1 FACTORES FARMACOCINÉTICOS QUE

FACTORES FARMACOCINÉTICOS QUE CONDICIONAN LA RESPUESTA A
LOS FÁRMACOS EN ANIMALES NEONATOS Y GERIATRICOS
Diego C. Diaz David1
María Dolores de San Andrés Larrea 2
1.- UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN EL NEONATO
1.1.-Introducción
La edad es uno de los factores que modifican la disposición y acciones de un fármaco.
Antes del nacimiento los fármacos se encuentran en equilibrio entre el feto y la madre, ya
que la placenta actúa como un órgano de excreción, que compensa la inmadurez hepática y
renal del feto. En todas las especies los neonatos experimentan profundos cambios
anatómicos y funcionales progresivos hasta llegar a la madurez.
Las diferencias entre neonatos y adultos en la intensidad y duración de los efectos
farmacológicos pueden atribuirse, en general, a una mayor biodisponibilidad y disposición
farmacocinética diferencial en el animal joven, que conllevan un elevado riesgo de que los
fármacos se acumulen y produzcan efectos tóxicos. En otras ocasiones, puede acontecer,
por un incremento del aclaramiento hepático, que la dosis administrada sea insuficiente.
El período neonatal, desde un punto de vista fisiológico, tiene una duración variable según
la especie, promediando en el perro entre 10 y 12 semanas.
1.2.- Particularidades farmacocinéticas en el neonato
1.2.1.- Absorción
La absorción de los fármacos administrados por vía oral depende, fundamentalmente, de la
motilidad intestinal y pH gástrico, entre otros factores.
Podríamos generalizar que, durante la primer semana de vida, la permeabilidad de la
mucosa intestinal y consecuentemente, la biodisponibilidad de fármacos administrados por
vía oral, es mayor que la del animal adulto (Nows, 1992). Este fenómeno es más
pronunciado durante las primeras 72 horas de vida, cuando el cachorro está calostrando y
su intestino es permeable a moléculas grandes, como las inmunoglobulinas (Martí, 1990).
El patrón de motilidad intestinal del recién nacido tiene características fetales. En el perro,
por ejemplo, este tipo de movimientos propulsivos débiles e irregulares perdura durante
las primeras semanas de vida (De Backer, 1986). En niños neonatos el tiempo de vaciado
gástrico es mayor que el del adulto, siendo también irregular. Esto puede hacer
impredecible el patrón de absorción oral del animal neonato.
Otro factor que puede influir en el proceso absortivo intestinal es el flujo sanguíneo que
puede estar reducido a este nivel en los neonatos (Nows, 1992).
El pH gástrico del animal neonato tiene valores superiores al del adulto (Martí, 1990),
modificando la biodisponibilidad e, incluso, permitiendo la administración de
medicamentos que son ácido lábiles (ej. Penicilina G).
La absorción de fármacos administrados por vía intramuscular puede ser más rápida y
amplia, por su menor contenido lipídico y mejor difusión, o bien, más dificultosa debido a
1
Profesor Adjunto. Cátedra de Farmacología. Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad Nacional del
Litoral
2
Profesora Titular. Dpto. Toxicología y Farmacología . Facultad de Veterinaria. UCM
1
una menor masa muscular (superficie absortiva), menor irrigación y menor actividad
muscular. Por tanto, debe considerarse que los fármacos administrados por esta vía pueden
tener un comportamiento diferente al de adultos (Nows, 1992).
La absorción percutánea, por lo general, está aumentada debido a la poca integridad de la
piel del neonato. Debe prestarse especial atención a la administración de antiparasitarios
externos en esta etapa.
1.2.2.- Distribución
El volumen de distribución de los fármacos depende, entre otros factores, del porcentaje
de agua, grasa y grado de unión a proteínas plasmáticas. El incremento de la relación grasa
corporal-agua en el animal en crecimiento contribuye al aumento progresivo del volumen
de distribución de fármacos liposolubles (macrólidos, fluoroquinolonas). En este sentido,
por ejemplo, el bajo porcentaje de grasa corporal en el animal recién nacido requiere la
reducción de la dosis de barbitúricos en, aproximadamente un 25 %. La recuperación de la
anestesia por barbitúricos en el animal recién nacido es, por lo general, más prolongada
(Langston, 2001).
Desde el comienzo del desarrollo embrionario el contenido de agua total es inicialmente
elevado, pero decrece durante el crecimiento fe tal y postnatalmente, aunque a un ritmo
más lento. Se puede generalizar que, el animal neonato tiene un 70 a 75 % de agua
corporal, mientras que un adulto entre 50 y 60 % (Fraile y col., 1994). Al mismo tiempo,
el volumen de agua extracelular disminuye mientras que aumenta el contenido de agua
intracelular. Esto conduce a una progresiva reducción en el volumen de distribución de
compuestos hidrofílicos (De Backer, 1986).
El incremento del volumen de distribución en neonatos puede requerir el aumento de la
dosis de choque en el caso de fármacos hidrofílicos o bien su reducción cuando se utilizan
lipofílicos. La proporción de la variación de esta dosis será inversamente proporcional a la
edad del paciente (Fraile y col., 1994).
La hipoalbuminemia es característica de la mayoría de los animales neonatos,
favoreciendo la distribución extravascular de fármacos ácidos (Baggot, 2001). Se estima
que hasta la octava semana de vida los niveles de proteína y albúmina sérica en cachorros
y gatitos no se asemejan a los valores del adulto (Martí, 1990), es por ello que la fracción
libre de los fármacos es mayor que en el adulto.
La presencia en la sangre del neonato de albúmina fetal, ácidos grasos, bilirrubina y otras
sustancias de origen materno durante los primeros días de vida puede contribuir a la menor
capacidad de unión de los fármacos a las proteínas séricas (De Backer, 1986). Es de
esperar, por tanto, un mayor volumen de distribución en el neonato y menor
concentración total de fármaco en sangre. Esta mayor captación tisular puede conducir a
una mayor concentración del fármaco en el receptor a pesar de una disminución del nivel
sérico.
La combinación de menor albuminemia y alto porcentaje de líquido extracelular favorece
grandes diferencias de distribución de fármacos hidrofílicos y de elevada afinidad por
proteínas plasmáticas (Baggot, 2001). Los fármacos ácidos (ß-lactámicos, sulfamidas,
AINEs) tienen afinidad por la albúmina plasmática, mientras que los básicos (trimetoprim,
macrólidos, lincosamidas) lo hacen con preferencia a la ? 1-glicoproteína ácida.
La barrera hematoencefálica en el animal adulto protege con alta eficacia al SNC de
compuestos exógenos e, incluso, de algunos endógenos como bilirrubina. Durante la
maduración cerebral ocurren procesos que modifican la permeabilidad de esta barrera:
modificación del contenido lipídico, cambios en la intensidad de producción de LCE,
cambios en la permeabilidad de capilares y estrechamiento de la unión entre el plexo
coroideo, células epiteliales y endoteliales. Estos procesos se van produciendo lentamente,
2
y durante los primeros días posibilitan que cualquier medicamento con relativa
liposolubilidad tenga acceso libre a dicho sistema. Por ejemplo, las penicilinas,
medicamentos que no alcanzan concentraciones significativas en SNC en el animal adulto,
tienen efectiva llegada al mismo en el neonato. Por otro lado, las elevadas concentraciones
que algunos anestésicos o anticonvulsivantes alcanzan en neonatos pueden conducir a
efectos tóxicos (De Backer, 1986).
1.2.3.- Metabolismo
En la mayoría de las especies domésticas (rumiantes, cerdos, perros y, posiblemente,
gatos), los mecanismos metabólicos asociados a microsomas (reacciones oxidativas y
conjugación glucurónica) se desarrollan rápidamente durante las primeras 3 o 4 primeras
semanas tras el nacimiento y, entre las 8 y 12 semanas de vida tienen una actividad,
aproximadamente, similar a la de los adultos (Reiche, 1983). Otros mecanismos como la
acetilación, conjugación con sulfatos y glicina parecen estar mejor desarrollados en los
neonatos de la mayoría de los mamíferos domésticos.
La pauta postnatal de desarrollo de enzimas metabolizadoras de fármacos en el hígado
parece ser bifásica en su naturaleza, consistiendo en un aumento rápido y casi lineal de su
actividad durante las tres a cuatro primeras semanas de vida, seguido por un desarrollo
más lento hasta la sema na 10 después del parto.
Es conocida la deficiencia de actividad glucuronil- transferasa en gatos adultos. Los gatos
neonatos presentan aun más dificultades en esta vía metabólica, acentuándose su
susceptibilidad frente a medicamentos como los salicilatos, paracetamol y cloranfenicol
(Baggot, 2001). Esta deficiencia también ocurre en la mayoría de los animales recién
nacidos de distintas especies, con las mismas consideraciones.
Para algunos medicamentos, la menor tasa metabólica del neonato se ve compensada por
el mayor tamaño del hígado en relación al del adulto y también por su mayor flujo
hepático.
En otros casos, el organismo pone en acción mecanismos compensatorios de eliminación.
Por ejemplo, en bebés el paracetamol se conjuga con sulfuros reemplazando la
glucuronoconjugación.
1.2.4.- Excreción
La maduración de la función renal está relacionada con la edad postgestacional, es decir,
la suma de las edades gestacional y postnatal. Los mecanismos de excreción renal
(filtración glomerular y secreción tubular activa) están incompletamente desarrollados en
las especies mamíferas, al nacimiento. Durante el período neonatal temprano estos
procesos maduran con una velocidad especie-dependiente (Baggot, 2001).
En la mayoría de las especies domésticas, a excepción de los rumiantes (3 días en
bovinos), estos mecanismo maduran alrededor de las dos semanas de vida. La filtración
glomerular (GFR) puede tardar entre dos y tres semanas en madurar en cachorros, y la
secreción tubular proximal entre seis y ocho semanas, en la misma especie (De Backer,
1986; Baggot, 2001). Otro condicionante importante del nivel de GFR es el flujo
sanguíneo renal, que al nacimiento representa 1/3 del correspondiente al del adulto. La
excreción de fármacos que se eliminan casi, exclusivamente, por filtración glomerular (ej.:
gentamicina) o por secreción tubular activa (ej.: penicilina) es, lógicamente, más
dificultosa en cachorros de menos de 8 semanas de vida.
La excreción por vía biliar de ciertos compuestos como bilirrubina es un mecanismo
deficiente en el neonato comparado al del adulto. Se desconoce si esto mismo ocurre con
fármacos que se excretan por esta misma ruta.
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1.3.- Criterios de utilización de fármacos y pautas de tratamiento en el neonato
Generalmente, los estudios farmacológicos se realizan en el animal adulto y, por tanto, el
régimen de dosificación se diseña para estos individuos. Los estudios farmacocinéticos en
animales inmaduros son escasos y, por consiguiente, no se conoce de un modo preciso la
pauta a seguir en estos individuos. Sumado a este hecho, se ha visto que las variables a
tener en cuenta son numerosas. Sin embargo, se pueden hacer las siguientes
recomendaciones generales:
? Utilizar únicamente fármacos cuando estos sean beneficiosos para preservar la vida
del animal.
? Evitar, si es posible, todo tratamiento farmacológico durante la primera semana de
vida (existe muy poca información sobre el comportamiento de los fármacos en esta
etapa).
? Evitar el uso de fármacos que se eliminen activos por vía renal hasta los 2 meses de
vida.
? Evitar el uso de fármacos que requieran metabolismo hepático hasta los 3 meses de
vida.
? Evitar los fármacos que se acumulen en tejido adiposo (barbitúricos).
? Evitar el uso de pro-fármacos (primidona, prednisona) que requieran metabolismo
hepático para activarse.
? Utilizar las dosis más bajas del rango terapéutico.
? Utilizar el rango de intervalos de administración más prolongado.
? La prolongación de la semivida de eliminación, sea por deficiente metabolismo
hepático o insuficiente excreción renal puede requerir ajustes posológicos para evitar la
acumulación. En general, se recomienda reducir la dosis de mantenimiento a la mitad, o
duplicar el intervalo entre dosis. Esta posología diferencial puede ajustarse gradua lmente
después del tercer mes de vida.
? Si el tratamiento es inevitable, se deben escoger las moléculas menos tóxicas del
grupo (ej: aminoglucósidos: amikacina en lugar de gentamicina).
?
Evitar el uso de depresores del SNC. Si es indispensable, usar anestésicos
inhalatorios, preferentemente.
2.- UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN EL ANIMAL GERIÁTRICO
2.1.- Introducción
La definición de animal “geriátrico” se aplica a aquellos individuos de edad avanzada
según su especie. A su vez, en el grupo de los peque ños animales este concepto varía
según la raza.
El proceso de envejecimiento produce cambios fisiológicos y anatómicos que modifican
los procesos farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD). No obstante, la relevancia
clínica de los cambios farmacocinéticos debidos a la edad es menor que los debidos a la
presencia de patologías en distintos órganos que complican aun más la predicibilidad de la
respuesta farmacológica (figuras 1, 2 y 3)( Ladero,L.M. et al., 2008 a).
Figura 1.- Efectos de la edad sobre el Volumen de distribución (Vd)
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? Tamaño
Tamañocorporal
corporal
? Agua
Aguacorporal
corporal
? Volumen
Volumenplasmático
plasmático
? Vd
Vd fármacos
fármacos
hidrosolubles
hidrosolubles
? Grasa
Grasacorporal
corporal
? Vd
Vd fármacos
fármacosliposolubles
liposolubles
? Albúmina
Albúminaplasmática
plasmática
? Fracción
libre fcos.libre
ácidos
? Fracción
fármacos ácidos
globulina plasmática
?? aGlobulina
plasmática
? Fracción
libre fcos.libre
básicos
? Fracción
fármacos básicos
?? ?? Flujo
Flujotisular
tisular
?? Efecto
queque
conservan
flujo
Efectosobre
sobreórganos
órganos
conservan
flujo
Figura 2: Efectos de la edad sobre el metabolismo de fármacos
? Capacidad metabólica fase I
? Flujo plasmático
? Masa hepática
? Metabolismo fármacos que sufren:
? Hidrólisis
? N-desalquilación
? N-desmetilación
? nitrorreducción
? Metabolismo de fármacos con alta extracción
Posible ? de Vmax de fármacos con cinética de saturación
Figura 3: Efecto de la edad sobre la eliminación renal de los fármaco
?
?
?
?
?
Masa renal
Células parenquimatosas
Flujo plasmático
Aclaramiento creatinina
Secreción tubular
? Aclaramiento renal
Alteraciones farmacocinéticas causadas por procesos patológicos en el paciente
geriátrico
2.2.1. - Enfermedad renal
Se estima que entre 15 y 20 % de los perros y gatos geriátricos tienen algún grado de
insuficiencia renal (Burkholder, 2000).
Es razonable suponer que todo medicamento que se excrete, principalmente, activo por vía
renal sufrirá un retraso en su aclaramiento, a medida que el animal sea más viejo. Este
fenómeno puede, a su vez, provocar acumulación y toxicidad (Dowling, 2005).
La pérdida de proteínas y electrolitos en orina y las alteraciones en el balance ácido base
asociadas al fallo renal también afectan la PK y PD de los fármacos.
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Biodisponibilidad y absorción oral
El paciente urémico tiene una serie de alteraciones funcionales que pueden alterar la
disponibilidad oral de medicamentos:
? Vaciado gástrico retardado (St. Peter y col., 1992).
? Menor capacidad absortiva (Ambrose, 2003).
? Elevada incidencia de vómitos y diarrea (Dowling, 2005).
Distribución
Durante esta fase suelen valorarse dos parámetros el Vd y el grado de unión a proteínas
plasmáticas que, generalmente, encuentran alterados en la ins uficiencia renal.
Los fármacos que presenten un Vd más alto, requerirán una dosis inicial más elevada; por
el contrario si está disminuido la dosis de “carga” deberá disminuirse. Además en la
determinación de niveles séricos pueden encontrarse cifras, aparentemente,
subterapéuticas que, sin embargo, se acompañan de niveles elevados de fármaco libre
(responsable del efecto).Un aumento erróneo de la dosis ocasionaría toxicidad en el
paciente.
La retención de líquido que suele acompañar a la enfermedad rena l altera el volumen de
distribución de fármacos hidrosolubles como penicilinas, AINEs, aminoglucósidos y
cefalosporinas.
Las alteraciones de la unión a proteínas plasmáticas, también, dan lugar a implicaciones
terapéuticas, ya que no solo aumentaría el volumen de distribución por la pérdida renal de
albúmina, sino que en los animales con patologías renales se producen alteraciones
funcionales de la albúmina, acidosis y aumento de competidores. Las alteraciones
funcionales pueden deberse a carbamilación y afectan a fármacos que se unen en el sitio
de unión preferente de la molécula (sitio I), mientras que los competidores reducen la
unión de los fármacos al sitio I (Reidenberg & Drayer, 1984; Ladero y García Arenillas,
2008 b). Los fármacos ácidos ven alterada su afinidad proteica en mayor cuantía que los
básicos (Dowling, 2005).
También se puede ver modificado el paso a diversos órganos, por ejemplo al barrera
hemato-encefálica se encuentra alterada en la uremia, permitiendo el paso de diversos
fármacos al SNC (Reidenberg & Drayer, 1980).
Metabolismo hepático
El metabolismo hepático de alguno s fármacos se modifica en el paciente urémico. Se sabe
que las vías metabólicas: conjugación con glicina, acetilación y reacciones hidrolíticas son
generalmente más lentas en la uremia (Reidenberg & Drayer, 1980). El metabolismo de
cefalotina, insulina, procaína, salicilatos y algunas sulfamidas está deprimido en estas
circunstancias, con la posibilidad de acumulación y toxicidad.
En otros casos, el organismo compensa el fallo renal con un incremento del metabolismo
hepático, tal como se ha demostrado para ácido tolfenámico en perros con insuficiencia
renal experimental.
Se ha determinado que en pacientes renales la incidencia de reacciones adversas a los
fármacos es mayor. La menor capacidad de eliminación de metabolitos activos es una de
las causas de este fenómeno (Dowling, 2005).
Balance metabólico
El paciente urémico generalmente tiene un equilibrio ácido-base alterado, presenta
desarreglo electrolítico y deshidratación.
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La administración de fármacos ricos en sodio, potasio, magnesio, aluminio o fósforo debe
realizarse con mucha precaución para evitar intoxicación.
La acidosis que acompaña al cuadro urémico suele aumentar la fracción libre de
compuestos como salicilatos y fenobarbital, al igual que favorece la acumulación renal de
los aminoglucósidos (St. Peter y col., 1992).
Eliminación
Los cambios más importantes se producen en los fármacos que se excretan,
preferentemente, de forma inalterada; se ven menos afectados los que utilizan otras vías de
eliminación. En general se produce una disminución de la depuración y un aumento de la
semivida de eliminación con acumulación. La toxicidad dependerá del margen terapéutico
de cada fármaco y la posibilidad de compensar la acumulación por otras vías de
eliminación.
2.2.2.- Insuficiencia hepática
Debido a la participación del hígado en el metabolismo de los medicamentos las
enfermedades hepáticas repercuten sobre su farmacocinética
El animal geriátrico, por lo general, tiene menor masa, flujo sanguíneo y actividad
enzimática a nivel hepático (Ambrose, 2003).
El aclaramiento hepático (ClH )puede ser definido por la siguiente ecuación:
ClH = (Q H). (ERH)
Donde: QH es el flujo sanguíneo a hígado y ERH es el coeficiente de extracción hepático.
Fármacos que tienen un ERH cercano a 1 son los que se ven más influenciados por la
insuficiencia hepática (lidocaína), mientras que aquello s con bajo ERH no sufren
modificaciones importantes (fenobarbital, benzodiacepinas, cloranfenicol) (Dowling,
2005).
Los pacientes viejos sufren una progresiva reducción de los mecanismos metabólicos de
Fase I (oxidación, reducción, dealquilación, hidroxilación), mientras que los de Fase II
(glucuronoconjugación, acetilación y combinación con sulfato) no se modifican
sustancialmente (Ambrose, 2003).
La deficiente condición nutricional que se desarrolla en algunos animales geriátricos
puede alterar el metabolismo hepático de los medicamentos y favorecer la aparición de
reacciones adversas (Burkholder, 1999)
A pesar de que es difícil determinar los cambios absolutos en el nivel de unión proteica y
su influencia en el efecto farmacológico, se puede generalizar que para fármacos con alta
afinidad proteica y alto ERH, la menor unión a proteínas en la edad avanzada aumenta su
volumen de distribución pero no modifica el aclaramiento, provocando menores
concentraciones séricas de fármaco total; sin embargo, el nivel de fármaco libre es igual o
mayor. Las concentraciones terapéuticas de estos fármacos en animales geriátricos se
alcanzarán, entonces, con dosis iguales o menores que las utilizadas en animales jóvenes
(Dowling, 2005).
2.2.3.- Enfermedad cardiovascular
La insuficiencia cardiaca congestiva se asocia a hipoperfusión de diversos órganos, entre
ellos los encargados de la eliminación de los fármacos; también se ha observado
congestión o estasis venoso en el hígado e intestino. Además la enfermedad cardíaca en
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gatos y perros conduce a alteraciones en la retención de agua y sodio y se incrementa la
actividad nerviosa simpática, redistibuyendo el flujo sanguíneo y provocando importantes
cambios en la disposición cinética y efectos de muchos fármacos.
Los principales cambios observados en la cinética de los fármacos consisten en una
reducción del Vd y mayor dificultad para su aclaramiento. Los cambios en la semivida
están condicionados por las alteraciones anteriores y grado de afectación. Aunque no
siempre es así, los cambios suelen traducirse en un aumento de los niveles plasmáticos,
siendo este hecho trascendente en aquellos fármacos con un margen terapéutico estrecho y
menos importante en los fármacos con respuesta clínica inmediata.
Se ha observado que :
? Existe una pérdida progresiva con la edad de la capacidad de respuesta crono e
inotrópica a los fármacos ? -adrenérgicos.
? En la insuficiencia cardiaca congestiva la velocidad y cantidad de furosemida
absorbida por vía oral es menor.
? La terapia diurética que se instaura en el paciente cardíaco puede disminuir el
volumen de líquido extracelular, reduciendo la perfusión de algunos órganos. Este
hecho cobra especial importancia si dichos órganos tienen funciones metabólicas o
de excreción de fármacos.
La recomendación general es la reducción de las dosis de los fármacos cardíacos en el
animal geront e (Dowling, 2005).
2.3.-Ajustes posológicos en el animal geriátrico
El objetivo del ajuste terapéutico es proveer un perfil de concentración plasmática similar
al del paciente adulto. La mejor aproximación se logra a través de la monitorización
clínica de las concentraciones de los fármacos en el paciente; sin embargo, este
procedimiento es difícil de llevar a la práctica. Por tanto, se recomienda estimar una dosis
correcta a través de los test de funcionamiento renal y luego monitorizar al paciente para
detectar cualquier evidencia de fallo terapéutico o toxicidad.
Muchas decisiones de ajuste posológico pueden basarse en el nivel sérico de creatinina.
Este es un producto endógeno proveniente del metabolismo muscular, que es removido
por filtración glomerular y tiene concentraciones relativamente constante en personas y
animales sanos. La semivida de fármacos que se eliminan por orina permanece estable
hasta que el aclaramiento de creatinina se reduce al 30-40 % del valor normal (Riviere,
1999).
Existen dos metodologías de ajuste posológico:
Reducción de dosis:
Dosis ajustada (DA) = Dosis Normal x
Creatinina sérica normal
Creatinina sérica del paciente
Extensión de intervalos de administración:
Intervalo ajustado (IA) = Intervalo Normal /
Creatinina sérica normal
Creatinina sérica del paciente
Ambos métodos tratan de mantener concentraciones plasmáticas promedio, relativamente,
constantes.
El método de extensión de intervalos (IA) produce Cmax y Cmin similares a los de pacientes
sanos. Si bien produce períodos sustanciales en los cuales existen dosis subterapéuticas, es
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el método preferido para, por ejemplo, administrar aminoglucósidos (poseen efecto postantibiótico y elevada nefrotoxicidad). También los AINEs deberían administrarse por este
método (se acumulan en el tejido inflamado y persisten por largo tiempo) (St. Peter, 1992).
Dependiendo de la relación entre la semivida de eliminación y el intervalo de dosificación,
con el método de reducción de dosis (DA) puede ocurrir acumulación pero, en condiciones
de estado estacionario, no existen períodos donde la concentración sea subterapéutica. Este
método debería aplicarse a fármacos como los ? -lactámicos, de acción tiempo-dependiente
con poca toxicidad (St. Peter, 1992).
En resumen, para elegir qué método usar, el profesional deberá determinar si la eficacia
del fármaco es dependiente del pico plasmático, valle, o concentración plasmática
promedio, teniendo en cuenta también las posibles complicaciones de la acumulación del
mismo. Sin embargo, se debe reconocer que el método de modificación de intervalos,
generalmente, es más recomendable desde un punto de vista práctico, sobre todo si el
animal recibe tratamiento ambulatorio.
Normalmente, se requieren seis semividas para alcanzar la concentración estacionaria. En
el paciente geriátrico la semivida suele prolongarse, alargando por tanto el tiempo
necesario para obtener estos niveles sanguíneos. Según Riviere (1999), en el paciente renal
sería conveniente utilizar una dosis de carga inicial para alcanzar antes la concentración
estacionaria, generalmente duplicando la dosis recomendada.
2.4.- Consideraciones finales
A modo de resumen, podemos puntualizar en la terapia farmacológica del paciente
geriátrico que :
? Si existe algún grado de fallo renal, debemos seleccionar compuestos que se
metabolicen en hígado y excreten por bilis (ej.: doxiciclina).
? Si existe daño hepático, seleccionaremos fármacos que no se metabolicen (ej:
penicilinas).
? Para cada fármaco particular hay que verificar si existen pruebas clínicas que
justifiquen modificaciones en pacientes geriátricos.
? Si se espera un cambio en el Vd, estudiaremos un cambio de dosis.
? Si se espera una modificación en la semivida de eliminación, analizaremos un
cambio en la frecuencia de administración.
? Para verificar la eficacia y toxicidad del tratamiento hay que monitorizar al
paciente.
Tabla 1: Guía general de ajustes posológicos para algunos medicamentos de uso
veterinario en el animal geriátrico.
Tabla 1
Aminoglucósidos
ß-lactámicos
Sulfamidas
Tetraciclinas
Fluoroquinolonas
Macrólidos y lincosamidas
Antimicrobianos
Contraindicados por nefrotoxicidad. Utilizar método IA.
Pueden acumularse si hay fallo renal, pero tienen amplio índice
terapéutico. Utilizar método DA.
Riesgo de nefrotoxicidad, riesgo aumentado de reacciones alérgicas
y depresión de médula ósea. Menor unión a proteínas en uremia.
Utilizar método DA.
Excepto doxiciclina, se acumulan en fallo renal y son nefrotóxicos.
Utilizar método DA e IA.
Pueden acumularse si hay fallo renal, pero tienen amplio índice
terapéutico. Utilizar método IA.
No requieren ajuste de dosis.
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AINEs
Menor unión a proteínas en uremia, metabolismo hepático, potencialmente nefro y/o hepatotóxicos.
Carprofeno
Metabolismo hepático con eliminación de metabolitos en heces y
orina.
Utilizar métodos IA y DA.
Meloxicam
Con el uso crónico, la semivida puede aumentar.
Utilizar métodos IA y DA.
Corticosteroides
Evitar en lo posible. Incrementan el número y sensibilidad de receptores ? -adrenérgicos, menor
metabolismo hepático en la fallo renal, empeora la azotemia, pueden exacerbar la hipertensión.
Furosemida (Diuréticos)
Menor absorción oral y respuesta diurética, mayor semivida de eliminación, menor unión a proteínas en
uremia, verificar respuesta clínica.
Fármacos cardiovasculares
Mayor biodisponibilidad, menor metabolismo hepático, mayor
Bloqueantes ? -adrenérgicos
semivida.
(prazosin)
Utilizar métodos IA y DA.
Se acumula en la insuficiencia renal, menor Vd si la masa muscular
Digoxina
es pobre, la furosemida exacerba la toxicidad.
Utilizar métodos IA y DA.
Inhibidores de la enzima
El metabolismo hepático para la formación de metabolitos activos
convertidora de angiotensina. puede estar reducido, menor aclaramiento en fallo renal, mayor
IECA (enalapril, captopril)
respuesta al efecto hipotensor.
Anticonvulsivantes
Fenobarbital
Menor unión a proteínas en uremia, menor metabolismo hepático,
hepatotoxicidad.
Bromuro de potasio
Eliminación renal: comenzar con el 50 % de la dosis recomendada
en pacientes renales.
Dowling, 2005
Referencias bibliográficas
?
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?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
Ambrose, P.J. (2003) Altered drug action with aging. Health Notes. 1 (7): 12-19.
Baggot, J.D. (2001) The bioavailability and disposition of antimicrobial agents in neonatal animals. En: Baggot,
J.D. The physiological basis of veterinary clinical pharmacology. Ed.Blacwell Science. Pp.: 252-266.
Burkholder, W.J. (1999) Age-related changes to nutritional requeriments and digestive function in adult dogs and
cats. J.Am.Vet. Med.Assoc. 215 (5): 625-629.
Burkholder, W.J. (2000) Dietary considerations for dogs and cats with renal disease. J.Am.Vet. Med.Assoc. 216
(11): 1730-1734.
De Backer, P. (1986) Comparative neonatal pharmacokinetics. En: Comparative veterinary pharmacology,
toxicology and therapy. Proceedings of the third EAVPT Congress, Ghent, Belgium. August 19-25. 1985.
Debackere, M; Bogaert, M. G; van Miert, A. S. J. P. A. M. (Es.). Pp: 161-171.
Dowling, P.M. (2005) Geriatric pharmacology. Vet.Clin.Small.Anim. 35: 557-569.
Fraile, L.J., Aramayona, J.J.; García, M.A.; Abadía, A.R.; Bregante, M.A. (1994) Administración de fármacos
a pacientes neonatos. Med.Vet. 11 (6): 325-331.
Ladero, J.M., Vargas,E.y Moreno, A. (2008 a) Utilización de fármacos en geriatría. En: Farmacología Básica y
clínica. Velázquez. 18º Ed. Panamericana. Buenos Aires.
Ladero, J.M. y Arenillas, M.M. (2008 b) Situaciones patológicas que modifican la respuesta I: Insuficiencia
hepática y renal. En: Farmacología Básica y clínica. Velázquez 18º Ed. Panamericana. Buenos Aires.
Langston C. (2001) Pharmacotherapy of neonates and pregnant animals. Proc 19th. ACVIM Forum,Denver CO ,
Pp. 80-82.
Martí, S. (1990) Farmacología y terapia en cachorros y gatitos. En: Neonatología y pediatría canina y felina. Pp:
279-310.
Nows, J.F.M. (1992) Pharmacokinetics in immature animals: a review. J.Anim.Sci. 70: 3627-3634.
Reiche, R. (1983) Drug disposition in the newborn. In: Veterinary Pharmacology and Toxicology. Eds.
Ruckebusch, Y.; Toutain, P.L. & Koritz, G.D. MTP Press. Lancaster. U.K. Pp: 49-55.
Reidenberg, M.M.; Drayer, D.E. (1980) Drug therapy in renal failure. Annu Rev.PharmacolToxicol. 20: 45-54.
Reidenberg, M.M.; Drayer, D.E. (1984) Alteration of drug-protein binding in renal disease. Clin.Pharmacokinet. 9
(Suppl. 1): 18-26.
Riviere, J. (1999) Dosage adjustments in renal disease. In: Comparative pharmacokinetics: principles, techniques
and applications. Ames (IA): Iowa State University Press. Pp: 283-295.
10
?
St. Peter, W.L.; Redic-Kill, K.A.; Halstenson, C.E. (1992) Clinical pharmacokinetics of antibiotics in patients with
impaired renal function. Clin.Pharmacokinet. 22 (3).: 1293-1330.
11