemcitabina en mujeres en
periodo de lactancia debido al riesgo potencial para el niño.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Datos de estudios clínicos:
Hematológicas y sistema linfático: Debido a que la gemcitabina es un supresor
de la función de la médula ósea, es probable el desarrollo de anemia, leucopenia y
trombocitopenia a consecuencia de su administración.
Gastrointestinales: Las alteraciones en las pruebas de función hepática son
muy frecuentes, pero son usualmente leves, no progresivas y raras veces
requieren la suspensión del tratamiento. Se han reportado náuseas y náuseas
acompañadas de vómito frecuentemente. Este evento adverso rara vez limita la
dosis y es fácilmente manejable con los antieméticos convencionales. Con
frecuencia se han reportado diarrea y estomatitis.
Renales: (Sistema genitourinario). Se han reportado con frecuencia proteinuria y
hematuria leves.
Piel y anexos: Se ha observado con frecuencia erupción cutánea, en ocasiones
asociada a prurito. La erupción es habitualmente leve. Se ha reportado con
frecuencia alopecía (habitualmente pérdida mínima de cabello).
Respiratorias: Se ha reportado disnea con frecuencia. Rara vez se ha reportado
broncospasmo después de la infusión de gemcitabina. La gemcitabina no debe
administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento. Con
poca frecuencia se han reportado neumonitis intersticial.
Generales: Los síntomas semejantes a la influenza son muy frecuentes; fiebre,
cefalea, escalofrío, mialgias, astenia y anorexia, son los síntomas reportados más
frecuentemente. También se ha reportado con frecuencia tos, rinitis, malestar y
sudoración, fiebre y la astenia como síntomas aislados.
Hipersensibilidad: Se ha reportado un caso de reacción anafilactoide y toxicidad
por radiación.
Cardiovascular: Se ha reportado edema/edema periférico con frecuencia y
algunos casos de hipotensión.
Datos posteriores a la comercialización:
Respiratorios: Rara vez se han descripto efectos pulmonares, algunos graves
(como edema pulmonar, neumonitis intersticial, o síndrome de insuficiencia
respiratoria progresiva del adulto (SIRPA) en asociación con gemcitabina. La
etiología de estos efectos se desconoce. Si se presentara alguno de dichos
efectos, se debe considerar suspender el tratamiento con gemcitabina. La
instalación temprana de medidas de soporte puede ayudar a aminorar el efecto.
Sistema genitourinario: Un cuadro clínico consistente con el síndrome urémicohemolítico (SUH) se ha reportado muy rara vez en pacientes que recibieron
gemcitabina. La gemcitabina debe suspenderse de inmediato a los primeros
signos o evidencias de anemia microangiopática hemolítica como pueden ser una
disminución rápida de la hemoglobina con trombocitopenia concomitante,
elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno de urea sanguíneo o
LDH. La insuficiencia renal puede no ser reversible aún con la suspensión del
tratamiento y pudiera llegar a requerirse diálisis.
Instrucciones de uso y manejo: El único diluente aprobado para la
reconstitución del clorhidrato de gemcitabina estéril en polvo, es el cloruro de
sodio al 0.9% para inyección, sin preservativos. Debido a consideraciones de
solubilidad, la concentración máxima de gemcitabina una vez reconstituida es de
40 mg/ml. La reconstitución a concentraciones mayores de 40 mg/ml puede
producir disolución incompleta y debe evitarse. Para su reconstitución, añada por
lo menos 5 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% para inyección al frasco de
200 mg o por lo menos 25 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% al frasco de 1
g. Agite para disolver. La cantidad apropiada de la droga puede ser administrada
en la forma anterior o diluida aún más, con solución de cloruro de sodio al 0.9%.
Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para
determinar la presencia de partículas o cambio de color antes de su
administración, en la medida en que la solución o el recipiente lo permitan. Es
necesario observar los procedimientos de manipulación y disposición apropiados
para los oncolíticos. Se han publicado normas estrictas al respecto. No existe un
acuerdo general sobre la necesidad o idoneidad de los procedimientos
recomendados. No se ha estudiado la compatibilidad de gemcitabina con otros
medicamentos.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
No existen antídotos conocidos para la sobredosificación de gemcitabina. Se han
administrado dosis tan elevadas como de 5.7 g/m2 mediante infusión I.V. a lo largo
de 30 minutos cada 2 semanas con una toxicidad clínicamente aceptable.
Si se sospecha una sobredosis, el paciente debe ser evaluado con recuentos
sanguíneos apropiados y de ser necesario, debe recibir terapia de soporte.
ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL
HOSPITAL MÁS CERCANO O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE
TOXICOLOGÍA:
HOSPITAL DE PEDIATRÍA RICARDO GUTIÉRREZ
TELÉFONO: (011) 4962-6666/2247
HOSPITAL A. POSADAS
TELÉFONO: (011) 4654-6648/4658-7777
CENTRO DE ASISTENCIA TOXICOLÓGICA DE LA PLATA
TELÉFONO: (0221) 451-5555
CONSERVACIÓN:
Los frascos de gemcitabina deben almacenarse a temperatura ambiente (hasta
30oC). Las soluciones de gemcitabina reconstituidas son estables por 24 horas a
temperatura ambiente (entre 15o y 30o C).
Las soluciones de gemcitabina reconstituida no deben ser refrigeradas ya que
pueden cristalizarse.
La administración de este medicamento durante el embarazo queda bajo la
responsabilidad del médico.
PRESENTACION:
Inyectable liofilizado 200 mg: Envase conteniendo 1 frasco ampolla.
Inyectable liofilizado 1 g: Envase conteniendo 1 frasco ampolla.
Fecha de última revisión: Agosto 2008
ESTE MEDICAMENTO SOLO DEBE UTILIZARSE BAJO ESTRICTO
CONTROL Y VIGILANCIA MÉDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVA
RECETA.
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.
Certificado No: 54.673
Directora Técnica:
Marina L. Manzur, Farmacéutica.
Producto de:
Monte Verde S.A.
Ruta 40 entre 7 y 8 (Pocito)
San Juan
Elaborado en:
Waldino Ramón Lovera entre Del Carmen y Don Bosco, Fernando de la Mora,
República del Paraguay (Farmacéutica Paraguaya S.A.)