Anales Nestlé - Nestlé Nutrition Institute

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Anales Nestlé
Anales Nestlé
Volumen 63/Número 1
Diabetes de tipo 2
Diabetes de tipo 2
Publicación destinada exclusivamente al cuerpo médico
Impreso en Suiza
art. 4376 E UOOO-OT-OT
00 Indic.Edit. 63/1 (i-vi)
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Anales Nestlé
Volumen 63/Número 1
Diabetes de tipo 2
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Página ii
© 2005. NESTEC S.A., Avenue Nestlé 55, CH-1800 Vevey, Suiza.
Impreso por Les Presses de la Venoge S.A., CH-1026 Denges, Suiza.
Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación podrá ser reproducida, recogida en
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Citado en EMBASE/Excerpta-Médica
ISSN 0527-8606
PUBLICADO POR
NESTLÉ ESPAÑA, S.A.
Edificio Nestlé
Esplugues de Llobregat (Barcelona)
Reservados todos los derechos
de adaptación y traducción
Director:
Fco. Javier Dorca Fornas
Producción: SCM, S.L.
Febrero 2006
Impreso en Suiza
Revista preparada por un Comité
internacional compuesto de expertos
pediatras y realizada por
los servicios científicos Nestlé.
Correspondencia:
Comité de Redacción de Anales Nestlé
Edificio Nestlé
08950 Esplugues de Llobregat (Barcelona)
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Índice
Editorial
Artículos originales
Prevalencia mundial de la diabetes de tipo 2 en la infancia y sus implicaciones
para la salud . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
ZVI LARON
Resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2 en la infancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
CLAIRE LÉVY-MARCHAL, PAUL CZERNICHOW
Complicaciones de la diabetes de tipo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19
TIMOTHY G. BARRETT
Prevención primaria y secundaria y tratamiento de la diabetes de tipo 2 en la infancia . . .
29
ARLAN L. ROSENBLOOM, JANET H. SILVERSTEIN
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Editorial
El inquietante aumento de la prevalencia de la diabetes no insulinodependiente (tipo 2) en el mundo
y la morbilidad asociada son dos retos de capital importancia para los sistemas sanitarios de todos
los países, que justifican plenamente que el Comité de Redacción de Anales Nestlé haya decidido
dedicar a esta enfermedad un número de esta revista. De hecho, existe el temor de que la diabetes de tipo 2 se convierta en una de las principales causas, cuando no la principal, de la disminución de la esperanza de vida en este siglo en los países occidentalizados y suponga un grave revés
para muchos países en vías de desarrollo que intentan solucionar los problemas derivados de la
subnutrición. Si estas previsiones se cumplen, se trataría de un proceso sin precedentes que podría
llegar a convertirse en una auténtica tragedia, aunque evitable en gran medida, tanto para las poblaciones como a escala individual.
En el primer artículo de este número, el profesor Zvi Laron, del Centro Médico Infantil Schneider,
de Tel Aviv (Israel), hace un análisis del conocimiento actual sobre la prevalencia a escala mundial de
la diabetes de tipo 2 en la infancia. En ese artículo demuestra de forma absolutamente convincente
el vínculo que existe entre su rápido aumento y el de la obesidad, cuyo carácter epidémico exige
que se adopten medidas en todo el mundo para invertir la tendencia. Los datos epidemiológicos de
los que se dispone permiten establecer una relación indiscutible entre el aumento de la prevalencia
de la diabetes de tipo 2 y algunas modificaciones ambientales, sobre todo una mayor disponibilidad alimentaria y una reducción del ejercicio físico, que, para muchos, son sinónimo de modernidad.
El profesor Laron analiza dónde y cómo se ha constatado por primera vez el aumento de la prevalencia de la diabetes de tipo 2 y el modo en que una enfermedad relativamente imperceptible hasta
entonces se haya convertido en una gran preocupación de salud pública, tanto en los países en vías
de desarrollo como en los países industrializados, tanto en las poblaciones indígenas como en las
que se han instalado posteriormente.
El segundo artículo, de la doctora Claire Lévy-Marchal y del profesor Paul Czernichow, del Hospital Robert Debré (Inserm U690) de París (Francia), está dedicado a la fisiopatología de la resistencia a la insulina en la infancia. En él se analizan sucesivamente los efectos que, con respecto a la
sensibilidad a la insulina, tienen la masa grasa total del organismo, y más concretamente del tejido
adiposo intraperitoneal, y los cambios hormonales característicos de la pubertad y el embarazo,
así como los factores étnicos y genéticos. En este artículo también se analiza el papel que desempeña la resistencia a la insulina en lo que se ha dado en llamar el síndrome metabólico y la forma
en que se manifiesta en la infancia. Todos estos datos ilustran bien que no se puede considerar la
biología humana independientemente del medio en que se desarrolla, por lo que cada vez se tiene
más en cuenta la interacción entre los factores constitucionales y ambientales y existe un mayor
reconocimiento de la complejidad de las enfermedades crónicas (es decir, sus múltiples etiologías).
El objeto del tercer artículo se refiere a las complicaciones derivadas de la diabetes de tipo 2. El
profesor Timothy G. Barrett, del Instituto de Salud Infantil de Birmingham (Reino Unido), hace un
repaso de las complicaciones agudas y crónicas de esta afección; centra su exposición en las
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primeras y hace referencia al modo en que la cetoacidosis diabética y el coma hiperosmolar, que
complican la diabetes de tipo 2, se manifiestan en la infancia. Posteriormente, revisa las principales complicaciones de esta afección, como las retinopatías, las nefropatías y las lesiones
nerviosas y cardiovasculares. Insiste en el hecho de que la diabetes de tipo 2 «es un elemento de lo
que se ha dado en llamar síndrome metabólico, con sus complicaciones específicas en relación con
la obesidad, como la hipertensión, los ovarios poliquísticos, los problemas ortopédicos, la resistencia a la insulina y el perfil lipídico anormal». La escasa experiencia que se tiene al respecto nos
impide precisar su pronóstico, aunque ya se sabe que algunas de las complicaciones que también
están asociadas a la diabetes de tipo 1 todavía son más virulentas en los niños afectados por diabetes de tipo 2.
Este número de Anales Nestlé concluye con una revisión de Arlan L. Rosenbloom y Janet H. Silverstein, del Centro de Servicios Médicos Infantiles de la Universidad de Florida (Gainesville, Estados Unidos), sobre prevenciones primaria y secundaria y el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
Estos autores analizan el papel del área microambiental (hogar, escuela y establecimientos de alimentación) y los sectores macroambientales (desarrollo rural y urbano, la industria y la distribución alimentarias, los medios de transporte, etc.) que se debe tener en cuenta al elaborar la política
de prevención primaria para que ésta tenga posibilidades de éxito. Por otra parte, subrayan que las
metas de las estrategias de prevención secundaria son, a menudo, desalentadoras por la dificultad
que entraña modificar los comportamientos y por la falta de alternativas. Por último, se hace un
repaso de las prioridades en el tratamiento, sus objetivos y el papel que, con respecto a éste, desempeñan la modificación del comportamiento, la alimentación, la actividad física, los agentes hipoglucémicos y la cirugía.
Todos los artículos de este número de Anales Nestlé insisten en destacar los implacables retos a
los que tienen que enfrentarse quienes se encargan del cuidado de los niños. Los médicos y quienes
les ayudan en el cuidado de los niños cada vez se ven más implicados en actividades que superan
en gran medida a las que tradicionalmente han estado asociadas al sector biomédico. La «caja de
herramientas y las técnicas de tratamiento» del siglo XXI son fundamentales en lo que respecta a
nuestra capacidad para dispensar atención médica, pero, paradójicamente, estos progresos obligan
a quienes tienen que dispensarla a ir más allá de los reducidos límites de las estrategias tradicionales para combatir las causas profundas de las enfermedades evitables. La diabetes de tipo 2
ilustra muy bien estos retos.
Comité de Redacción
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Prevalencia mundial de la diabetes de tipo 2
en la infancia y sus implicaciones para la salud
ZVI LARON
Endocrinology and Diabetes Research Unit, Schneider Children’s Medical Center,
WHO Collaborating Center for the Study of Diabetes in Youth, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel
Introducción
La diabetes mellitus de tipo 2 no es una entidad
única sino un grupo de síndromes caracterizado
por resistencia a la insulina e hiperinsulinemia
[1]. Su nomenclatura y definición han sufrido
varios cambios en los últimos años, pasando de
«diabetes mellitus de comienzo en la edad adulta» a «diabetes mellitus no insulinodependiente»
(NIDDM, non-insulin dependent diabetes mellitus, en inglés) y actualmente a diabetes de tipo 2.
No obstante, su distinción con respecto a la
«intolerancia a la glucosa» y a la «diabetes
química» sigue siendo motivo de controversia.
La diabetes mellitus de tipo 2 no es una
entidad única sino un grupo de síndromes
caracterizado por resistencia a la insulina
e hiperinsulinemia.
Hasta hace poco tiempo, la diabetes de tipo 2
infantil no se mencionaba en la literatura sobre
la diabetes. En un libro publicado en el año
2000, titulado Diabetes in the New Millenium,
se indica, en el capítulo dedicado a la diabetes
de tipo 2, que su prevalencia varía entre los
diferentes países y entre las poblaciones de
estos países, y que, en los países industrializados, la enfermedad se acerca a niveles epidémicos en las personas de entre 18 y 70 años, pero
no se menciona a los niños [1]. En los libros
sobre diabetes en la infancia basados en la
experiencia europea apenas se hace mención
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de este grupo de síndromes [2-4]. Chiumello
fue, en 1970, uno de los primeros en Europa en
mencionar la diabetes química en niños obesos
con hiperinsulinismo [5]. Este autor señaló que
un 25% de los niños obesos tratados en su clínica de Milán (Italia) presentaba hiperinsulinismo
e intolerancia a la glucosa, pero se negaba a
considerarlos diabéticos por cuanto esos trastornos podían normalizarse mediante tratamientos dietéticos. Unos cuantos años más
tarde, Jackson y cols. informaron, con ocasión
del 2.º Simposio Beilinson, de una disminución
progresiva de las reservas de insulina en niños
con diabetes química [6]. En la misma reunión,
Rosenbloom informó que 10 de los 74 niños que
trataba por trastornos del metabolismo de la
glucosa tenían diabetes química [7], y Fajans y
cols. informaron sobre 24 niños de edades
comprendidas entre los 9 y 17 años que presentaban «diabetes de la madurez con comienzo
juvenil» (MODY, acrónimo inglés de maturity
onset diabetes of the youth) [8], dicho de otro
modo, diabetes de tipo 2 hereditaria [9]. En
Japón, en un cribado realizado en la década de
En los libros sobre diabetes en la infancia
basados en la experiencia europea,
apenas se hace mención de este grupo
de síndromes. Sólo 25 años más tarde,
la diabetes de tipo 2 se considera
«una epidemia fuera de control».
1
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Zvi Laron
Tabla I: Valores superiores a los normales de glucemia
en ayunas y picos de glucemia y de insulinemia en el
transcurso de una prueba oral de tolerancia a la glucosa
Glucemia en ayunas
Pico de glucemia
Insulinemia en ayunas
Pico de insulinemia
0-13 años
14-20 años
75 mg/dl
(4,1 mmol/l)
135 mg/dl
(7,5 mmol/l)
7 mU/l
90 mU/l
80 mg/dl
(4,4 mmol/l)
150 mg/dl
(8,3 mmol/l)
11 mU/l
200 mU/l
los setenta con varios centenares de escolares,
se detectó a 75 niños afectados por diabetes de
tipo 2 frente a los 12 en que se detectó diabetes
de tipo 1 [10]. Sólo 25 años más tarde, la diabetes de tipo 2 se considera «una epidemia fuera
de control» [11].
Tabla II: Enfermedades y síndromes asociados a la intolerancia a la glucosa y/o a la diabetes de tipo 2 (reproducido con el permiso de J Pediatr Endocrinol Metab)
Ataxia de Friedreich
Ataxia telangiectasia
Corea de Huntington
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PD)
Distrofia miotónica
Distrofia muscular
Glucogenosis de tipo 1
Hemocromatosis
Porfiria aguda intermitente
Retinitis pigmentaria, neuropatía, ataxia y diabetes
Síndrome de Alstrom
Síndrome de Cockayne
Síndrome de Klinefelter
Síndrome de Laurence-Moon-Biedl
Síndrome de Prader-Willi
Síndrome de Turner
Síndrome de Werner
Trisomía 21
Definición en niños y adolescentes
Los criterios de Estados Unidos para interpretar
los resultados de las pruebas orales de tolerancia a la glucosa difieren con respecto a los de la
Sociedad Internacional de Diabetes Pediátrica y
Adolescente (ISPAD, International Society of
Pediatric and Adolescent Diabetes, en inglés).
Weber [12] y Laron y Mimouni [13] precisaron
los límites normales de variación de la glucemia
y de la insulinemia durante las 3 horas posteriores a la administración oral de 1,75 g de glucosa
por kg de peso corporal (con un máximo de 100 g)
tras un ayuno nocturno de entre 12 y 14 horas;
para ello diferenciaron a los niños de entre 2 y
13 años de los de entre 14 y 20 (Tabla I).
También recomendaron que no se realizara la
prueba sin haberse asegurado antes de que los
niños (o adolescentes) hubieran recibido aportes normales de hidratos de carbono durante los
3 días anteriores, o una alimentación rica en
hidratos de carbono 3 días antes de realizar el
test en el caso de que se hubiera prescrito su
reducción en la dieta del niño.
Nuestra postura personal es que el diagnóstico de la diabetes de tipo 2 en los niños o
adolescentes (intolerancia permanente a la
glucosa y resistencia a la insulina) requiere
calcular la glucemia y la insulinemia durante la
prueba de hiperglucemia oral. También resulta
2
útil intentar detectar una glucosuria persistente, pero para ello es necesario excluir previamente una glucosuria renal primaria o dosis
repetidas de hemoglobina glucosilada (HbA1c),
cuyo porcentaje debe ser normalmente inferior
al 7,5%. Calcular la relación entre glucosa e
insulina tras una noche en ayunas es una forma
sencilla de evaluar la sensibilidad o la resistencia a la insulina. De hecho, la secreción de insulina debe mantenerse en estado basal en un
sujeto normal cuando la glucemia sólo es
moderadamente elevada.
Etiología de la diabetes de tipo 2
La etiología de la diabetes de tipo 2, cuya principal característica es un estado de resistencia
a la insulina, es heterogénea y su mecanismo
todavía no se ha dilucidado completamente
[14]. Investigaciones recientes respaldan la
hipótesis de que la resistencia a la insulina está
asociada a una alteración del metabolismo
intracelular de los ácidos grasos en el músculo,
que podría derivar en ciertos casos de un trastorno hereditario de la fosforilación oxidativa
mitocondrial [15]. En la tabla II se enumeran
los diferentes tipos de asociación entre los trasAnales Nestlé 2005;63:1-10
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Prevalencia mundial de la diabetes de tipo 2 en la infancia y sus implicaciones para la salud
Tabla III: Heterogeneidad de la diabetes de tipo 2
Enfermedades
Referencias
Tipos de MODY
16
Síndromes de resistencia a la insulina
17
Anemia y diabetes de respuesta a la tiamina
18
Lipodistrofias
19
Grupos étnicos de alto riesgo
20
Predisposición clásica a la diabetes de tipo 2
21, 22
Diabetes preprogramadas in utero
23, 28
Diabetes asociada con hiper- o hiposecreción
de GH o IGF-I
24, 25
Síndrome de Cushing
26
Diabetes inducidas farmacológicamente
26-30, 36
Obesidad
31
Diabetes gestacionales
32
tornos de la tolerancia a la glucosa y/o la diabetes de tipo 2, además de una larga lista de
síndromes. Una diabetes de tipo 2 auténtica es
consecuencia de toda una serie de etiologías,
en su mayoría de carácter hereditario. Entre
ellas, se puede reconocer la anemia de respuesta a la tiamina, que es una afección reversible
(Tabla III).
La historia natural de la diabetes de tipo 2
resulta de la combinación de factores genéticos, ambientales y comportamentales. Los trastornos metabólicos que preceden a la manifestación de una diabetes propiamente dicha son
la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia y
la intolerancia a la glucosa. Si estos desequilibrios se mantienen durante mucho tiempo, se
puede llegar a un déficit de las células β del
páncreas y a un agotamiento de la secreción de
insulina (Fig. 1). En la tabla IV se describen los
6 tipos conocidos de MODY; el carácter hereditario de este síndrome debe poner en alerta a
los médicos e incitarlos a buscar las mutaciones que lo causan. Los síndromes de resistencia
a la insulina, con o sin lipodistrofia, son raros y
las alteraciones moleculares subyacentes se
han determinado en gran medida (Tabla V). Sea
como fuere, la diabetes de tipo 2 suele estar
asociada sobre todo con la obesidad [31].
Diabetes de tipo 2 inducida por medicamentos
Fajans y Conn fueron los primeros en proponer
que se combinara la administración de cortisona con una prueba de hiperglucemia provocada
por vía oral para identificar a los sujetos con
riesgo de desarrollar diabetes [33]. Actualmente
se considera que los pacientes tratados con
glucocorticoides tienen que someterse a una
evaluación de su tolerancia a la glucosa [31], al
igual que aquellos a los que se les administra la
hormona de crecimiento (GH) [25], ya que tanto
los glucocorticoides como la GH reducen la
utilización de la glucosa a la vez que aumentan
la secreción y la resistencia a la insulina [34].
Los anticonceptivos orales también aumentan
la glucemia y la resistencia a la insulina. Las
personas genéticamente predispuestas a la diabetes son especialmente sensibles a las sustancias
enumeradas en la tabla VI.
También se ha descrito intolerancia a la
glucosa e incluso diabetes de tipo 2 en casos de
deficiencia congénita de hormona de crecimiento sin tratar [34] y en el síndrome de Laron
• Genética
Resistencia
a la insulina
• Genética
Hiperinsulinemia
+
Tolerancia normal
a la glucosa
Factores de riesgo y marcadores
• Obesidad
• Autoinmunidad latente
• Pubertad
• Historia familiar
• Síndrome de los ovarios poliquísticos
• Acantosis nigricans
Hiperinsulinemia
+
Hiperglucemia
posprandial
↓ Función de
las células β
• Glucotoxicidad
• Grupos étnicos
• Lipotoxicidad
Diabetes de tipo 2
• ↑ Resistencia a
la insulina
• ↓ Función de
las células β
• ↑ Producción
hepática
de glucosa
Figura 1: Fisiopatología de la diabetes de tipo 2 (reproducido con permiso de Arslanian, J Pediatr Endocrinol Metab
2000;13 Suppl 6:1386-94; adaptado de Hamman, Diab Metab Rev 1992;8:287-338).
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Zvi Laron
Tabla IV: Tipos de diabetes de la madurez con comienzo juvenil (MODY), modificado según la ref. [16]
Tipos*
MODY 1
Proteína alterada
HNF-4α
Gen afectado
HNF4A
Locación
20q
cromosómica
Comienzo de
Adolescencia/
hiperglucemia
adulto joven
Gravedad de la
hiperglucemia
Complicaciones
microvasculares
Progresiva;
puede llegar
a ser grave
Frecuentes
MODY 2
MODY 3
MODY 4
MODY 5
MODY 6
Glucocinasa
GCK
7p
HNF-1α
TCF1
12q
IPF-1
IPF1
13q
HNF-1β
TCF2
17q
Neuro-D1/β-2
Primera infancia
(desde el
nacimiento)
Moderada con
poco deterioro
con la edad
Raras
Adolescencia/
adulto joven
Comienzo
edad adulta
Similar
al tipo 3
Incierto
Progresiva;
puede ser grave
Similar
al tipo 1
Variable
Variable
Frecuentes
Pocos datos
Frecuentes
Variables
2q32
*Obsérvense las diferencias en la manifestación clínica entre las mutaciones relativas a los factores de transcripción (enfermedades
graves) y las que afectan a la glucocinasa (enfermedad de manifestación moderada).
Tabla V: Gravedad de la resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2
Resistencia congénita grave a la insulina
Mutaciones de los receptores de insulina
Lipodistrofias
Leprechaunismo
Síndrome de Rabson-Mendenhall
Síndrome de Alstrom
Resistencia a la insulina entre leve y moderada
Pubertad
Síndrome del ovario poliquístico
Síndrome de Cushing
Acromegalia
Tirotoxicosis
Feocromocitoma
Obesidad
Tabla VI: Medicamentos y sustancias tóxicas que
pueden causar intolerancia a la glucosa o diabetes de
tipo 2
Medicamentos de uso frecuente
Glucocorticoides
Hormona de crecimiento
Contraceptivos orales
Agonistas β-adrenérgicos
Medicamentos específicamente indicados
L-asparaginasa (leucemias)
Diazóxido (hipoglucemias persistentes)
Ciclosporina (inmunosupresor)
Tacrolimus (inmunosupresor)
Difenilhidantoína (enfermedades neurológicas)
Fármacos antipsicóticos
Sustancias tóxicas
Vacor (pesticida)
Pentamidina (agente antiprotozoario)
(resistencia primaria o insensibilidad a la GH)
[24, 35]. La hipersecreción de GH también
causa intolerancia a la glucosa, diabetes e hiperinsulinemia, pero la acromegalia es muy excepcional en la edad pediátrica y también son raros
los adenomas pituitarios que secretan GH. No
obstante, también se puede administrar dosis
excesivas de GH en el tratamiento del retraso
del crecimiento intrauterino (RCIU), la estatura
baja idiopática, el síndrome de Turner, algunas
enfermedades óseas, etc., es decir, en casos de
indicaciones no convencionales de la hormona
de crecimiento. Por último, también se ha
4
descrito una diabetes de tipo 2 tras la administración de algunos antipsicóticos [36].
Diabetes de tipo 2 congénita
y hereditaria
Algunos datos recientes respaldan la hipótesis
de Hales y Barker [37] según la cual la diabetes
de tipo 2 está programada in utero. En efecto,
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Prevalencia mundial de la diabetes de tipo 2 en la infancia y sus implicaciones para la salud
el seguimiento de una cohorte de 7.086 adultos
finlandeses nacidos entre 1924 y 1933 permitió
identificar a 471 individuos que habían desarrollado diabetes de tipo 2. La incidencia media
era del 7,9%, pero era inversamente proporcional al peso y la estatura al nacer y el peso de la
placenta [38]. Resultados parecidos se registraron en un gran estudio norteamericano publicado en 1999 y realizado con una cohorte de
69.526 enfermeras [39].
Aunque el carácter hereditario (es decir, la
transmisión familiar) de la diabetes de tipo 2 se
haya determinado sin lugar a dudas [21], de
momento no se ha podido demostrar que un
único gen pueda ser la causa, y se baraja una
gran lista de «genes candidatos» [40, 41]. Cabe
resaltar aquí el mayor riesgo de transmisión de
la diabetes de tipo 2 de madres a hijos, tal y
como se ha puesto de manifiesto en Estados
Unidos en el caso de los indios pima [42].
También se han descrito casos de diabetes de
tipo 2 y de sordera por transmisión materna
asociados a mutaciones o deleciones del ADN
mitocondrial [43]. Asimismo, se han descrito
otras formas de diabetes de tipo 2 de comienzo
precoz sin que se haya identificado ningún
defecto molecular concreto [44], por lo que aún
están a la espera de que se esclarezca su etiopatogenia.
El aumento de la incidencia
de la diabetes de tipo 2 parece ir en
paralelo al aumento de la prevalencia
de la obesidad observado en las últimas
décadas en poblaciones de todas
las edades, incluidos los niños.
Epidemiología de la diabetes de tipo 2
La prevalencia de la diabetes de tipo 2 que se ha
descrito anteriormente no aumenta con el tiempo, salvo en el caso de la que deriva de una
creciente utilización de glucocorticoides [29].
No obstante, se ha detectado un aumento
evidente de la prevalencia de la diabetes de tipo 2
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Tabla VII: Factores de riesgo de la diabetes de tipo 2 en
niños y adolescentes
Factores de riesgo comprobados
Pertenencia a ciertos grupos étnicos
Historia familiar de diabetes de tipo 1 o 2
Diabetes gestacional de la madre
Hiperandrogenismo de la pubertad en las mujeres
Síndrome del ovario poliquístico
Acantosis nigricans
Obesidad marcada
Factores de riesgo posibles
Retraso del crecimiento intrauterino
Pubertad
Síndrome de Turner
durante las tres o cuatro últimas décadas en
todas las edades, incluidos los niños. Este fenómeno se observó en primer lugar en los indios
pima de edades comprendidas entre los 15 y
24 años, en los que la mitad de ellos presentaba
cetoacidosis [45, 46]. En Canadá se ha constatado que la frecuencia de la diabetes de tipo 2 en
los hijos de los primeros pobladores «indios» es
la misma que la de la diabetes de tipo 1 en los
niños de origen caucásico [47]. Por otra parte,
en un estudio realizado en Cincinnati (Ohio,
Estados Unidos) se ha comprobado que el
porcentaje de diabetes de tipo 2 en relación con
el total de casos de diabetes (1.027 pacientes
consecutivos) en los niños y adolescentes de
entre 0 y 19 años había pasado de un 2 a un
4% entre 1970 y 1992, y a un 16% en 1994 [48], y
que la incidencia de la diabetes de tipo 2 en los
adolescentes se había multiplicado por 10 durante el mismo período [49].
En Estados Unidos, las jóvenes de origen
norteamericano están entre 4 y 6 veces más
afectadas que los varones, pero en el caso de los
niños de origen mexicano la relación es de 1:1
[50]. Un estudio realizado en Florida (Estados
Unidos) entre 1994 y 1998, con 682 niños de
entre 5 y 19 años a quienes se había diagnosticado diabetes, mostró que un 15% estaba afectado
por diabetes de tipo 2 [51]. La diabetes de tipo 2
también aparece como un problema emergente
en Gran Bretaña en los niños originarios de las
Indias Orientales o de origen árabe [52], pero
prácticamente no se sabe nada acerca de la
prevalencia en la infancia de la diabetes de tipo 2
en la mayoría de las poblaciones. Hay que seña-
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lar que el grupo de estudio austríaco sobre la
incidencia de la diabetes ha publicado recientemente datos que demuestran que la diabetes de
tipo 2 es rara en Austria y comienza entre los 12
y 15 años. De hecho, su incidencia sería de
0,25/100.000 en comparación con la de la diabetes de tipo 1 asociada con obesidad, que sería de
12,4/100.000 [53].
Obesidad y diabetes de tipo 2
El aumento de la incidencia de la diabetes de
tipo 2 parece ir en paralelo al aumento de la
prevalencia de la obesidad observado en las
últimas décadas en poblaciones de todas las
edades, incluidos los niños [54, 55]. Los resultados más completos sobre las tendencias de la
prevalencia de la obesidad proceden de Estados Unidos, en especial de los estudios denominados NHE I y II, cuyos datos se obtuvieron en
la década de los sesenta, y de los 4 estudios
NHANES (National Health and Nutrition
Examination Surveys), realizados entre 1971 y
2000. Estos estudios demuestran claramente
que la prevalencia combinada de la obesidad y
el sobrepeso se ha multiplicado por dos en los
niños y adolescentes norteamericanos y que
este fenómeno sigue en aumento [56, 57]. El
origen étnico también es un factor muy significativo en Estados Unidos, como lo demuestran,
efectivamente, los resultados más recientes
obtenidos entre 1999 y 2000: los niños de raza
negra y los hispanos tienen aproximadamente el
doble de probabilidades de presentar obesidad
(definida como un peso superior al percentil 95)
que los niños caucásicos no hispanos [57].
En Canadá, en 1996, el porcentaje de niños
que tenían sobrepeso u obesidad, según los
criterios de la IOTF (International Obesity
Task Force), alcanzaba el 33% en el caso de los
varones y el 27%, en el de las mujeres [58]. En
Brasil, según los grandes estudios realizados en
1974/1975, 1989 y 1997, la prevalencia del sobrepeso (incluida la obesidad), estimada según los
criterios de la IOTF, se había triplicado entre
mediados de la década de los 70 y finales de los
años 90, que pasó del 4,1 al 13,9% en los niños y
adolescentes de entre 6 y 18 años [59]. En
Chile, 2 grandes estudios llevados a cabo con
niños de 6 años también han mostrado un
6
aumento notable del sobrepeso infantil (incluida la obesidad) entre 1987 y 2000, que pasó del
12 al 26% en el caso de los niños y del 14 al 27%,
en el de las niñas [60].
Toda una serie de estudios se ha dedicado
también a la evolución de la prevalencia de la
obesidad infantil en los países europeos. Las
cifras más elevadas se observan en los países del
sur de Europa. En Grecia, la prevalencia en las
edades comprendidas entre los 6 y 17 años sería,
según los criterios de la IOTF, de un 26% en los
varones y de un 19% en las mujeres. En España,
un 27% de los niños y de los adolescentes sufren,
en la actualidad, sobrepeso u obesidad [61].
El problema fundamental es
la resistencia a la insulina que deriva
de la obesidad, lo que constituye el mejor
indicador de la enfermedad.
En los países de Oriente Medio, como Egipto,
la prevalencia del sobrepeso (incluida la obesidad) es actualmente superior al 25% en los niños
en edad preescolar y de un 14% en los adolescentes [62]. En Marruecos, la prevalencia de la
obesidad ha pasado del 2,7% en 1987 al 6,8% en
1992 en los niños en edad preescolar, y en Túnez
se ha pasado del 1,3% en la década de los 70 al
3,5% a finales de la década de los 80 [63]. Pero
son muy pocos los datos de que se disponen con
respecto a África, Centroamérica y Sudamérica
que permitan hacerse una idea precisa del
aumento secular de la prevalencia de la obesidad en los niños en edad escolar.
En China continental, cuya población representa la quinta parte de la población mundial, la
prevalencia de la obesidad infantil ha ido
aumentando rápidamente durante las últimas 2
décadas [64], en particular en las zonas urbanas
[59]. Por otra parte, Kitagawa y cols. han observado que la prevalencia de la diabetes de tipo 2
había aumentado de 0,2/100.000 (1976-1980) a
2/100.000 en 1991-1995 en los escolares japoneses (enseñanza primaria), y de 7,3 a 13,9/100.000
durante el mismo período en los estudiantes de
enseñanza secundaria; cambios que fueron
acompañados de un aumento paralelo de los
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Prevalencia mundial de la diabetes de tipo 2 en la infancia y sus implicaciones para la salud
aportes energéticos [65]. Queremos señalar que
en el Reino Unido se ha detectado una asociación entre la diabetes de tipo 2 y la obesidad en
niños de origen caucásico [66]. De hecho, el
problema fundamental es la resistencia a la
insulina que deriva de la obesidad, lo que constituye el mejor indicador de la enfermedad.
Relación entre las diabetes de tipo 1 y tipo 2
A pesar de las diferencias entre los genotipos
que predisponen a la diabetes de tipo 1 y a la de
tipo 2, parece que entre ellas hay algunas relaciones. Al analizar los datos extraídos de las 500
familias que constituyen nuestra gran cohorte
israelí de diabetes de tipo 1 [67], hemos encontrado que un 42% de los miembros de las familias con diabetes de tipo 1 tenían una de tipo 2
comprobada o presumible (Laron, resultados no
publicados), pero se deberían realizar estudios
complementarios que permitieran comprender
mejor las razones de esta asociación.
En relación con los niños japoneses, se ha
descrito una variedad de diabetes de tipo 1 de
desarrollo lento, que no necesita tratamiento
sustitutivo inmediato mediante insulina y que,
en el momento del diagnóstico, no iría forzosamente acompañada de anticuerpos de células de
islotes pancreáticos (ICA, islet cell antibodies,
en inglés), anticuerpos contra la deshidrogenasa
del ácido glutámico (GAD, glutamic acid dehydrogenase, en inglés) o autoanticuerpos antiinsulina (IAA, insulin autoantibodies, en inglés).
A partir de entonces, este tipo de diabetes ha
sido clasificada como diabetes de tipo 1B [68].
Cribado de la diabetes de tipo 2
Se debería realizar una prueba de hiperglucemia por vía oral a los niños que pertenecen a
grupos étnicos de riesgo, los hijos de padres
diabéticos (tipo 1 o tipo 2) y los niños obesos. A
todos los miembros de las familias en que una
enfermedad monogénica esté asociada a una
diabetes mellitus se les deberían realizar pruebas
de detección sistemática de la mutación o deleción en cuestión. Por otra parte, a los pacientes
que presentan alguna de las enfermedades
incluidas en las tablas III y IV, con frecuencia
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asociadas a una intolerancia a la glucosa y/o a
una diabetes, se les debería controlar regularmente la glucemia en ayunas, la glucemia postprandial y la HbA1c y se debería determinar la
glucosuria. La misma política debería aplicarse
en caso de tratamiento mediante sustancias
capaces de producir una intolerancia a la glucosa. Asimismo, se debe prestar especial atención
si ya se han detectado casos de diabetes en la
familia. En la tabla VII se recuerdan los factores
de riesgo que influyen en el desarrollo de la
diabetes de tipo 2.
La prevención de la diabetes de tipo 2
se asocia a la del sobrepeso debido a su
estrecha relación con la obesidad;
de ahí la necesidad de adquirir hábitos
nutricionales saludables y hacer
ejercicio físico regularmente, es decir,
cambiar a un estilo de vida más sano.
Prevención de la diabetes de tipo 2
La pregunta sobre si estaría indicado realizar
un diagnóstico prenatal en las familias con
diabetes hereditarias de carácter monogénico
sigue sin recibir respuesta. Por el contrario,
sería muy conveniente que se redujeran los
matrimonios consanguíneos en las poblaciones
con una especial predisposición genética. En
realidad, la prevención de la diabetes de tipo 2
se asocia a la del sobrepeso debido a su estrecha relación con la obesidad; de ahí la necesidad de adquirir hábitos nutricionales saludables
y hacer ejercicio físico regularmente, es decir,
cambiar a un estilo de vida más sano [69]
(véase A.L. Rosenbloom y J.H. Silverstein en
este número, págs. 29-42 ).
Conclusiones
No hay duda de que la prevalencia de la diabetes de tipo 2 ha experimentado un considerable
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Zvi Laron
aumento en el curso de las últimas décadas,
tanto en los países en vías de desarrollo como
en los países industrializados. La causa principal, sino la única, de este fenómeno es el
aumento en todo el mundo de la prevalencia de
la obesidad [31] como consecuencia de la generalización de formas de vida «modernas» perjudiciales para la salud y de la resistencia a la
insulina que de ella se deriva . De este modo, la
diabetes de tipo 2 se ha convertido en un grave
problema de salud pública, con enormes repercusiones en gastos sanitarios [71], por lo que
está justificado llevar a cabo de forma urgente
intervenciones preventivas a escala mundial.
8.
9.
10.
11.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido subvencionado en parte
por EFD (Sr. E. Kaufman).
Bibliografía
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8
Waldhausl W. Pathophysiological mechanism of
type 2 diabetes. En: DiMario U, Leonetti F, Pugliese
G y cols., eds. Diabetes in the New Millenium.
Chichester, New York: John Wiley & Sons, 2000:11526.
Craig O. Childhood diabetes (The facts). Oxford:
Oxford University Press, 1982:1-163.
Hurter P. Diabetes bei Kindern und Jugendlichen.
5th ed. Berlin: Springer, 1997:1-430.
Raine JE, Donaldson MDC, Gregory JW y cols.
Practical endocrinology and diabetes in children.
Oxford: Blackwell Science, 2001:1-28.
Chiumello G. Is obesity a factor predisposing to
juvenile diabetes? En: Laron Z, ed. Habilitation
and rehabilitation of juvenile diabetics. Proceedings of the First International Beilinson Symposium on Juvenile Diabetes. Leiden: HE Stenfert
Kroese NV, 1970:61-72.
Jackson R, Murthy DYN, Guthrie RA. Criteria for
diagnosis of glucose intolerance. En: Laron Z, Karp
M, eds. Diabetes in juveniles (medical and rehabilitation aspects). Proceedings of the Second International Beilinson Symposium on Modern Problems
in Pediatrics, vol. 12. Basel: S Karger, 1975:1-6.
Rosenbloom AL. Natural history of chemical diabetes mellitus in children. En: Laron Z, Karp M, eds.
Diabetes in juveniles (medical and rehabilitation
aspects). Proceedings of the Second International
Beilinson Symposium on Modern Problems in
Pediatrics, vol. 12. Basel: S Karger, 1975:34-7.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Fajans SS, Weissman PN, Floyd JC Jr y cols.
Studies on the natural history of asymptomatic
diabetes in young people. En: Laron Z, Karp M, eds.
Diabetes in juveniles (medical and rehabilitation
aspects). Proceedings of the Second International
Beilinson Symposium on Modern Problems in
Pediatrics, vol. 12. Basel: S Karger, 1975:7-17.
Sperling MA. Diabetes mellitus. Pediatric endocrinology. 2nd ed. Philadelphia: Saunders, 2002:323-66
Hanaoka Y, Tsukasa S, Masaki T y cols. Epidemiology and prognosis of non-insulin dependent diabetes mellitus in young people in Japan. En: Mimura
G, ed. Childhood and juvenile diabetes mellitus.
Proceedings of the Second Asian Symposium on
Childhood Juvenile Diabetes Mellitus 1984. Amsterdam: Excerpta Medica, 1985:65-9.
Castells S, Banerji MA. Type 2 diabetes mellitus in
minority children: An epidemic out of control.
Selected Proceedings of the First International
Symposium on Type 2 Diabetes Mellitus in Minority
Children, June 2001, Brooklyn, NY, USA. J Pediatr
Endocrinol Metab 2002;15(Suppl 1):457-551.
Weber B. Standardization of the oral glucose tolerance test. Bull Int Study Group Diab Child
Adolesc 1978;2:23-7.
Laron Z, Mimouni M. Diabète sucré. En: Bertrand J,
Rappaport R, Sizonenko PC, eds. Endocrinologie
pédiatrique. Physiologie, physiopathologie clinique. Lausanne: Payot and Paris: Doin éditeurs, 1982:
607-32.
Artz E, Freemark M. The pathogenesis of insulin
resistance in children: metabolic complications and
the roles of diet, exercise and pharmacotherapy in
the prevention of type 2 diabetes. Pediatr Endocrinol Rev 2004;1:296-309.
Petersen KT, Dufour S, Befroy D y cols. Impaired
mitochondrial activity in the insulinresistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Engl J Med
2004;350:664-71.
Hattersley AT. Diagnosis of maturity – onset diabetes of the young in the pediatric diabetes clinic. J
Pediatr Endocrinol Metab 2000;13(Suppl 6):1411-7.
Taylor SJ, Accili D. Mutations in the genes encoding
the insulin receptor and insulin receptor substrate
1. En: LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, eds. Diabetes mellitus. Philadelphia-London: Lippincott
Williams & Wilkins, 2000:681-90.
Fleming JC, Tarttaglini E, Steinkamp MP y cols. The
gene mutated in thiamine-responsive anaemia with
diabetes and deafness (TRMA) encodes a functional thiamine transporter. Nat Genet 1999;22:305-8.
Joffe BI, Panz VR, Raal FJ. From lipodystrophy
syndromes to diabetes mellitus. Lancet 2001;357:
1379-81.
Fagot-Campagna A. Emergence of type 2 diabetes
mellitus in children: epidemiological evidence. J
Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:1395-402.
Anales Nestlé 2005;63:1-10
01 Zvi Laron 63.1–01/10
15/2/06
12:26
Página 9
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21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
Meigs JB, Cupples A, Wilson PWF. Parental transmission of type 2 diabetes. The Framingham Offspring Study. Diabetes 2000;49:2201-7.
Dabelea D, Hanson RL, Lindsay RS y cols. Intrauterine exposure to diabetes conveys risks for type 2
diabetes and obesity. Diabetes 2000;49:2208-11.
Forsen T, Eriksson J, Tuomilehto J y cols. The fetal
and childhood growth of persons who develop type
2 diabetes. Ann Intern Med 2000;133:176-82.
Laron Z, Avitzur Y, Klinger B. Carbohydrate metabolism in primary growth hormone resistance (Laron
syndrome) before and during insulin-like growth
factor-I treatment. Metabolism 1995;44:113-8.
Botero D, Danon M, Brown R. Symptomatic noninsulin dependent diabetes during therapy with
recombinant growth hormone. J Pediatr 1993;123:
590-2.
Comi RJ. Drug induced diabetes mellitus. En: LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, eds. Diabetes mellitus. Philadelphia-London: Lippincott Williams &
Wilkins, 2000:582-8.
Gillette PC, Hill LL, Sterling KA y cols. Transient
diabetes mellitus secondary to L asparaginase
therapy in acute leukemia. J Pediatr 1972;81:109-11.
Creutzfeldt W, Creutzfeldt C, Frerichs H y cols. The
morphological substrate of the inhibition of insulin
secretion vs. diazoxide. Horm Metab Res 1969;1:5364.
The US Multicenter FK506 Liver Study Group. A
comparison of tacrolimus (FK 506) and cyclosporine for immunosuppression in liver transplantation.
N Engl J Med 1994;331:1110-5.
Sizonenko PC. Effects of inhaled or nasal glucocorticoids on adrenal function and growth. J Pediatr
Endocrinol Metab 2001;15:5-26.
Laron Z. Increasing incidence of childhood obesity.
En: Krassas G, Laron Z, eds. Adult consequences of
childhood endocrine diseases II. Pediatr Endocrinol Rev 2004; 2(Suppl.3):443-7.
Koren G. The use of glyburide in gestational diabetes (an ideal example of “bench to bedside”).
Pediatr Res 2001;49:734.
Fajans SS, Conn JW. An approach to the prediction of
diabetes mellitus by modification of the glucose tolerance test with cortisone. Diabetes 1954;3:296-302.
Merimee T, Laron Z. Growth hormone, IGF-I and
growth: new views of old concepts. Modern endocrinology and diabetes, Vol. 4. London-Tel Aviv:
Freund Publishing House Ltd, 1996.
Laron Z. Laron syndrome (primary growth hormone resistance or insensitivity). The personal experience 1958-2003. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:
1031-44.
Gianfrancesco F, White R, Wang R-H y cols.
Antipsychotic-induced type 1 diabetes: evidence
from a large health plan database. J Clin Psychopharmacol 2003;23:328-35.
Anales Nestlé 2005;63:1-10
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
Hales CN, Barker JP. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype
hypothesis. Diabetologia 1992;35:595-601.
Laron Z. Type 2 diabetes mellitus in childhood – A
global perspective. J Pediatr Endocrinol Metab
2002;15(Suppl.1):459-69.
Rich-Edwards JW, Colditz GA, Stampfer MJ y cols.
Birthweight and the risk for type 2 diabetes mellitus in adult women. Ann Intern Med 1999;130:27884.
Silver KD, Shuldiner AR. Candidate genes for type 2
diabetes mellitus. En: LeRoith D, Taylor SI, Olefsky
JM, eds. Diabetes mellitus. Philadelphia-London:
Lippincott Williams & Wilkins, 2000:705-19.
Ong KKL, Dunger DB. Thrifty genotypes and phenotypes in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J
Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:1419-24.
Dabelea D, Pettitt DJ. Intrauterine diabetic environment confers risks for type 2 diabetes and obesity
in the offspring, in addition to genetic susceptibility. J Pediatr Endocrinol Metab 2001;14:1085-92.
Van den Ouweland JMW, Lemkes HHPJ, Trembath
RC y cols. Maternally inherited diabetes and deafness is a distinct subtype of diabetes and association with a single point mutation in the mitochondrial tRNALeu(UUR) gene. Diabetes 1994;43:746-51.
Iwasaki N, Ohgawara H, Nagahara H y cols. Characterization of Japanese families with early-onset
type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus
and screening for mutations in the glucokinase and
mitochondrial tRNALeu(UUR) genes. Acta Diabetol
1995;32:17-22.
Knowler WC, Bennett PH, Hamman RF y cols.
Diabetes incidence and prevalence in Pima Indians:
a 19-fold greater incidence than in Rochester,
Minnesota. Am J Epidemiol 1978;108:497-504.
Dabelea D, Hanson RL, Bennett PH y cols. Increasing prevalence of type 2 diabetes in American
Indian children. Diabetologia 1998;41:904-10.
Dean HJ. NIDDM-Y in First Nation children in
Canada. Clin Pediatr 1998;39:89-96.
Knowles HC. Diabetes mellitus in childhood and
adolescence. Med Clin North Am 1971;55:975-87
Pinhas-Hamiel O, Dolan LM, Daniels SR y cols.
Increased incidence of non-insulin-dependent
diabetes mellitus among adolescents. J Pediatr
1996;128:608-15.
Fagot-Campagna A, Pettitt DJ, Engelgau MM y cols.
Type 2 diabetes among North American children
and adolescents: an epidemiologic review and a
public health perspective. J Pediatr 2000;136:664-72.
Macaluso CJ, Bauer UE, Deeb LC y cols. Type 2
diabetes mellitus among Florida children, 1994
through 1998. Public Health Rep 2002;117:373-9.
Ehtisham S, Barrett TG, Shaw NJ. Type 2 diabetes
mellitus in UK children–an emerging problem.
Diabetic Med 2000 17:867-71.
9
01 Zvi Laron 63.1–01/10
15/2/06
12:26
Página 10
Zvi Laron
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
10
Rami B, Schober E, Nachbauer E y cols. Austrian
Diabetes Incidence Study Group. Type 2 diabetes
mellitus is rare but not absent in children under 15
years of age in Austria. Eur J Pediatr 2003;162:
850-2
Seidell JC. The epidemiology of obesity. En: Bjorntorp P, ed. International textbook of obesity.
Chichester, New York: John Wiley & Sons Ltd.,
2001:23-9.
Andersen RE. The spread of the childhood obesity
epidemic. Can Med Ass J 2000;163:1461-2.
Flegal KM, Carroll MD, Kuczmarski RJ y cols. Overweight and obesity in the United States; prevalence
and trends, 1960-1994. Int J Obes 1998; 22:39-47.
Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD y cols. Prevalence and trends in overweight among US children and
adolescents 1999-2000. JAMA 2002; 288:1728-32.
Tremblay MS, Katzmarzyk T, Willms JD. Temporal
trends in overweight and obesity in Canada, 19811996. Int J Obes 2002;26:538-43.
Wang Y, Monteiro C, Popkin BM. Trends of obesity
and underweight in older children and adolescents
in the United States, Brazil, China and Russia. Am J
Clin Nutr 2002;75:971-7.
Kain J, Uauy R, Vio F y cols. Trends in overweight
and obesity prevalence in Chilean children: comparison of three definitions. Eur J Clin Nutr 2002;56:
200-4.
Majem LS, Barba LS, Bartrina JA y cols. Epidemiología de la obesidad infantil y juvenil en España.
Resultados del estudio enKid (1998-2000). En:
Majem LS, Bartrina JA, eds. Obesidad infantil y
juvenil: Estudio enKid. Masson: Barcelona,
2001:81-108.
Ibrahim B, Sallam S, el-Tawila S y cols. Transitions
to adulthood: a national survey on Egyptian
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
adolescents. 2nd ed. New York: The Population
Council, 2000:25-30.
De Onis M, Blossner M. Prevalence and trends of
overweight among preschool children in developing countries. Am J Clin Nutr 2000;72:1032-9.
Ge K. The dietary and nutritional status of Chinese
population - children and adolescents. En: National
nutrition survey. Beijing: People’s Medical Publishing House, 1999.
Kitagawa T, Owada M, Urakami T y cols. Dependent diabetes mellitus among Japanese schoolchildren correlates with an increased intake of animal
protein and fat. Clin Pediatr 1998;37:111-5
Drake AJ, Smith A, Betts PR y cols. Type 2 diabetes in
obese white children. Arch Dis Child 2002;86:207-8
Shamis I, Gordon O, Albag Y y cols. Ethnic differences in the incidence of childhood IDDM in Israel
(1965-1993). Marked increase since 1985, specially
in Yemenite Jews. Diabetes Care 1997;20:504-8.
Urakami T, Inami I, Morimoto S y cols. Clinical
characteristics of rapidly and slowly progressive
forms of idiopathic type 1 (type 1B) diabetes in
Japanese children. J Pediatr Endocrinol Metab
2002;15:283-8
Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG y cols. For
the Finnish Diabetes Prevention Study Group.
Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes
in lifestyle among subjects with impaired glucose
tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-50.
Weiss R, Dufour S, Taksali SE y cols. Prediabetes in
obese youth: a syndrome of impaired glucose tolerance, severe insulin resistance, and altered myocellular and abdominal fat partitioning. Lancet
2003;362:951-7
American Diabetes Association. Type 2 diabetes in
children and adolescents. Pediatrics 2000;105:671-80.
Anales Nestlé 2005;63:1-10
02 Claire 63.1–11/18
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Resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2
en la infancia
CLAIRE LÉVY-MARCHAL, PAUL CZERNICHOW
La resistencia a la insulina se caracteriza por
una reducción de los efectos periféricos de la
insulina y supone una disminución de la captación periférica de glucosa y su menor disponibilidad para los músculos, el hígado y el tejido
adiposo, tal y como tan certeramente demostraron DeFronzo y cols. en 1979 mediante el
empleo de una técnica de pinzamiento en sujetos sanos y en pacientes con diabetes de tipo 2
[1] (Fig. 1). La resistencia a la insulina es muy
frecuente en la obesidad y a menudo desempeña un papel principal en la progresión de la
intolerancia a la glucosa hacia una diabetes
manifiesta. Es posible que la secreción prolongada de insulina sea uno de los mecanismos
que puede causar el «agotamiento» de las células β del páncreas.
La prevalencia de la obesidad en los niños
está experimentando una progresión constante,
tanto en los países en vías de desarrollo como
en los industrializados. En los últimos 20 años
su prevalencia en Europa y en Estados Unidos
se ha duplicado. También se ha detectado un
aumento de la misma magnitud en los niños
con sobrepeso [2-4]. Este incremento de la
prevalencia del sobrepeso permite presagiar un
aumento concomitante de la prevalencia de la
resistencia a la insulina, y el hiperinsulinismo
que de él se deriva es un factor de riesgo elevado de diabetes de tipo 2 [5]. Esto resulta más
preocupante por cuanto la aparición de una
diabetes en edad temprana aumenta el riesgo
de presentar complicaciones cardiovasculares
en los adultos jóvenes, tal y como se desprende
de un estudio estadounidense —Bogalusa
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Tejidos no
insulinodependientes
SNC
70%
Otros
Tejidos
Músculos 30%
insulinoOtros
dependientes
Estado basal
Captación de glucosa mg/kg/min
Introducción
Captación periférica de glucosa
Inserm U690, Hopital
ˆ
Robert Debré, 48 Bd. Serurier, 75019 París, Francia
7
5
Intestino
Tejido
Músculos
3
1
SNC
Control
Diabetes
Figura 1: Captación periférica de glucosa en condiciones
fisiológicas (es decir, en caso de tolerancia normal a la
glucosa) y en la diabetes de tipo 2 (SNC: sistema nervioso central).
Heart Study— que demuestra la progresión de
los factores de riesgo cardiovascular desde la
infancia hasta la adolescencia y hasta el
comienzo de la edad adulta [6-8] (véase Z.
Laron, en este número, págs. 1-10).
Masa grasa corporal y sensibilidad
a la insulina
La relación entre la sensibilidad a la insulina y
la masa grasa corporal está bien documentada
respecto al adulto. La masa grasa corporal es el
indicador más importante del desarrollo de una
resistencia a la insulina en los niños obesos.
Los primeros indicios de esta relación se obtuvieron del Bogalusa Heart Study, que puso de
manifiesto una correlación entre los niveles de
insulinemia en ayunas y el grosor del panículo
adiposo [9]. La utilización de métodos de mayor
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Claire Lévy-Marchal, Paul Czernichow
precisión (pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico y modelos mínimos) han permitido
confirmar la relación inversa entre la masa
grasa y la sensibilidad a la insulina en niños y
niñas, tanto de origen caucásico, hispano o
afroamericano [10-14].
La resistencia a la insulina desempeña
un papel principal en la progresión
de la intolerancia a la glucosa hacia una
diabetes manifiesta. Es posible que
la secreción prolongada de insulina sea
uno de los mecanismos que puede causar
el «agotamiento» de las células β
del páncreas.
Se han podido extraer datos más interesantes
de los estudios realizados sobre la relación
entre algunos depósitos de grasa específicos y
la sensibilidad a la insulina. Entre un 15 y un
18% de las grasas totales del hombre adulto y
entre un 7 y un 9% de las de las mujeres se sitúa
en la región abdominal, en que se distingue la
grasa subcutánea, la intraperitoneal y la retroperitoneal. Únicamente el compartimento intraperitoneal es drenado directamente por el sistema
portal, por lo que se supone que tiene unos
efectos particulares en el metabolismo hepático. El tejido adiposo subcutáneo también
puede dividirse en tejido adiposo del tronco y
tejido periférico y, aunque ambos se drenan a
través de la circulación general, su influencia
en el desarrollo de una resistencia a la insulina
puede diferir. Vague ha sido de los primeros en
establecer que hay una asociación entre la
adiposidad de tipo androide, caracterizada por
concentrarse en el tronco y el abdomen, y las
complicaciones metabólicas, sobre todo la
constitución de una resistencia a la insulina y
una diabetes [15].
El tejido adiposo intraperitoneal representa
un 10% del flujo de los ácidos grasos libres totales; la grasa periférica más o menos el mismo
porcentaje; y la grasa no esplácnica de la parte
superior del cuerpo, alrededor de un 75% [16].
12
Para calcular la masa de los diferentes depósitos grasos abdominales se utilizan técnicas de
imagen, como el escáner y la resonancia magnética nuclear (RMN), que ofrecen, generalmente,
una mejor definición de los depósitos grasos
que la que se obtiene mediante los cortes tomográficos. Como hemos visto, la masa grasa total
y las grasas viscerales (o abdominales) afectan
a la sensibilidad a la insulina tanto en niños
caucásicos como en los de origen afroamericano o hispano [10, 17-19]. No obstante, estos
factores contribuyen de forma diferente en
función del origen étnico, aunque resulta difícil
precisar qué proporción de la variabilidad se
debe a dicho factor. También es probable que la
influencia del compartimento graso visceral en
la sensibilidad a la insulina aumente con la
edad, lo que se explicaría por las modificaciones del reparto de las grasas en el organismo
durante la pubertad y en etapas posteriores. Es
evidente que, desde este punto de vista, se
necesitan datos más precisos sobre el desarrollo de la adiposidad en función del crecimiento
y el desarrollo puberal para comprender mejor
los mecanismos de la resistencia a la insulina
durante la infancia.
Se ha indicado recientemente que el predominio del compartimento visceral en relación con
el depósito subcutáneo de las grasas abdominales estaba asociado con las anomalías de la
tolerancia a la glucosa (o sea, un nivel de glucosa plasmática normal en ayunas pero superior a
1,4 g a las 12 horas de una carga oral de glucosa), mientras que lo que se asociaba a una
reducción de la sensibilidad a la insulina, al
menos en los niños obesos [20], no era necesariamente un aumento de peso en sí mismo, sino
los depósitos lipídicos en los compartimentos
intramiocelulares y viscerales.
Pubertad y sensibilidad a la insulina
Hace ya algunos años que se puso de manifiesto
el carácter normal, fisiológico, de la reducción
de la sensibilidad a la insulina durante la pubertad [21]. Moran y cols. han demostrado claramente, después de haber realizado un estudio
de una población de adolescentes sanos, que la
reducción de la sensibilidad a la insulina durante la pubertad era del orden de un 25%. Esta
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Resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2 en la infancia
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Resistencia a la insulina (mg/kg/min)
reducción ya es considerable en el estadio II de
Tanner y máxima durante los estadios III y IV, y
se suele producir una relativa mejora en el estadio V. En cualquier estadio de la pubertad, las
mujeres son más resistentes a la insulina que
los varones [22] (Fig. 2). Queremos subrayar
que este efecto de la pubertad en la sensibilidad
a la insulina se suma al del crecimiento de la
masa corporal. Otra prueba del efecto de la
pubertad es el aumento de los niveles de insulinemia en ayunas, tanto en los varones como en
las mujeres en los estadios II y III [23].
Varones
Mujeres
10
8
6
4
2
0
La reducción de la sensibilidad
a la insulina durante la pubertad ya es
considerable en el estadio II de Tanner
y máxima durante los estadios III y IV,
y se suele producir una relativa mejora
en el estadio V. En cualquier estadio
de la pubertad las mujeres son más
resistentes a la insulina que los varones.
Todavía no son bien conocidos los mecanismos que explican el desarrollo de una resistencia fisiológica a la insulina en la pubertad pero,
a este respecto, resulta interesante constatar
que en los niños no obesos la resistencia a la
insulina está inversamente relacionada con la
disminución de la acumulación de las grasas
subcutáneas en la pubertad [24]. Sin embargo,
de los estudios longitudinales no se puede
deducir que los cambios en la grasa corporal
desempeñen un papel principal en lo que
respecta a las modificaciones de la sensibilidad
a la insulina [25]. El papel de la hormona de
crecimiento (GH) durante la pubertad está
respaldado por la relación inversa detectada en
los diabéticos insulinodependientes (tipo 1) y
controles sanos entre los perfiles de los niveles
de GH durante las 24 horas y la sensibilidad a la
insulina [21]. De esta relación se excluyó el
papel de las hormonas gonadales [12].
Desde el punto de vista clínico, el conocido
aumento de la necesidad de insulina en los
diabéticos de tipo 1 en la pubertad es absolutaAnales Nestlé 2005;63:11-18
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5
Clasificación de Tanner (estadios)
Figura 2: Resistencia a la insulina en función del sexo
y el estadio de desarrollo de la pubertad (clasificación
de Tanner), ajustada en función del índice de masa corporal. La cohorte de 159 mujeres era más resistente a la
insulina que la de 198 varones (p < 0,0001). Las mujeres parecen más resistentes a la insulina que los varones en todos los estadios de la escala de Tanner, pero la diferencia sólo es significativa en el estadio T4 (p < 0,01)
(según la ref. [22] con permiso del editor).
mente compatible con la disminución de la
sensibilidad a la insulina en ese período del
desarrollo. En efecto, las necesidades de insulina, que suelen ser de entre 0,8 y 1 U/kg/día en
los prepúberes, pasan normalmente a ser de
entre 1,2 y 1,5 U/kg/día en los adolescentes. En
otras situaciones caracterizadas por una resistencia grave a la insulina, como en el caso de la
lipoatrofia congénita, las complicaciones metabólicas del tipo de las dislipidemias aparecen
de forma muy precoz. No obstante, por regla
general, la resistencia a la insulina aumenta en
la pubertad, estadio fisiológico en que se suele
desarrollar la diabetes de tipo 2. En efecto, se
sabe que la resistencia a la insulina se agrava
durante la pubertad en los niños obesos, tal y
como lo evidencian los anormalmente elevados
niveles de insulina detectados en estos pacientes mediante pruebas orales de tolerancia a la
glucosa (Fig. 3). Por otra parte, el hecho de que
la diabetes de tipo 2 se diagnostique con mayor
frecuencia en los niños púberes pone de mani-
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de la resistencia a la insulina en algunas etnias
son, de hecho, diferentes de los implicados en
la génesis de la diabetes de tipo 2, como lo
evidencia el hecho de que en una serie de niños
obesos americanos no se detectara ninguna
relación entre el origen afroamericano y una
tolerancia anormal de la glucosa [29].
250
TNG
TDG
Insulinemia (mU/l)
200
150
100
50
0
30
60
90
120
Tiempo (min)
150
Figura 3: Insulinemia en mU/l durante una prueba oral
de tolerancia a la glucosa en sujetos con una tolerancia
normal a la glucosa (TNG) o una tolerancia disminuida a la glucosa (TDG).
fiesto el papel fundamental que desempeña la
resistencia a la insulina en la fisiopatología de
la diabetes no insulinodependiente en la adolescencia.
Las diferencias étnicas no se explican
por el grado de adiposidad ni por factores
ambientales tales como la dieta,
la actividad física o las condiciones
socioeconómicas en las que viven estos
niños. Así pues, es necesario llevar a cabo
otros estudios para esclarecer cuál
es el papel que desempeñan los factores
genéticos en el desarrollo de la diabetes
de tipo 2 en los niños de origen hispano
y afroamericano.
Diferencias étnicas
Factores ambientales
Gracias al Bogalusa Heart Study se puso de
manifiesto por primera vez la elevada prevalencia de la resistencia a la insulina en niños de
origen afroamericano [9]. Estas observaciones,
confirmadas posteriormente, se han hecho
extensivas a los niños de origen hispano [10, 14,
26]. Esta resistencia a la insulina se compensa
en los niños afroamericanos mediante un
aumento de la respuesta insulínica. Las diferencias étnicas no se explican por el grado de
adiposidad ni por factores ambientales tales
como la dieta, la actividad física o las condiciones socioeconómicas en que viven estos niños
[14, 27, 28]. Así pues, es necesario llevar a cabo
otros estudios para esclarecer cuál es el papel
que desempeñan los factores genéticos en el
desarrollo de la diabetes de tipo 2 en los niños
de origen hispano y afroamericano.
El origen de la resistencia a la insulina y el de
la diabetes de tipo 2 no son parecidos. Los
factores causantes de una elevada prevalencia
14
Bajo peso al nacer
Desde hace años se considera que el bajo peso
al nacer es un factor de riesgo de desarrollar
una diabetes de tipo 2 en la edad adulta [17,
30]. La asociación entre un bajo peso al nacer y
la diabetes de tipo 2 se ha verificado en distintos grupos étnicos [31-35], y se ha demostrado
que la diabetes de tipo 2 está precedida de la
aparición de una resistencia a la insulina al
principio de la edad adulta [36] (Fig. 4). La
situación no es tan evidente en lo que respecta
a los niños, sin duda debido al carácter habitualmente moderado de la resistencia a la insulina, aunque, a esta edad, no hay duda de que
existe en caso de retraso del crecimiento intrauterino. Sea como fuere, la asociación entre el
peso al nacer y la tolerancia a la glucosa en la
infancia se ha observado en distintas etnias
[37-42].
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Resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2 en la infancia
Diabetes materna y riesgo para los hijos
El hiperinsulinismo es parte integrante
del síndrome metabólico originalmente
descrito por Reaven como síndrome X,
en el que la obesidad se asocia a una
reducción de la tolerancia a la glucosa,
un descenso del colesterol ligado a las
lipoproteínas de alta densidad (HDL)
y un aumento de los triglicéridos
y la presión arterial.
El síndrome metabólico
Aunque desde hace décadas se debate sobre la
implicación del hiperinsulismo per se en la morbilidad cardiovascular, actualmente no se cuestiona
su efecto adverso. De hecho, el hiperinsulinismo
es parte integrante del síndrome metabólico
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Captación periférica de glucosa (mg/kg FFM/min)
El efecto de la diabetes materna ha sido objeto
de amplios estudios en los indios pima, en quienes la prevalencia de la diabetes de tipo 2
(asociada con la obesidad) en la edad adulta es
muy elevada, cercana al 50%. La diabetes de la
madre triplica el riesgo de que su descendencia
sea obesa y, por esta razón, aumenta el riesgo
de que se desarrolle una diabetes no insulinodependiente [43]. Este riesgo de desarrollar una
diabetes de tipo 2 en los indios pima está ligado, no sólo a factores genéticos propios, sino
también al hecho de que la madre presente o no
diabetes durante el embarazo. De hecho, el riesgo de diabetes en los hijos es 4 veces mayor si
la madre ya era diabética en el momento del
embarazo que si la enfermedad se le desarrolló
más tarde. Además, se ha demostrado que, de
los hermanos cuya madre había contraído la
diabetes entre dos embarazos, quien había nacido tras un embarazo diabético tenía el triple de
riesgo de sufrir diabetes que su hermano mayor,
nacido antes del desarrollo de la diabetes
materna [44, 45].
14
10
8
6
4
2
0
Controles
RCIU
Figura 4: Relación entre el peso al nacer y la sensibilidad a la insulina por kg de masa libre de grasa (FFM,
fat-free mass, en inglés) medida con la técnica del pinzamiento euglucémico en 26 adultos jóvenes nacidos
con retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) y 25
controles emparejados por edad.
originalmente descrito por Reaven como síndrome X, en el que la obesidad se asocia a una
reducción de la tolerancia a la glucosa, un
descenso del colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y un aumento de los
triglicéridos y la presión arterial [46].
Recientemente se ha identificado el síndrome
metabólico también en niños y adolescentes y
se produce por el desarrollo de una resistencia
a la insulina en adolescentes que hasta ese
momento estaban sanos [47]. También se ha
demostrado que los demás elementos del
síndrome metabólico, en particular, la hiperten-
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sión y las anomalías del perfil lipídico están
influidos, como en el caso de la resistencia a la
insulina, por el desarrollo de la pubertad [47,
48]. De estas observaciones se deriva la necesidad de comparar la medida de la presión
sanguínea, los niveles de insulina y lípidos plasmáticos de los adolescentes con valores de
referencia apropiados en función de la edad y el
sexo. En la actualidad se dispone de estos valores gracias a un estudio realizado con adolescentes caucásicos de Québec (Canadá) [49].
La estimación de la prevalencia del síndrome
metabólico en la infancia es difícil debido a la
falta de consenso sobre su definición y la escasez de valores de referencia para los diferentes
parámetros en función de la edad y las poblaciones afectadas. Una publicación muy reciente
indica que la prevalencia del síndrome de resistencia a la insulina no era despreciable en los
niños franco-canadienses aparentemente sanos
[50]. Del último estudio americano sobre el
estado de salud y nutrición NHANES III (National Health and Nutrition Examination
Survey) se desprende una prevalencia del
síndrome metabólico de entre un 2 y un 4% en
los niños norteamericanos de grupos de diferentes edades. Esta prevalencia alcanzó un 29%
en el caso de los adolescentes con sobrepeso
[51]. Otros estudios han confirmado que al
menos un 25% de los niños obesos sufrían un
síndrome metabólico [20, 52, 53]. En todos
estos estudios se ha identificado claramente el
efecto de la adiposidad y que la prevalencia del
síndrome metabólico aumentaba con el incremento del índice de masa corporal (body mass
index).
Conclusiones
La resistencia a la insulina desempeña un papel
fundamental en el desarrollo de la diabetes de
tipo 2 en los adolescentes obesos. Además
intervienen numerosos factores, siendo los más
importantes, indiscutiblemente, la masa grasa
corporal total y el tejido adiposo intraperitoneal, cuya contribución relativa varía en función
del origen étnico y del patrimonio genético de
las poblaciones, aunque los factores genéticos
de la resistencia a la insulina y la diabetes de
tipo 2 sean aparentemente distintos. También
16
influyen en la sensibilidad a la insulina los
factores de carácter endocrino, en especial la
pubertad, y los factores ambientales del feto
durante el embarazo.
Bibliografía
1. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp
technique: a method for quantifying insulin secretion and resitance. Am J Physiol 1979;237:E214-23.
2. Ogden CL, Troiano RP, Briefel RR y cols. Prevalence of overweight among preschool children in the
United States, 1971 through 1994. Pediatrics 1997;
99:e1.
3. Troiano RP, Flegal KM. Overweight children and
adolescents: description, epidemiology, and demographics. Pediatrics 1998;101:497-504.
4. Rolland-Cachera MF, Castetbon K, Arnault N y cols.
Body mass index in 7-9-y-old French children:
frequency of obesity, overweight and thinness. Int J
Obes Relat Metab Disord 2002;26:1610-6.
5. McCance DR, Pettitt DJ, Hanson RL y cols. Glucose, insulin concentrations and obesity in childhood
and adolescence as predictors of NIDDM. Diabetologia 1994;37:617-23.
6. Freedman DS, Shear CL, Burke GL y cols. Persistence of juvenile-onset obesity over eight years: the
Bogalusa Heart Study. Am J Public Health 1987;
77:588-92.
7. Youssef AA, Valdez R, Elkasabany A y cols. Timecourse of adiposity and fasting insulin from childhood to young adulthood in offspring of parents
with coronary artery disease: the Bogalusa Heart
Study. Ann Epidemiol 2002;12:553-9.
8. Srinivasan SR, Myers L, Berenson GS. Predictability
of childhood adiposity and insulin for developing
insulin resistance syndrome (syndrome X) in young
adulthood: the Bogalusa Heart Study. Diabetes
2002;51:204-9.
9. Freedman DS, Srinivasan SR, Burke GL y cols.
Relation of body fat distribution to hyperinsulinemia in children and adolescents: the Bogalusa
Heart Study. Am J Clin Nutr 1987;46:403-10.
10. Arslanian S, Suprasongsin C, Janosky JE. Insulin
secretion and sensitivity in black versus white
prepubertal healthy children. J Clin Endocrinol
Metab 1997;82:1923-7.
11. Arslanian S, Suprasongsin C. Differences in the in
vivo insulin secretion and sensitivity of healthy black
versus white adolescents. J Pediatr 1996;129:440-3.
12. Tanner stage differences in body composition and
insulin sensitivity in early pubertal children. J Clin
Endocrinol Metab 1995;80:172-8.
13. Bacha F, Saad R, Gungor N y cols. Obesity, regional
fat distribution, and syndrome X in obese black
Anales Nestlé 2005;63:11-18
02 Claire 63.1–11/18
15/2/06
12:31
Página 17
Resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2 en la infancia
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
versus white adolescents: race differential in diabetogenic and atherogenic risk factors. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2534-40.
Goran MI, Bergman RN, Cruz ML y cols. Insulin
resistance and associated compensatory responses
in African-American and Hispanic children. Diabetes Care 2002;25:2184-90.
Vague J. La différenciation sexuelle, facteur déterminant des formes d’obésité. Presse Méd 1947;55:
339-40.
Jensen MD, Johnson CM. Contribution of leg and
splanchnic free fatty acid (FFA) kinetics to postabsorptive FFA flux in men and women. Metabolism
1996;45:662-6.
Caprio S, Hyman LD, Limb C y cols. Central adiposity and its metabolic correlates in obese adolescent girls. Am J Physiol 1995;269:E118-26.
Goran MI, Bergman RN, Gower BA. Influence of
total vs. visceral fat on insulin action and secretion
in African American and white children. Obes Res
2001;9:423-31.
Cruz ML, Bergman RN, Goran MI. Unique effect of
visceral fat on insulin sensitivity in obese Hispanic
children with a family history of type 2 diabetes.
Diabetes Care 2002;25:1631-6.
Weiss R, Dufour S, Taksali SE y cols. Prediabetes in
obese youth: a syndrome of impaired glucose tolerance, severe insulin resistance, and altered myocellular and abdominal fat partitioning. Lancet 2003;
362:951-7.
Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC y cols. Impaired insulin action in puberty. A contributing factor
to poor glycemic control in adolescents with diabetes. N Engl J Med 1986;315:215-9.
Moran A, Jacobs DR Jr, Steinberger J y cols. Insulin
resistance during puberty. Results from clamp
studies in 357 children. Diabetes 1999;48:2039-44.
Svec F, Nastasi K, Hilton C y cols. Black-White
contrasts in insulin levels during pubertal development. The Bogalusa Heart Study. Diabetes 1992;41:
313-7.
Travers SH, Jeffers BW, Eckel RH. Insulin resistance during puberty and future fat accumulation. J
Clin Endocrinol Metab 2002;87:3814-8.
Goran MI, Gower BA. Longitudinal study on pubertal insulin resistance. Diabetes 2001;50:2444-50.
Cruz ML, Huang TT, Johnson MS y cols. Insulin
sensitivity and blood pressure in Black and White
children. Hypertension 2002;40:18-22.
Ku CY, Gower BA, Hunter GR y cols. Racial differences in insulin secretion and sensitivity inprepubertal children: role of physical fitness and physical
activity. Obes Res 2000;8:506-15.
Lindquist CH, Gower BA, Goran MI. Role of dietary
factors in ethnic differences in early risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes. Am J Clin
Nutr 2000;71:725-32.
Anales Nestlé 2005;63:11-18
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
Sinha R, Fisch G, Teague B y cols. Prevalence of
impaired glucose tolerance among children and
adolescents with marked obesity. N Engl J Med
2002;346:802-10.
Barker DJP, Hales CN, Fall CHD y cols. Type 2
diabetes mellitus (non-insulin-dependent), hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation
to reduced fetal growth. Diabetologia 1993;36:62-7.
Hales CN, Barker DJP, Clark PMS y cols. Fetal and
infant growth and impaired glucose tolerance at
age 64. Brit Med J 1991;303:1019-22.
Clausen JO, Borch-Johnsen K, Pedersen O. Relation
between birth weight and the insulin sensitivity
index in a population sample of 331 young, healthy
Caucasians. Am J Epidemiol 1997;146:23-31.
Eriksson J, Forsen T, Tuomilehto J y cols. Size at
birth, fat-free mass and resting metabolic rate in
adult life. Horm Metab Res 2002;34:72-6.
Flanagan DE, Moore VM, Godsland IF y cols. Fetal
growth and the physiological control of glucose
tolerance in adults: a minimal model analysis. Am J
Physiol 2000;278:E700-6.
Valdez R, Athens MA, Thompson GH y cols. Birthweight and adult health outcomes in a biethnic
population in the USA. Diabetologia 1994;37:624-31.
Jaquet D, Leger J, Chevenne D y cols. Intrauterine
growth retardation predisposes to insulin resistance but not to hyperandrogenism in young women. J
Clin Endocrinol Metab 1999;84:3945-9.
Whincup PH, Good DG, Adshead F y cols. Childhood
size is more strongly related than size at birth to
glucose and insulin levels in 10-11-year-old children.
Diabetologia 1997;40:319-26.
Yajnik CS, Fall CHD, Vaidya U y cols. Fetal growth
and glucose and insulin metabolism in five-year old
Indian children. Diabetic Med 1995;12:330-6.
Veening MA, van Weissenbruch MM, Delemarre-van
de Waal HA. Glucose tolerance, insulin sensitivity,
and insulin secretion in children born small for
gestational age. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:
4657-61.
Moran A, Sinaiko AR. Influence of intrauterine
environment on development of insulin resistance.
J Pediatr 2000;136:567-9.
Li C, Johnson MS, Goran MI. Effects of low birth
weight on insulin resistance syndrome in caucasian
and African-American children. Diabetes Care 2001;
24:2035-42.
Law CM, Gordon GS, Shiell AW y cols. Thinness at
birth and glucose tolerance in seven-year-old children. Diabetic Med 1995;12:24-9.
Pettitt DJ, Baird HR, Aleck KA y cols. Excessive
obesity in offspring of Pima Indian women with
diabetes during pregnancy. N Engl J Med 1983;308:
242-5.
Pettitt DJ, Aleck KA, Baird HR y cols. Congenital
susceptibility to NIDDM. Role of intrauterine environment. Diabetes 1988;37:622-8.
17
02 Claire 63.1–11/18
15/2/06
12:31
Página 18
Claire Lévy-Marchal, Paul Czernichow
45. Dabelea D, Knowler WC, Pettitt DJ. Effect of diabetes in pregnancy on offspring: follow-up research in
the Pima Indians. J Matern Fetal Med 2000;9:83-8.
46. Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin
resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595607.
47. Sinaiko A, Jacobs D, Steinberger J y cols. Insulin
resistance syndrome in childhood: associations of
the euglycemic insulin clamp and fasting insulin
with fatness and other risk factors. J Pediatr
2001;139:700-7.
48. Bertrais S, Balkau B, Charles MA y cols. Puberty
associated differences in total cholesterol and
triglyceride levels according to sex in French children
aged 10-13 years. Ann Epidemiol 2000;10:316-23.
49. Allard P, Delvin EE, Paradis G y cols. Distribution
of fasting plasma insulin, free fatty acids, and
glucose concentrations and of homeostasis model
assessment of insulin resistance in a representative
18
50.
51.
52.
53.
sample of Quebec children and adolescents. Clin
Chem 2003;49:644-9.
Lambert M, Paradis G, O’Loughlin J y cols. Insulin
resistance syndrome in a representative sample of
children and adolescents from Quebec, Canada. Int
J Obes Relat Metab Disord 2004;28:833-41.
Cook S, Weitzman M, Auinger P y cols. Prevalence
of a metabolic syndrome phenotype in adolescents:
findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Pediatr
Adolesc Med 2003;157:821-7.
Cruz ML, Weigensberg MJ, Huang TT y cols. The
metabolic syndrome in overweight Hispanic youth
and the role of insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:108-13.
Bacha F, Saad R, Gungor N y cols. Obesity, regional
fat distribution, and syndrome X in obese black
versus white adolescents: race differential in diabetogenic and atherogenic risk factors. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2534-40.
Anales Nestlé 2005;63:11-18
03 Timothy 63.1–19/28
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Complicaciones de la diabetes de tipo 2
TIMOTHY G. BARRETT
Institute of Child Health, University of Birmingham, Birmingham B4 6NH, Reino Unido
Introducción
Hasta hace relativamente poco tiempo, la
mayoría de los pediatras consideraba que la
diabetes mellitus era más bien una enfermedad pancreática aislada que un problema relacionado con la obesidad, puesto que, en aquella época, la mayoría de las diabetes en la
infancia era de tipo 1 y no se solía acudir al
médico por un problema de sobrepeso. Más
del 95% de las diabetes infantiles diagnosticadas en todo el mundo siguen siendo de tipo 1 y
están causadas por la destrucción autoinmunitaria de los islotes pancreáticos que producen
insulina. La principal anomalía es el déficit de
insulina, por lo que el paciente necesitará un
tratamiento de por vida con insulina. Sin
embargo, cada vez con mayor frecuencia los
niños presentan una diabetes de tipo 2 por la
creciente prevalencia de la obesidad en
muchas sociedades. La diabetes de tipo 2 se ha
desarrollado en la infancia durante los últimos
25 años, primero en Norteamérica y ahora en
todos los continentes, y está asociada al
aumento de la prevalencia de la obesidad en
todo el mundo. La diabetes de tipo 2 que
presenta la mayoría de los niños no es más que
uno de los componentes de lo que se ha acordado en denominar «el síndrome metabólico»,
es decir, un conjunto de anomalías asociadas
con un mayor riesgo de enfermedad aterosclerótica cardiovascular en la edad adulta [1]. No
obstante, este trabajo se centra más bien en
las complicaciones específicas de la diabetes
de tipo 2 y no tanto en las complicaciones más
generales de la obesidad y el síndrome metabólico.
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Revisión de los datos sobre la diabetes
de tipo 2 en la infancia
La diabetes de tipo 2 se describió por primera
vez en Estados Unidos en los indios pima adolescentes [2]. Desde entonces se han descubierto
más casos en niños de otras partes de Estados
Unidos y Canadá, en otras poblaciones de
origen indio y en afroamericanos e hispanos [3-5].
Más recientemente se han descrito casos de
diabetes de tipo 2 en todo el mundo, en países
tan diversos como Libia, Nueva Zelanda y Japón
[6-8]. En el Reino Unido, los primeros casos se
produjeron en niños originarios del sur de Asia
[9] y en un estudio nacional reciente la proporción de los niños de minorías étnicas era exagerada [10]. Esta diseminación de casos de diabetes de tipo 2 es un reflejo a escala mundial de la
diseminación de la obesidad que tuvo lugar en
Norteamérica en los años setenta.
La diabetes de tipo 2 se ha desarrollado
en la infancia durante los últimos 25 años,
primero en Norteamérica y ahora
en todos los continentes, y está asociada
al aumento de la prevalencia
de la obesidad en todo el mundo.
El defecto metabólico fundamental de la
diabetes de tipo 2 es la resistencia periférica a
los efectos de la insulina y está asociado con un
defecto variable en la secreción. La resistencia
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a la insulina se produce cuando hay una resistencia de los tejidos diana a captar la glucosa
estimulada por la insulina. Por tanto, para
mantener una normoglucemia, se produce una
hipersecreción compensatoria de las células
pancreáticas, lo cual explica el hiperinsulinismo. Si este mecanismo de compensación
pancreática falla, se desarrolla la diabetes de
tipo 2. Se estima que la hiperglucemia que se
produce como consecuencia de la resistencia a
la insulina puede contribuir a una eventual
disminución de la función de las células β y de
la producción de insulina a través de una glucotoxicidad sobre las células β. La resistencia a la
insulina, además de contribuir al desarrollo de
la diabetes, también está implicada en la patogenia de la hipertensión, la enfermedad coronaria y el síndrome del ovario poliquístico, por ser
uno de los elementos constitutivos del síndrome metabólico [11]. Así pues, la diabetes de
tipo 2 en la infancia no es más que uno de los
elementos de un conjunto patológico más
amplio, cuyas características comunes son la
obesidad y la resistencia a la insulina.
una enfermedad microvascular en los 9 años
siguientes a su diagnóstico, y que un 20% de
ellos presentaban complicaciones macrovasculares que eran la causa del 59% de las muertes
entre estos pacientes [13]. Administrar a estos
pacientes un tratamiento intensivo, aunque ha
permitido reducir en un 25% las manifestaciones microvasculares pero no la enfermedad
macrovascular, ha aumentado considerablemente el riesgo de hipoglucemia [14]. Por otra
parte, parece ser que la metformina reduce el
riesgo de complicaciones asociadas con la
diabetes en los pacientes adultos con sobrepeso y con diabetes de tipo 2. Estos pacientes
ganaban menos peso y tenían menos episodios
hipoglucémicos que si se les trataba con insulina [15]. A partir de estos estudios hemos podido conocer mucho mejor la historia natural de
la diabetes de tipo 2 en los adultos y hemos
comprobado que un tratamiento apropiado de
estos pacientes reduce el riesgo de complicaciones. En cambio, no disponemos de muchos
datos sobre la evolución a largo plazo de la
diabetes de tipo 2 en el niño y en especial sobre
la eficacia de las intervenciones que pueden
prevenir o retrasar sus complicaciones.
El grupo de Investigación para el Estudio
y el Control de la Diabetes y sus
Complicaciones (DCCT) y el
Estudio Prospectivo sobre la Diabetes
del Reino Unido (UKPDS)
Complicaciones agudas
Sabemos que las diabetes de tipo 1 y 2 acarrean
a largo plazo complicaciones microvasculares,
neurológicas y macrovasculares. El estudio
DCCT (Diabetes Control and Complications
Trial) de Estados Unidos mostró que el tratamiento intensivo de la diabetes de tipo 1 reducía
en un 76% el riesgo de desarrollar retinopatía, en
un 39%, el de aparición de microalbuminuria y
en un 60%, el de sufrir lesiones nerviosas,
aunque a costa de doblar y hasta triplicar los
episodios graves de hipoglucemia. Hay que
destacar que los adolescentes (56/348) sólo
representaban el 16% de esta cohorte en que se
administraba un tratamiento intensivo con una
perspectiva de prevención primaria [12]. En el
Reino Unido, el Estudio Prospectivo sobre la
Diabetes (UKPDS, United Kingdom Prospective
Diabetes Study) mostró que un 9% de pacientes
adultos con diabetes de tipo 2 desarrollaban
La cetoacidosis diabética es un modo de presentación frecuente de la diabetes de tipo 1. En
Norteamérica y en Europa su frecuencia oscila
entre un 15 y un 67% y su frecuencia es mayor
cuanto menor es la edad del niño en el momento del diagnóstico [16, 17]. En cambio, se cree
que la prevalencia de la cetoacidosis es menor
en los casos de diabetes de tipo 2 diagnosticados recientemente. Aunque una revisión de la
diabetes de tipo 2 indica que es posible que se
produzca una descompensación aguda con
cetoacidosis diabética en el momento del diagnóstico del 25% de los niños con diabetes de
tipo 2, esta cifra se extrae del análisis de los
casos y no del estudio de poblaciones de
pacientes [18]. Para calcular de forma más
exacta esta prevalencia se revisó la forma en
que se presentaba en 89 jóvenes afroamericanos e hispano-caribeños menores de 18 años.
20
Cetoacidosis diabética
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Complicaciones de la diabetes de tipo 2
La diabetes de tipo 2 sólo se diagnosticó a
partir de la cetoacidosis diabética en 5 casos,
ya que la mayoría de los pacientes sólo presentaba hiperosmolaridad, y un 30% era totalmente
asintomático en el momento del diagnóstico
[19]. Un estudio británico realizado con 25 niños
afectados por diabetes de tipo 2 demostró que
en ningún caso la enfermedad se había manifestado por la cetoacidosis, aunque 6 de estos
niños presentaban cetonuria en el momento del
diagnóstico [10]. Así pues, la prevalencia de la
cetoacidosis diabética en niños con diabetes de
tipo 2 es menor que en los niños con diabetes
de tipo 1. Sin embargo, cualquier niño con
diabetes puede tener una deficiencia de secreción de insulina temporal o permanente, por lo
que los médicos deben estar muy atentos a los
posibles signos de cetoacidosis cuando reconocen en su consulta a un niño obeso por una
posible diabetes.
Coma hiperosmolar
Actualmente se sabe que el coma hiperosmolar
(hiperglucemia con hiperosmolaridad), que es
una complicación bien conocida de la diabetes
de tipo 2 en los adultos, también puede afectar
a adolescentes obesos con esta afección [20].
Los criterios para el diagnóstico de estos cuadros
son: una concentración de glucosa plasmática
superior a 33,3 mmol/l (6 g/l), una concentración
de CO2 sérico > 15 mmol/l, una cetonuria moderada, una cetonemia baja o inexistente, una
osmolaridad sérica > 320 mOsmol/kg y estupor o
coma [21]. Recientemente se ha descrito
coma hiperosmolar en 7 adolescentes obesos
afroamericanos de 13 a 21 años que habían
ingresado por cetoacidosis diabética, con
dolor abdominal y náuseas. En el momento de
ser hospitalizados, su glucemia oscilaba entre
45 y 111 mmol/l y su osmolaridad sérica entre 334
y 405 mOsmol/l. Todos murieron como consecuencia de una hipopotasiemia acompañada de
arritmia, edema cerebral, fallo renal y encefalopatía. A ninguno de estos pacientes se le había
detectado diabetes antes del episodio fatal de
coma hiperosmolar [20].
Antes del año 2002, este tipo de complicación sólo se había observado en 12 niños;
ninguno de ellos tenía sobrepeso. En un estudio posterior realizado con 190 niños con
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diabetes de tipo 2 se observaron 8 casos de
coma hiperosmolar como comienzo de la
enfermedad en niños con edades comprendidas entre los 10 y 17 años. Se trataba de niños
obesos de origen afroamericano; uno de ellos
falleció como consecuencia de un fallo orgánico multisistémico. Otro de los pacientes desarrolló rabdomiólisis, insuficiencia renal aguda
y pancreatitis [22]. Otra publicación estudia el
caso de 6 varones cuya diabetes se manifestó
por hipertermia y rabdomiólisis asociadas con
hiperosmolaridad e hiperglucemia. De los 5 pacientes que eran obesos, 3 cumplían los 9 criterios diagnósticos del coma hiperosmolar, 2 eran
de origen afroamericano y uno era caucásico.
Dos pacientes murieron, uno por una arritmia
intratable y el otro por fallo multisistémico con
fallo cardíaco, edema pulmonar e insuficiencia
renal [23].
No cabe duda de que el coma hiperosmolar
es una complicación grave y frecuentemente
mortal de la diabetes de tipo 2 en los adolescentes obesos, derivada de deficiencias graves
de agua, potasio y fósforo y agravadas por los
vómitos. Para mejorar su pronóstico, se debe
corregir de forma prudente las deficiencias de
agua y electrólitos mientras se tratan de un
modo agresivo las complicaciones. A pesar de
que aún no contamos con muchas publicaciones sobre el coma hiperosmolar en niños con
diabetes de tipo 2, los datos disponibles indican que en torno a un 4% de los nuevos casos
diagnosticados de diabetes de tipo 2 se complicará con un coma hiperosmolar, cuyo índice de
mortalidad se puede estimar en la actualidad
en un 12%.
La prevalencia de la cetoacidosis
diabética en niños con diabetes
de tipo 2 es menor que en los niños con
diabetes de tipo 1. Sin embargo, los
médicos deben estar muy atentos a los
posibles signos de cetoacidosis cuando
reconocen en su consulta a un niño obeso
por una posible diabetes.
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Complicaciones crónicas
Retinopatía
Aunque hay numerosas publicaciones sobre
casos de diabetes de tipo 2 en la infancia y
sobre series de pacientes afectados por esta
enfermedad, todavía hay pocos estudios longitudinales infantiles que permitan seguir su
evolución. Para evaluar el riesgo de complicaciones es preciso incluir los datos extraídos de
los estudios de adultos jóvenes con diabetes de
tipo 2. Uno de los primeros informes de seguimiento de la diabetes de tipo 2 diagnosticada de
forma precoz (antes de los 30 años) corresponde al de 103 indios sudafricanos que presentaban la enfermedad desde hacía una media de 11
años [24]. En 37 de estos pacientes (35,9%) se
manifestó una retinopatía y 6 de ellos padecían,
también, lesiones proliferativas. Por otra parte,
en 16 pacientes se detectó una nefropatía
(15,5%). La duración media de la evolución de
la enfermedad en los pacientes con retinopatía
y nefropatía era de 14,9 y de 14,8 años, respectivamente.
Los datos más importantes sobre la frecuencia de la retinopatía asociada con la diabetes de
tipo 2 proceden de un amplio estudio japonés
que reunió a 1.065 pacientes diagnosticados
antes de los 30 años [25, 26]. Este estudio se
realizó con 394 pacientes; 322 de ellos no tenían
retinopatía al inicio del estudio, pero 72 ya
presentaban en aquel estadio lesiones no proliferativas, como microaneurismas, hemorragias
intrarretinianas y exudados. De los 322 que no
presentaban ninguna retinopatía al principio, 88
desarrollaron lesiones no proliferativas durante
un período medio de seguimiento de 5,7 años.
El desarrollo de una retinopatía depende del
valor medio de hemoglobina glucosilada
(HbA1c) y de la duración de la diabetes. Su incidencia aumenta de forma significativa cuando
la media de HbA1c supera el 8,5%. Si comparamos la frecuencia de la retinopatía de este estudio japonés con la observada por el DCCT
(1993), podremos comprobar que, para un valor
medio de HbA1c de un 7%, la incidencia de la
retinopatía por cada 1.000 personas al año era
del 29,4% en el estudio japonés y del 11% en el
grupo de terapia intensiva del DCCT. Esta incidencia alcanzaba el 71,3% en el estudio japonés
22
y el 40,1% en el grupo de pacientes con terapia
convencional del estudio norteamericano y
cuyo valor medio de HbA1c era, de media, de
un 90% [27], lo que indica, al menos en lo que se
refiere a los adultos jóvenes japoneses, que la
diabetes de tipo 2 se asocia con un mayor riesgo de retinopatía diabética que la diabetes de
tipo 1.
El desarrollo de una retinopatía depende
del valor medio de hemoglobina
glucosilada (HbA1c) y de la duración
de la diabetes. Su incidencia aumenta de
forma significativa cuando la media
de HbA1c supera el 8,5%.
En conjunto, en este estudio japonés, 160 pacientes presentaron retinopatía no proliferativa,
ya fuera al comienzo del tratamiento o durante
el seguimiento [26], y 50 de ellos desarrollaron
una retinopatía proliferativa, cuya probabilidad
de aparición dependía del valor medio de la
HbA1c y la presión diastólica. Una vez más,
la progresión de la retinopatía era más rápida
cuando el valor medio de HbA1c superaba el
8,5%. El índice de progresión para un valor de
HbA1c del 7% era de un 27,8% en el estudio
japonés y de un 11,0% en el grupo de pacientes
americanos tratados con una terapia intensiva,
pero alcanzaba el 69,5% en el estudio japonés y
el 24,0% en los pacientes del DCCT tratados con
una terapia convencional cuando sus valores de
HbA1c superaban el 9% [27]. En el estudio japonés, el aumento de la presión sanguínea diastólica reflejaba la progresión de la retinopatía, lo
cual confirma las constataciones realizadas en
el Reino Unido, donde se ha demostrado que un
control cuidadoso de la presión sanguínea de
los pacientes con diabetes de tipo 2 de comienzo más tardío reduce el riesgo de progresión de
la retinopatía [14].
Nos sentimos inclinados a establecer una
relación entre el control glucémico y la evolución de la diabetes de tipo 2, pero los estudios
británicos han mostrado que esta relación es
compleja. De este modo, aunque un tratamiento
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Complicaciones de la diabetes de tipo 2
adecuado mejora el control de la glucemia y
reduce el riesgo de lesiones microvasculares,
los valores de HbA1c aumentan progresivamente en todos los grupos de tratamiento [28]. Este
aumento nos lleva a la deprimente conclusión
de que los niños afectados por diabetes de tipo
2 presentarán inexorablemente complicaciones,
y que lo máximo que se puede esperar de un
tratamiento intensivo es que se retrase la aparición de estas complicaciones.
La elevada frecuencia de retinopatía hallada
en adultos jóvenes japoneses con diabetes de
tipo 2 no se ha detectado en el único estudio
longitudinal de diabetes de tipo 2 en la infancia
realizado con indios pima de Arizona (Estados
Unidos). Esta cohorte comprendía 178 pacientes a los que se había diagnosticado diabetes en
la adolescencia (antes de los 20 años), y hacía
entre 5 y 25 años que la presentaban. En este
grupo se observaron 31 casos de retinopatía
(17%), una cifra significativamente inferior a la
de los indios pima, en los que la diabetes sólo
se había manifestado en la edad adulta. Sólo se
observó retinopatía en los pacientes mayores
de 20 años y la incidencia acumulada de retinopatía era inferior a la de nefropatía en todas las
edades. Sin embargo, hay que señalar que, a
pesar de que se da un menor porcentaje de retinopatía en la diabetes de tipo 2 de inicio
precoz, un 45% de los pacientes desarrolla una
retinopatía a los 30 años [29].
Nefropatía
Para precisar la incidencia de la nefropatía en
pacientes japoneses con diabetes de tipo 2 de
comienzo precoz se utilizó la base de datos de
la Universidad Médica de Mujeres en Tokio del
período 1960-1990 [25]. Estos resultados se
compararon con la incidencia de la nefropatía
en pacientes con diabetes de tipo 1 [30]. En
estos estudios, la nefropatía diabética se definió por una proteinuria persistente (> 300
mg/ml). A los 426 pacientes incluidos en este
estudio, que habían desarrollado una diabetes
de tipo 2 antes de los 30 años y no presentaban
ninguna nefropatía al inicio del estudio, se les
realizó un seguimiento que duró una media de
6,8 años [25], durante el cual 41 de ellos (9,6%)
desarrollaron una nefropatía. La incidencia de
esta nefropatía variaba en función de los valoAnales Nestlé 2005;63:19-28
res de HbA1c dependiendo de la dosis, y los
criterios que mejor predecían su aparición eran
la presión arterial diastólica y la duración de la
diabetes al comienzo del estudio, independientemente de la calidad del control metabólico de
la diabetes. Para averiguar si la incidencia de la
nefropatía diabética era más alta en uno u otro
tipo de diabetes de comienzo precoz, se comparó a 620 pacientes con diabetes de tipo 1 con
958 pacientes con diabetes de tipo 2, a los que
se había diagnosticado la enfermedad cuando
tenían menos de 30 años y se les había realizado un seguimiento en el mismo centro durante
30 años [30]. Esta comparación puso de manifiesto que al cabo de 30 años la incidencia acumulada de las nefropatías es significativamente
más elevada en la diabetes de tipo 2 (44,4%) que
en la diabetes de tipo 1 (20,2%). Tras haber
padecido diabetes durante 20 años, 50 de los
1.065 pacientes japoneses con diabetes de tipo
2 diagnosticada antes de los 30 años estaban en
diálisis y 128, un 23% de los que recibían diálisis, habían desarrollado una retinopatía proliferativa antes de los 35 años. Todos estos datos
indican que la diabetes de tipo 2 es la principal
causa de nefropatía en Japón en los pacientes
jóvenes con diabetes.
Los estudios realizados con los indios pima
también señalan que 36 (20%) de los 178 pacientes con diabetes de tipo 2 diagnosticada en la
adolescencia (antes de los 20 años) desarrollaron una nefropatía durante un período de seguimiento de entre 5 y 25 años [29]. En este estudio,
la nefropatía se definió como la relación proteínas/creatinina ≥ 0,5 (g proteínas/g creatinina).
De estos 36 casos, 29 pacientes (80,5%) tenían
una relación proteínas/creatinina > 1 y tras
varios años de evolución presentaron una
proteinuria persistente y/o progresiva. La incidencia de esta nefropatía no fue significativamente diferente de la que presentaba la diabetes de tipo 2 de inicio en la edad adulta y estaba
correlacionada con la duración de la diabetes.
A diferencia de la retinopatía, que no aparece
en esta población antes de los 20 años de edad,
la nefropatía se manifestaba en pacientes de
entre 10 y 15 años. Así pues, las observaciones
sobre la nefropatía de los indios pima parecen
confirmar las del estudio japonés. Aunque los
pacientes con diabetes de tipo 2 de comienzo
precoz parecen estar relativamente protegidos
23
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del riesgo de retinopatía en relación con los
adultos afectados por este tipo de diabetes,
tienen un riesgo considerable de presentar una
nefropatía y eventualmente una insuficiencia
renal al inicio de la edad adulta. Los datos
presentados en 1998 en forma de resumen en la
Reunión de la Asociación Americana de Diabetes mostraron que ya se detectó una microalbuminuria en el 22% de los indios pima a los que
se diagnosticó diabetes de tipo 2 en la infancia,
y que este porcentaje alcanzaba el 60% algunos
años más tarde. Durante el diagnóstico inicial
de estos pacientes no se detectó microalbuminuria pero sí hipercolesterolemia en un 7%.
Durante el seguimiento, la microalbuminuria
era de un 17% y la hipercolesterolemia de un
30% [31]. Estos datos subrayan la progresión de
la enfermedad microvascular y macrovascular en
la diabetes de tipo 2 de comienzo en la infancia.
Estos hallazgos fueron confirmados por los
datos recogidos en un estudio de seguimiento de
una cohorte de 469 adultos jóvenes con diabetes
[32]. Durante un período de seguimiento medio
de 9 años, se descubrió que 31 (6,6%) pacientes
diabéticos tenían una nefropatía incipiente o
manifiesta (es decir, micro- o macroalbuminuria); que 24 de 426 pacientes (5,6%) presentaban
una diabetes de tipo 1; y 7 de 43 (16%), una
diabetes de tipo 2. Asimismo, unos valores elevados de HbA1c y una presión arterial alta eran
factores que aumentaban el riesgo de desarrollar
una nefropatía. Comparados con los diabéticos
insulinodependientes (tipo 1), los afectados por
diabetes de tipo 2 tenían un mayor riesgo de
nefropatía, tras realizar los ajustes en función
del sexo, el eventual tabaquismo, el control
glucémico y la presión arterial.
Los estudios realizados en Japón, en los
indios pima en Estados Unidos y en Europa
parecen mostrar, en definitiva, que los índices
de progresión de la retinopatía son parecidos
tanto en los adolescentes afectados por diabetes de tipo 1 como de tipo 2, pero la nefropatía,
tiene una incidencia dos veces superior en los
diabéticos de tipo 2 de comienzo precoz que en
los diabéticos de tipo 1.
Neuropatía
La neuropatía diabética es una complicación
microvascular corriente en los adultos con
24
diabetes de tipo 2 y puede aparecer ya en el
diagnóstico. Sin embargo, desconocemos la
frecuencia de esta complicación en pacientes
jóvenes afectados por este tipo de diabetes.
Para intentar resolver esta cuestión se realizó un
estudio minucioso sobre neuropatía a 8 adolescentes ingleses de Bristol [33]. Los métodos
aplicados fueron los siguientes: 1) palpación
del pulso del pie; 2) búsqueda de reflejos del
tendón de Aquiles; 3) estudio de las funciones
de las fibras nerviosas largas (palestesia y
umbral de sensibilidad táctil epicrítica), evaluadas con un diapasón de una frecuencia de 128 Hz
para realizar una estimación semicuantitativa
de la palestesia y mediante la prueba de
Semmes-Weinstein, realizada con monofilamentos estándar de 10 g para evaluar el riesgo de
ulceraciones; y 4) estudio de las fibras nerviosas cortas (dolor), evaluadas a partir de la
discriminación de un pinchazo y de la búsqueda
de callosidades en la planta del pie, cuya
presencia está asociada con un mayor riesgo de
ulceraciones. Cuatro adolescentes mostraban
signos de neuropatía periférica, que afectaba
tanto a las fibras nerviosas largas como a las
cortas. Seis presentaban callosidades en la
planta de los pies y 5 tenían pulsos pedios
palpables pero débiles. Los reflejos osteotendinosos y la respuesta a la vibración eran normales
en todos ellos. Hay que destacar que ninguno de
los 120 adolescentes con diabetes de tipo 1
examinados por el mismo podólogo mostró
signos de neuropatía periférica, lo que indica
que los jóvenes con diabetes de tipo 2 pueden
presentar complicaciones nerviosas microvasculares desde que se les diagnostica la enfermedad o poco tiempo después, a diferencia de los
diabéticos de tipo 1. Esto se podría explicar por
el hecho de que el diagnóstico del tipo 2 se
suele hacer con retraso, tras un período asintomático de duración variable.
Trastornos cardiovasculares
Son pocas las cohortes de adolescentes con
diabetes de tipo 2 de comienzo precoz a quienes se ha realizado un seguimiento desde el
aspecto cardiovascular [31, 34].
Se han publicado los datos preliminares de
un estudio sobre la supervivencia de 642
pacientes japoneses que, en el momento del
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diagnóstico, realizado entre 1980 y 1990, eran
menores de 30 años, a quienes se siguió durante
más un año. De 475 pacientes, 47 habían fallecido antes de enero de 2001, debido, sobre todo,
a accidentes cerebrovasculares o a isquemia
cardíaca [34]. Anteriormente se ha mencionado
una prevalencia elevada de factores de riesgo
cardiovascular en los indios pima de entre 15 y
19 años, tanto si presentaban una tolerancia
normal a la glucosa, una hiperglucemia durante
una prueba de carga de glucosa o una diabetes
de tipo 2 manifiesta. Estos factores de riesgo
eran la obesidad y la hipertensión, que ya se
revelaban en el diagnóstico, y un aumento de la
relación albúmina/creatinina en la orina > 30
mg/g en el 20% de los casos [31]. Es bien conocido que las lesiones de la placa fibrosa pueden
estar en la aorta y las arterias coronarias de
niños y adultos jóvenes y que están asociadas
con la obesidad y la dislipidemia [35]. Los factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular
son anteriores al comienzo de la diabetes de
tipo 2 en los adultos, pero no hay estudios prospectivos sobre su progresión y sus consecuencias a largo plazo en los niños y adolescentes
afectados por este tipo de diabetes. Los factores
causantes de la enfermedad cardiovascular son
el aumento del colesterol transportado por las
LDL (lipoproteínas de baja densidad), la disminución del colesterol transportado por las HDL
(lipoproteínas de alta densidad), un aumento de
la presión arterial, un incremento de la glucemia, la inactividad física, la obesidad y una
dieta excesiva [36]. No se ha podido demostrar
que la resistencia a la insulina sea un factor de
riesgo independiente de la enfermedad cardio-
No es descabellado suponer que los niños
que desarrollan una diabetes de tipo 2
presentarán enfermedades
cardiovasculares cuando sean adultos.
Por lo tanto, es esencial diseñar
programas efectivos para reducir estos
factores de riesgo durante la infancia.
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vascular o si actúa como factor que predispone
a la diabetes de tipo 2. En cualquier caso, no es
descabellado suponer que los niños que desarrollan una diabetes de tipo 2 presentarán
enfermedades cardiovasculares cuando sean
adultos. Por lo tanto, es esencial diseñar programas efectivos para reducir estos factores de
riesgo durante la infancia.
Otras complicaciones
La esteatohepatitis no alcohólica está asociada
frecuentemente con la obesidad y la resistencia a
la insulina. En un estudio realizado con 49 indios
cree de Manitoba, en Canadá, con edades comprendidas entre los 8 y 18 años, que presentaban diabetes de tipo 2, se observó que 11 de
ellos (22%) tenían niveles de alanina aminotransferasa (ALT) 2 veces superiores al límite
máximo normal; y en 8 de ellos estos niveles
eran 3 veces superiores (16%) [37]. Todos los
pacientes eran obesos, tenían niveles de HbA1c
elevados, no presentaban signos biológicos que
apuntasen a la existencia de hepatitis, aunque
las ecografías abdominales reflejaban una esteatohepatitis cuya evolución podría derivar
hacia una cirrosis [38]. Hay que añadir que el
aumento de las enzimas hepáticas es una
contraindicación a la prescripción de agentes
farmacológicos, como la metformina, que
pueden hacer que los pacientes sean más sensibles a la acción de la insulina.
Otra de las complicaciones de la diabetes de
tipo 2 observada entre los indios cree de Manitoba, tal y como se desprende del estudio de
Dean y Flett, es el alto porcentaje de abortos
espontáneos [39]. Estos autores revisaron las
historias médicas de 51/86 adultos jóvenes con
diabetes de tipo 2 que, en el momento del estudio, tenían entre 18 y 33 años. Se registraron 7
fallecimientos: 2 muertes súbitas en una sesión
de diálisis, 2 como consecuencia de un traumatismo y 3 por enfermedades no relacionadas
con la diabetes. Las 2 mujeres que fallecieron
durante la diálisis tenían 25 y 31 años. Entre los
supervivientes, a una mujer de 26 años se le
amputó un dedo del pie. Otras 3 mujeres de 26,
28 y 29 años estaban en diálisis desde hacía 2
meses, 1 año y 6 años, respectivamente; una de
ellas había perdido la vista a los 26 años. En
total se registraron 56 embarazos en esta serie,
25
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en 21 de los cuales no hubo nacimientos de
niños vivos [39], aunque en este informe no se
especifica si habían sido abortos espontáneos o
nacimientos de bebés muertos.
Conclusiones
Se dan cada vez más casos de diabetes de tipo 2
en la infancia en todo el mundo, asociados con
la creciente prevalencia de la obesidad infantil.
Esta diabetes es uno de los elementos de lo que
se ha dado en llamar síndrome metabólico, con
sus complicaciones específicas en relación con la
obesidad, como la hipertensión, el ovario poliquístico, los problemas ortopédicos, la resistencia a la insulina y el perfil lipídico anormal. Su
manifestación en el niño es diferente de la que
presenta la diabetes de tipo 1. En efecto, la
diabetes de tipo 2 es frecuentemente asintomática y sólo se suele diagnosticar en un examen
sistemático con motivo de una enfermedad
intercurrente. Aunque la incidencia de la cetoacidosis diabética sea 2 veces menor en la manifestación de la diabetes de tipo 2 que en la
diabetes insulinodependiente, no hay duda de
que se produce, lo que debe tenerse en cuenta
en el diagnóstico de un niño obeso que presente
síntomas osmóticos. Además, el coma hiperosmolar es una complicación cada vez más
frecuente, potencialmente mortal, de la diabetes de tipo 2 en los niños obesos. Los criterios
para diagnosticar esta complicación son bien
conocidos en la actualidad y los médicos deben
ser capaces de distinguirla de una hiperglucemia simple. El diagnóstico precoz y un tratamiento apropiado deben permitir que se reduzca la mortalidad asociada a esta afección.
Ya no existe ninguna duda sobre el hecho de
que la diabetes de tipo 2 que comienza en la
infancia conlleva los mismos riesgos de complicaciones micro- y macrovasculares que la
diabetes de tipo 2 en el adulto, lo que supondrá
un aumento significativo de la prevalencia de
retinopatías, nefropatías y enfermedades
cardiovasculares en la edad adulta. Aunque los
datos disponibles son contradictorios, parece
que el riesgo de retinopatía es similar tanto en
los niños con diabetes de tipo 2 como en los de
tipo 1. Sin embargo, el riesgo de nefropatía es
sustancialmente mayor en los niños con diabe-
26
tes de tipo 2, con una incidencia 2 veces superior a la de tipo 1 durante la década siguiente al
diagnóstico de la enfermedad. Este mayor riesgo de nefropatía podría depender de otros
componentes del síndrome metabólico, aunque
también se sabe que la diabetes de tipo 2 puede
permanecer sin diagnosticar durante muchos
años. Razón de más para intentar detectarla
sistemáticamente en los niños de los grupos de
riesgo y para desarrollar sistemas de cuantificación que permitan identificar claramente a
estos grupos de riesgo [40].
La diabetes de tipo 2 que comienza
en la infancia conlleva los mismos
riesgos de complicaciones micro- y
macrovasculares que la diabetes de tipo 2
en el adulto, lo que supondrá un aumento
significativo de la prevalencia de
retinopatías, nefropatías y enfermedades
cardiovasculares en la edad adulta.
Por el momento no disponemos de estudios
de seguimiento a largo plazo de niños con
diabetes de tipo 2 desde un punto de vista
cardiovascular, pero sabemos que determinados componentes del síndrome metabólico
pueden ser la causa de la aterosclerosis coronaria y aórtica en jóvenes adultos [35]. Puesto que
la mayoría de los niños con diabetes de tipo 2
secundaria a la obesidad presentan signos de
síndrome metabólico, parece razonable pensar
que corren un riesgo significativo de presentar
complicaciones cardiovasculares en la edad
adulta. Probablemente, las enfermedades cardiovasculares se convertirán, en este nuevo siglo,
en un reto cada vez mayor para la sociedad,
pero aún estamos muy lejos de poder valorar
todas las consecuencias del aumento de
frecuencia de la diabetes de tipo 2 en términos
físicos, económicos y sociales. Hasta ahora se
consideraba que la diabetes de tipo 2 sólo afectaba a las personas maduras o a la tercera edad,
pero en la actualidad estamos viendo que esta
enfermedad crónica y sus complicaciones castiAnales Nestlé 2005;63:19-28
03 Timothy 63.1–19/28
15/2/06
12:37
Página 27
Complicaciones de la diabetes de tipo 2
gan a la parte más productiva de nuestra población, tanto desde un punto de vista económico
como reproductivo.
Puesto que existe un declive inexorable de
las funciones de las células β pancreáticas una
vez que se ha manifestado la diabetes de tipo 2,
tenemos que desarrollar estrategias de prevención para evitar que los niños padezcan obesidad y desarrollen posteriormente una diabetes
de tipo 2. Las dimensiones de este problema
superan la capacidad de los médicos para resolverlo por ellos mismos y nuestra sociedad
requiere la intervención de las autoridades
gubernamentales.
11.
12.
13.
14.
Bibliografía
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin
resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595607.
Savage PJ, Bennett PH, Senter G y cols. High prevalence of diabetes in young Pima Indians: evidence
of phenotypic variation in a genetically isolated
population. Diabetes 1979;28:937-42.
Dean H. NIDDM-Y in First Nation children in Canada. Clin Pediatr 1998;37:89-96.
Neufeld ND, Raffel LJ, Landon C y cols. Early
presentation of type 2 diabetes in Mexican-American youth. Diabetes Care 1998;21:80-6.
Pihoker C, Scott CR, Lensing SY y cols. Non-insulin
dependent diabetes mellitus in African-American
youths of Arkansas. Clin Pediatr 1998;37:97-102.
Kadiki OA, Reddy MR, Marzouk AA. Incidence of
insulin-dependent diabetes (IDDM) and non-insulin-dependent diabetes (NIDDM) (0-30 years at
onset) in Benghazi, Libya. Diabetes Res Clin Pract
1996;32:165-73.
Kitigawa T, Owada M, Urakami T y cols. Increased
incidence of non-insulin dependent diabetes mellitus among Japanese schoolchildren correlates with
an increased intake of animal protein and fat. Clin
Pediatr 1998;37:111-5.
McGrath NM, Parker GN, Dawson P. Early presentation of type 2 diabetes mellitus in young New
Zealand Maori. Diabetes Res Clin Pract 1999;43:
205-9.
Ehtisham S, Barrett TG, Shaw NJ. Type 2 diabetes
mellitus in UK children: an emerging problem.
Diabet Med 2000;17:867-71.
Ehtisham S, Hattersley AT, Dunger DB y cols. First
UK survey of paediatric type 2 diabetes and MODY.
Arch Dis Child 2004;89:526-9.
Anales Nestlé 2005;63:19-28
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
World Health Organization – Department of NonCommunicable Disease Surveillance. Definition,
diagnosis and classification of diabetes mellitus
and its complications. Report of a WHO Consultation. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes
mellitus. Geneva: World Health Organization, 1999.
Diabetes Control and Complications Trial Research
Group. The effect of intensive treatment of diabetes
on the development and progression of long-term
complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-86.
Turner R, Cull C, Holman R. United Kingdom Prospective Diabetes Study 17: a 9-year update of a
randomized, controlled trial on the effect of improved metabolic control on complications in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med
1996;124(Suppl):136-45.
UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood
pressure control and risk of macrovascular and
microvascular complications in type 2 diabetes:
UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-13.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
Effect of intensive blood-glucose control with
metformin on complications in overweight patients
with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;
352:854-65.
Levy-Marchal C, Papoz L, de Beaufort C y cols.
Clinical and laboratory features of type 1 diabetic
children at the time of diagnosis. Diabet Med
1992;9:279-84.
Komulainen J, Lounamaa R, Knip M y cols. and the
Childhood Diabetes in Finland Study Group. Ketoacidosis at the time of diagnosis of type 1 (insulin
dependent) diabetes mellitus is related to poor residual beta cell function. Arch Dis Child 1996;75:4105.
American Diabetes Association. Type 2 diabetes in
children and adolescents. Diabetes Care 2000;
23:381-9.
Grinstein G, Muzumdar R, Aponte L y cols. Presentation and 5-year follow-up of type 2 diabetes mellitus in African-American and Caribbean-Hispanic
adolescents. Horm Res 2003;60:121-6.
Morales AE, Rosenbloom AL. Death caused by
hyperglycemic hyperosmolar state at the onset of
type 2 diabetes. J Pediatr 2004;144:270-3.
American Diabetes Association – Position statement. Hyperglycemic crises in patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 2001;24(Suppl 1):S83-90.
Fourtner SH, Weinzimer SA, Murphy KL y cols.
Hyperglycemic hyperosmolar nonketotic (HHNK)
syndrome in children. Proc Endocr Soc 85th Annual
meeting, Philadelphia, June 22, 2003: abstract
OR42-6.
Hollander AS, Olney RC, Blackett PR y cols. Fatal
malignant hyperthermia like syndrome with rhabdomyolysis complicating the presentation of diabe-
27
03 Timothy 63.1–19/28
15/2/06
12:37
Página 28
Timothy G. Barret
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
28
tes mellitus in adolescent males. Pediatrics
2003;111:1447-52.
Omar MA, Motala AA, Jialal I y cols. Microvascular
complications and non-insulin-dependent diabetes
of the young in South African Indians. Diabetes Res
1986;3:483-5.
Yokoyama H, Okudaira M, Otani T y cols. High
incidence of diabetic nephropathy in early-onset
Japanese NIDDM patients. Diabetes Care 1998;21:
1080-5.
Okudaira M, Yokoyama H, Otani T y cols. Slightly
elevated blood pressure as well as poor metabolic
control are risk factors for the progression of retinopathy in early-onset Japanese type 2 diabetes. J
Diabetes Complications 2000;14:281-7.
Uchigata Y. Long-term outcome of type 2 diabetes
in adolescence. En: Silink M, Kida K, Rosenbloom
A, eds. Type 2 diabetes in childhood and adolescence. London: Martin Dunitz, 2003:187-210.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
Intensive blood-glucose control with sulphonylureas
or insulin compared with conventional treatment
and risk of complications in patients with type 2
diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.
Krakoff J, Lindsay RS, Looker HC y cols. Incidence
of retinopathy and nephropathy in youth-onset
compared with adult-onset type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:76-81.
Yokoyama H, Okudaira M, Otani T y cols. Higher
incidence of diabetic nephropathy in type 2 than
type 1 diabetes in early-onset diabetes in Japan.
Kidney Int 2000;58:302-11.
Fagot-Campagna A, Knowler WC, Pettitt J. Diabetes
in Pima Indians children. Cardiovascular risk
factors at diagnosis and 10 years later. Diabetes
1998;47(Suppl 1):A155.
32. Svensson M, Sundkvist G, Amqvist HJ y cols. Signs
of nephropathy may occur early in young adults
with diabetes despite modern diabetes management. Results from the nationwide population
based Diabetes Incidence Study in Sweden (DISS).
Diabetes Care 2003;26:2903-9.
33. Karabouta Z, Barnett S, Shield JPH y cols. Peripheral neuropathy in adolescents with type 2 diabetes
(T2DM) within 3 years of diagnosis. Horm Res
2004;62(Suppl):131.
34. Okudaira M, Uchigata Y, Shimizu S y cols. Investigation of prognosis of early-onset type 2 diabetes
patients in Japan. J Jap Diab Soc 2002;45:S95.
35. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W y cols., for the
Bogalusa Hearth Study. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis
in children and young adults. N Engl J Med 1998;
338:1650-6.
36. Yusuf S, Reddy S, Ounpuu S y cols. Global burden
of cardiovascular diseases Part 1: General considerations, the epidemiologic transition, risk factors,
and impact of urbanisation. Circulation 2001;
104:2746-53.
37. Dean HJ, Sellars EAC. Steatohepatitis in children
with type 2 diabetes. Diabetes 2001;50(Suppl 1):
A378.
38. Poonawala A, Nair SP, Thuluvath PJ. Prevalence of
obesity and diabetes in patients with cryptogenic
cirrhosis: a case control study. Hepatology
2000;32:689-92.
39. Dean H, Flett B. Natural history of type 2 diabetes
diagnosed in childhood: long term follow-up in
young adult years. Diabetes 2002;51(Suppl 1):A24.
40. Ehtisham S, Shaw N, Kirk J y cols. Development of
an assessment tool for screening children for glucose intolerance by oral glucose tolerance test. Diabetes Care 2004;27:280-1.
Anales Nestlé 2005;63:19-28
Prevención primaria y secundaria
y tratamiento de la diabetes de tipo 2
en la infancia
ARLAN L. ROSENBLOOM, JANET H. SILVERSTEIN
Department of Pediatrics, University of Florida College of Medicine,
Children’s Medical Services Center, 1701 SW 16th Avenue, Gainesville,
Florida 32608-1153, Estados Unidos
Introducción
Prevención primaria de la diabetes de tipo 2
La prevención primaria se define como la estrategia que permite prevenir o retrasar el desarrollo de un estado o de una enfermedad en individuos o poblaciones identificadas como de alto
riesgo con respecto a esa afección [1]. La pandemia mundial de obesidad infantil y las complicaciones ligadas a la resistencia a la insulina que de
ella se derivan, en especial la diabetes de tipo 2,
incluyen la prevención de la obesidad en la categoría de prevención primaria [2-5]. La prevención o la intervención secundaria se define como
el tratamiento de individuos que ya han desarrollado una enfermedad, para prevenir o retrasar el
desarrollo de sus complicaciones [1]. Este proceso incluye programas de sensibilización y educación dirigidos a la población para conseguir y
mantener el apoyo financiero necesario para ese
fin. El objetivo de la prevención secundaria, aplicada a la diabetes de tipo 2, es identificar a los
individuos que ya han desarrollado una obesidad, con su correspondiente resistencia a la
insulina, con la esperanza de que modifiquen su
estilo de vida, lo que les permitiría evitar la
progresión hacia la diabetes y las demás complicaciones vinculadas a la resistencia a la insulina
[6]. Por último, la prevención terciaria es la intervención para reducir o eliminar los efectos nocivos de las complicaciones antes citadas, en este
caso, tratar la diabetes y las demás complicaciones ligadas a la resistencia a la insulina. Este
nivel de intervención requiere determinar qué se
debe analizar y cómo.
La prevención de la obesidad es un reto social.
Durante los últimos años se ha discutido
ampliamente la justificación de los esfuerzos
de prevención primaria de la obesidad en la
infancia debido a las implicaciones para la
salud pública que ha supuesto su frecuencia,
que ha aumentado rápidamente [2-7]. La
prevención de la diabetes de tipo 2 quizá no
sea la razón más importante para prevenir la
obesidad en la infancia. Además de los riesgos
que a largo plazo supone el sobrepeso en sí
mismo, la obesidad se asocia con un rendimiento escolar bajo debido a la apnea del
sueño, a la torpeza asociada con la inactividad
física y a la estigmatización social. Los criterios de calidad de vida, tales como la autoestima, la apariencia física y la estabilidad emocional, ya están significativamente afectados en
los niños de 8 a 11 años con sobrepeso [8]. Los
niños de este grupo de edad con problemas de
comportamiento tienen el doble de probabilidad de tener sobrepeso que los niños sin
problemas de comportamiento [9]. La importancia médica en sentido estricto de la prevención primaria de la obesidad se debe al hecho
de que el deterioro preclínico de la tolerancia a
la glucosa, resultante del desarrollo de una
resistencia a la insulina inducida por la obesidad, supone un riesgo cardiovascular y que un
considerable número de adolescentes muy
obesos presentan una tolerancia a la glucosa
alterada [10].
Anales Nestlé 2005;63:29-42
29
Arlan L. Rosenbloom, Janet H. Silverstein
Durante los últimos años se ha discutido
ampliamente la justificación de los
esfuerzos de prevención primaria
de la obesidad en la infancia debido
a las implicaciones para la salud pública
que ha supuesto su frecuencia,
que ha aumentado rápidamente.
Por su parte, la prevención secundaria de la
obesidad sólo suele funcionar a corto plazo debido a las enormes dificultades, al menos en las
poblaciones adultas, que entraña modificar el
modo de vida y los hábitos alimentarios.
El reto para los pediatras y la sociedad
consiste en invertir los hábitos alimentarios y
de diversión, que son objeto de una gran publicidad y de fácil acceso para las capas populaTabla I: Elementos microambientales y sectores
macroambientales que se deben tener en cuenta en la
prevención de la obesidad (según ref. [19])
Elementos microambientales
Hogar
Escuelas, instituciones (internados)
Grupos poblacionales (clubs, iglesias)
Equipamientos colectivos (parques, centros
comerciales)
Establecimientos de alimentación (carnes, frutas
y verduras)
Servicios de restauración de comida rápida
(incluidas las cafeterías de las escuelas
y las máquinas expendedoras)
Equipamientos para el ocio
Vecindario (circuitos para bicicletas, calles seguras)
Servicios sanitarios de la población
Sectores macroambientales
Tecnología y diseño (electrodomésticos, arquitectura)
Producción e importación agroalimentaria
Industria alimentaria y distribución
Publicidad (promoción de comida rápida)
Industria deportiva y de ocio
Administración y financiación del sistema escolar
Desarrollo rural y urbano (urbanismo, prioridades
locales)
Sistemas de transporte
Sistemas sanitarios
30
res. En efecto, a medida que los alimentos con
un alto contenido energético se han ido convirtiendo en las fuentes más baratas de alimento,
la obesidad afecta mucho menos a las clases
socioeconómicas favorecidas e incide de un
modo desproporcionado en las clases más
bajas de la sociedad. En algunos países en vías
de desarrollo, la obesidad ha desplazado a la
malnutrición como el principal problema nutricional de la infancia [11]. En Estados Unidos,
los esfuerzos por reducir el sobrepeso son
saboteados por las escuelas y los institutos con
dificultades financieras que, a cambio de apoyo
económico, otorgan concesiones para la venta
de comida rápida y la instalación de máquinas
automáticas de refrescos y tentempiés. Además,
en los comedores de colegios e institutos, las
comidas que se sirven suelen tener un alto
contenido energético y graso, como las pizzas y
las patatas fritas. Por otra parte, no todos los
centros ofrecen la posibilidad de practicar ejercicios lúdicos, como la danza o el aeróbic, y
también hemos podido constatar que se han
reducido drásticamente los programas obligatorios de educación física. Para algunos jóvenes
existe un problema adicional: la falta de
ambientes seguros que permitan practicar actividades físicas y la falta de fondos para llevar a
cabo programas extraescolares. Finalmente,
muchos centros no incluyen en sus programas
escolares la enseñanza de lo que podría considerarse un modo de vida saludable (Tabla I).
El reto para los pediatras y para la
sociedad consiste en invertir los hábitos
alimentarios y de diversión, que son
objeto de una gran publicidad y de fácil
acceso para las capas populares.
En el marco de la escuela o de la colectividad
se han desarrollado programas destinados a las
poblaciones de alto riesgo [12-17]. Los programas escolares pretenden mejorar las comidas
servidas en los comedores, incorporar a la
enseñanza módulos sobre un estilo de vida
saludable y crear un ambiente escolar que
Anales Nestlé 2005;63:29-42
Prevención primaria y secundaria y tratamiento de la diabetes de tipo 2 en la infancia
promocione la actividad física. Las guarderías,
los centros preescolares y de educación primaria intentan implicar a las familias en la elaboración de este tipo de programas, mientras que en
los centros de enseñanza secundaria se recurre
a redes sociales y al entorno para promover
cambios en el comportamiento y reducir los
factores de riesgo. Aunque es posible demostrar el efecto que, a corto plazo, tienen estos
programas en el comportamiento, se requieren
estudios a más largo plazo para determinar si
estos cambios se mantienen y si son efectivos
para reducir el riesgo de desarrollar diabetes de
tipo 2 y otras manifestaciones del síndrome de
resistencia a la insulina. Se han elaborado
programas de este tipo para mejorar la nutrición y favorecer el ejercicio en las escuelas,
incluidas las de las reservas indias en Estados
Unidos, aunque todavía no se ha demostrado su
efectividad [16, 18].
La magnitud del problema derivado de la relación entre obesidad y diabetes de tipo 2 se
reconoce actualmente en Asia [20-24], Oriente
Medio [25], Europa oriental y occidental [24,
26] y Sudáfrica [11], además de las poblaciones
indígenas de Australia, Nueva Zelanda y Norteamérica [27-31], así como en las poblaciones no
indígenas, y no sólo en las de origen africano y
mexicano [32-35]. Todas las personas que
tienen contacto con poblaciones y familias con
riesgo de obesidad deberían hacer hincapié en
la importancia de las intervenciones en este
ámbito. Los pediatras y el conjunto del personal
sanitario deberían promover la lactancia materna prolongada que, entre sus muchos beneficios, cuenta con el de reducir el riesgo de obesidad en la infancia [36, 37]. Los padres también
deberían comprender que un niño más gordo
no es un niño más sano y que no deberían ofrecer caramelos, patatas fritas y otros alimentos
hipercalóricos y de pobre valor nutricional como
premio a sus hijos. Dado que los hijos de padres
con un peso normal corren un riesgo mucho
menor de desarrollar sobrepeso (< 7% frente a
40% si uno de los padres tiene sobrepeso y 80%
si ambos lo tienen), es importante que la
prevención de la obesidad se extienda a toda la
familia, ya que, si no es así, es decir, si sólo se
dirige a un miembro de la familia, sea varón o
mujer, no tendrá ninguna posibilidad de éxito
[38]. La familia también debe promover la actiAnales Nestlé 2005;63:29-42
vidad física, en particular el uso de las escaleras en lugar del ascensor o las escaleras mecánicas, ir a la escuela o de compras andando o
en bicicleta, dar paseos a pie o en bicicleta o
realizar tareas domésticas, sobre todo al aire
libre. Pero el único método verdaderamente
eficaz para aumentar la actividad física de los
niños es apagar el televisor [39]. Por último, hay
que destacar que las comidas deben tomarse a
su hora, sentado a la mesa y sin ninguna otra
distracción.
Dado que los hijos de padres con un peso
normal corren un riesgo mucho menor
de desarrollar sobrepeso, es importante
que la prevención de la obesidad se
extienda a toda la familia, ya que,
si no es así, es decir, si sólo se dirige
a un miembro de la familia, no tendrá
ninguna posibilidad de éxito.
Prevención secundaria de la diabetes
de tipo 2
Algunos estudios realizados en adultos con
sobrepeso han mostrado una mejora de la tolerancia a la glucosa y un desarrollo más lento de
la diabetes de tipo 2 gracias a programas de
intervención en su estilo de vida, que incluían
consejos individualizados encaminados a
perder peso, reducir los aportes de grasas, en
especial las saturadas, incrementar los aportes
de fibras y animarlos a hacer ejercicio [40-42].
Uno de estos programas (el Minnesota Heart
Health Program), desarrollado durante 13 años
en Minnesota (Estados Unidos) implicaba a 6
poblaciones e incluía clases para adultos sobre
el modo de controlar su peso, fomentaba el
ejercicio físico y la reducción del colesterol,
ofrecía un programa informático de control del
peso, un curso por correspondencia para adelgazar y un programa para evitar engordar. A
pesar de este intenso esfuerzo, se constató una
31
Arlan L. Rosenbloom, Janet H. Silverstein
gran tendencia a engordar, incluso después de
haber tenido en cuenta todas las variables posibles de confusión [43].
Las intervenciones en los niños, particularmente en los preadolescentes, debería ser más
efectiva que en el caso de los adultos. En un
estudio de intervención que incluía a 113 familias, se constató, por ejemplo, que los niños
adelgazaron mucho más que los adultos y
mantuvieron su peso mucho mejor que ellos;
10 años después, un tercio de estos niños seguían
sin ser obesos [44]. En otro estudio realizado
con 24 familias con hijos de entre 8 y 12 años, la
intervención consistió en 10 o 12 sesiones de un
programa de modificación de comportamiento.
Dos tercios de las familias siguieron el programa de tratamiento hasta el final y los niños que lo
completaron adelgazaron. Sin embargo, la pérdida de peso no se mantuvo durante los 4-13 meses
siguientes [38]. En cualquier caso, estos progresos modestos hay que interpretarlos con
prudencia por el carácter selectivo de las poblaciones estudiadas.
La prevención de la diabetes de tipo 2 y otras
complicaciones del síndrome de resistencia a la
insulina en niños y adolescentes obesos es una
tarea francamente desalentadora. Por tanto, en
el diseño de los programas de prevención de la
diabetes hay que tener en cuenta las creencias y
los comportamientos de la sociedad en materia
de salud. Por ejemplo, en un estudio realizado
en una población india de Estados Unidos, los
individuos que presentaban diabetes no establecían ninguna relación entre esta afección y sus
complicaciones, en particular la retinopatía y
las amputaciones; más de la mitad de los niños
de esta población pensaba que la diabetes estaba causada por «una sangre mala» y más de un
tercio la atribuía a un estado de debilidad general [45].
El equipo terapéutico debe incluir a un psicólogo o un asistente social por la importancia de
los cambios de comportamiento y la motivación
necesaria. Uno de los cambios más sencillos
consiste en eliminar el consumo excesivo de
refrescos azucarados con un gran contenido
energético, té y zumos de fruta azucarados y
sustituirlos por agua, té y otras bebidas con
edulcorantes artificiales [46]. Se debe interrumpir el círculo vicioso del aumento de peso que
lleva consigo una disminución de la actividad
32
física y ocasiona un mayor aumento de peso.
Como hemos visto antes, el método más efectivo para lograrlo es apagar el televisor, ya que el
aumento de la actividad conlleva, por sí solo,
un incremento de la sensibilidad a la insulina.
Además, incluso una pérdida de peso modesta
reduce la hiperinsulinemia, siempre que vaya
acompañada de un aumento de la actividad.
La prevención de la diabetes de tipo 2
y otras complicaciones del síndrome
de resistencia a la insulina en niños
y adolescentes obesos es una tarea
francamente desalentadora.
El único medicamento autorizado en Estados
Unidos para facilitar la pérdida de peso en los
niños es el orlistat, que se ha aprobado para el
tratamiento de la obesidad en adolescentes
mayores de 12 años. La autorización de la Food
and Drug Administration (FDA) se basa en
los resultados de un estudio aleatorizado y
comparativo con un grupo placebo de 54 semanas con 539 adolescentes obesos. Se administró
una dosis de orlistat de 120 mg, 3 veces al día,
con las comidas, en un dieta de restricción
calórica que sólo aportaba un 30% de la energía
en forma de grasa. Se observó una reducción
del índice de masa corporal (IMC) superior o
igual a un 5% en el 27% de los adolescentes
del grupo orlistat frente al 16% correspondiente
al grupo placebo [47]. Éste y otros medicamentos que son efectivos en los adultos sólo funcionan en los niños durante el tiempo en que son
administrados. Por otra parte, el tratamiento de
la obesidad mediante metformina (500 mg, 2 veces
al día frente a placebo durante 6 meses) también
ha sido objeto de un estudio realizado con 29 adolescentes negros y caucásicos con edades
comprendidas entre los 12 y 19 años con un
IMC superior a 30, que además habían presentado un aumento de la insulinemia en ayunas
(> 15 µU/ml) y tenían una historia familiar de
diabetes de tipo 2, aunque su glucemia en
ayunas y sus valores de hemoglobina A1c
(HbA1c) eran normales. En el grupo control se
Anales Nestlé 2005;63:29-42
Prevención primaria y secundaria y tratamiento de la diabetes de tipo 2 en la infancia
observó un aumento medio del IMC de 0,23
desviaciones estándar (DE), mientras que en el
grupo tratado se constató una disminución del
IMC de 0,12 DE, lo que constituía una diferencia
significativa. También se observó una disminución significativa de la glucemia y la insulinemia
en ayunas en el grupo tratado en comparación
con el grupo control. Hay que destacar que el
40% de los adolescentes que tomaron metformina presentó trastornos abdominales transitorios, con o sin diarrea [48]. Aunque estos últimos resultados son alentadores, su duración es
limitada. En los adultos, los cambios en el estilo
de vida, que no tienen efectos adversos y a los
que se les supone una eficacia más prolongada
que la de los tratamientos farmacológicos, son
más efectivos que la metformina para prevenir
la progresión de las alteraciones de la tolerancia
a la glucosa hacia una diabetes de tipo 2 [42].
El tratamiento quirúrgico de la obesidad
mórbida en niños y adolescentes es una práctica creciente debido al aumento de la gravedad
de la obesidad y las enfermedades asociadas en
este grupo de edad. Sin embargo, no hay recomendaciones a este respecto para la intervención quirúrgica en niños y adolescentes obesos
pese a que se han iniciado diferentes estudios
para determinar las indicaciones, las consecuencias adversas a largo plazo y la eficacia de
las técnicas de tratamiento de la obesidad
mórbida infantil. Un informe de 1975 constató
que 18 adolescentes con obesidad mórbida, a
quienes 3 años antes se les había realizado un
bypass gástrico o una gastroplastia, habían
tenido una pérdida de peso del orden de un 25%
[49]. Un segundo informe redactado 5 años más
tarde describió los datos recogidos sobre 30
pacientes menores de 20 años que experimentaron una pérdida de peso media de 40 kg 3 años
después de que se les realizara una derivación
gástrica o una gastroplastia y de 26 kg, 5 años
más tarde. Hay que señalar que en un tercio de
los casos hubo complicaciones postoperatorias
graves y que un paciente falleció tras la operación por una rotura de la anastomosis [50].
Recientemente se ha publicado un trabajo
sobre el seguimiento durante un año de 100
adolescentes menores de 17 años a quienes se
había realizado cirugía gástrica de derivación
con nuevas técnicas. En 7 de ellos se pudo
eliminar las enfermedades asociadas, como la
Anales Nestlé 2005;63:29-42
apnea durante el sueño, la hipertensión, la
disnea, la fractura por compresión vertebral, así
como la negativa de acudir a la escuela. Nueve
de los jóvenes perdieron más de 30 kg. Pero fue
necesario intervenir de nuevo a 4 de ellos debido a una hernia en la zona de la incisión, cálculos biliares o una obstrucción del intestino
delgado. Las únicas complicaciones médicas
fueron una anemia leve por falta de hierro y
una deficiencia pasajera de folatos [51].
El tratamiento quirúrgico de la obesidad
mórbida en niños y adolescentes es una
práctica creciente debido al aumento
de la gravedad de la obesidad
y las enfermedades asociadas en este
grupo de edad. Sin embargo, no hay
recomendaciones a este respecto para
la intervención quirúrgica en niños
y adolescentes obesos.
Tratamiento de la diabetes de tipo 2
Los desafíos que plantea el tratamiento de la
diabetes de tipo 2 en niños y adolescentes difieren mucho de los de la diabetes de tipo 1. Mientras que la de tipo 1 afecta más o menos por
igual a todos los grupos de población, la diabetes de tipo 2 afecta de una forma desproporcionada a las familias con menos recursos, de
forma paralela a la distribución de la obesidad
en la población. Además, la de tipo 1 se manifiesta en la infancia, es decir en la edad en que
la influencia paterna es mayor, mientras que la
de tipo 2 se presenta en la adolescencia o en
adultos jóvenes, momento en que la influencia
del entorno es más importante. Por otra parte,
también hay una gran diferencia en las experiencias familiares; por ejemplo, sólo en alrededor
de un 5% de las familias con un niño afectado
por la diabetes de tipo 1 hay otro miembro de la
familia afectado. En cambio, un 90% o más de
los jóvenes con diabetes de tipo 2 tiene otros
33
Arlan L. Rosenbloom, Janet H. Silverstein
familiares afectados por la enfermedad. Estos
miembros de la familia suelen haber fracasado
en el control de su peso y su glucemia, con las
consiguientes complicaciones que de ello se
derivan, lo que ha contribuido a crear un clima
de desesperación y ha transmitido la sensación
de que cualquier esfuerzo por conseguirlo es
inútil.
Prioridades del tratamiento
Las prioridades del tratamiento difieren entre
las diabetes de tipo 1 y 2. Mientras que sólo los
niños con diabetes de tipo 1 que tienen sobrepeso y son relativamente inactivos necesitan
hacer ejercicio intenso y modificar su dieta, en
el caso de los que presentan diabetes de tipo 2
se debe hacer hincapié, sobre todo, en modificar su comportamiento, y dejar en un segundo
plano los medios de control de la diabetes de
tipo 1, por ejemplo, la monitorización de la
glucemia y los tratamientos, para mantenerla
en los límites normales. Finalmente, hay que
reconocer que la innovación tecnológica ha
revolucionado el tratamiento de la diabetes de
tipo 1, ya se trate de la mejora de la pureza de
la insulina y su modo de administración, de los
sistemas de automonitorización de la glucosa
en sangre o el desarrollo de análogos de la insulina con perfiles de acción más fisiológicos que
las formas anteriormente disponibles. En el
horizonte también se vislumbra el páncreas
artificial y la posibilidad de reemplazar células
de los islotes pancreáticos. Por otra parte, se
puede considerar que el progreso tecnológico
ha agravado el problema de la diabetes de tipo
2, en especial por haber desarrollado formas de
entretenimiento en casa, electrodomésticos,
medios de transporte y técnicas modernas de
tratamiento agroalimentario gracias a las cuales
cada vez es más fácil encontrar alimentos con
un alto contenido energético, más apetecibles y
más baratos.
Objetivos del tratamiento
Los objetivos del tratamiento de la diabetes de
tipo 2 son: adelgazar, normalizar la glucemia y
evitar las complicaciones de la hipertensión y la
hiperlipidemia, reducir la acantosis nigricans y
aumentar la capacidad física.
34
El tratamiento es más importante de lo que
podría deducirse por el nivel de glucemia en
algunos pacientes, debido a la multitud de
factores de riesgo cardiovascular asociados a la
resistencia a la insulina. Al igual que ocurre con
los adultos a quienes se acaba de diagnosticar
una diabetes de tipo 2, es frecuente que los
adolescentes ya presenten complicaciones en
ese estadio, que son el reflejo de un período
prolongado de trastornos de la tolerancia a la
glucosa. De los 100 niños y adolescentes indios
pima con diabetes de tipo 2, un 7% presentaba
un nivel de colesterol superior a 200 mg/dl
(valor límite más elevado que el que se usa
normalmente), un 18% tenía hipertensión
(presión sanguínea > 14/9, hoy día considerado
un límite demasiado alto) y un 22% presentaba
microalbuminuria (relación albúmina/creatinina > 30) en el momento del diagnóstico. Diez
años más tarde, cuando aún no habían cumplido
30 años, tenían un índice medio de HbA1c del
12%, lo que refleja un mal control de la glucemia; un 60% presentaba microalbuminuria y un
17%, macroalbuminuria (albúmina/creatinina
> 300) [52]. Algunos investigadores japoneses
han observado que los pacientes que desarrollan diabetes de tipo 2 antes de los 30 años
tienen un riesgo mayor de insuficiencia renal
[53].
Es posible que, habida cuenta de las enfermedades asociadas a la diabetes de tipo 2, la
reducción del riesgo de complicaciones requiera un control más estricto de la glucemia en
este tipo de diabetes en el estadio de resistencia a la insulina que el que se pueda necesitar
en la diabetes de tipo 1. En el UKPDS (United
Kingdom Prospective Diabetes Study), se
demostró que el riesgo de complicaciones
microvasculares disminuía en un 25% cuando el
índice medio de HbA1c pasaba del 7,9 al 7,0%
[54]. Al reducir la presión arterial por debajo de
14,4/8,2 se consiguió un descenso aún mayor
del riesgo de lesiones microvasculares (37%), la
frecuencia de accidentes vasculares cerebrales
(44%) y la insuficiencia cardíaca (36%) [55].
Cambios en el comportamiento
El primer paso en el tratamiento de adultos con
diabetes de tipo 2 es incluirlos en un programa
de modificación de los hábitos nutricionales
Anales Nestlé 2005;63:29-42
Prevención primaria y secundaria y tratamiento de la diabetes de tipo 2 en la infancia
(dieta baja en calorías y grasas saturadas y rica
en fibras) y aumento de la actividad física,
aunque su eficacia es, en el mejor de los casos,
transitoria. No obstante, para controlar la
glucemia de forma eficaz hay que realizar algunos cambios en el estilo de vida, lo que implica
llevar a cabo modificaciones del comportamiento, un elemento imprescindible para que
las intervenciones de prevención secundaria de
la diabetes de tipo 2 en individuos obesos sean
eficaces. Estas modificaciones pasan por los
estadios que se describen a continuación.
En el estadio precontemplativo el individuo
no es consciente del problema o se niega a
aceptar la necesidad de cambios y no tiene
ninguna intención de realizarlos, con el pretexto de que «en mi familia todos son gordos». En
esta etapa el desafío radica en concienciarlo del
problema y de la necesidad de cambiar y en
personalizar la información sobre los riesgos de
la situación y de los beneficios de realizar un
programa de tratamiento. En muchas familias
es importante eliminar el fatalismo de las malas
experiencias precedentes de otros miembros
obesos de la familia.
El estadio contemplativo implica el reconocimiento de que existe una salida favorable para
el problema al que se enfrenta un individuo;
pese a que todavía no esté preparado para el
cambio, al menos se lo plantea. «He oído
muchas cosas sobre las posibles consecuencias
de mi sobrepeso y sé que puedo llegar a ser
diabético (o que empeore mi diabetes), pero no
me veo capaz de seguir una dieta.» Esta etapa
requiere motivación y estímulo por parte del
equipo médico para evitar que el sujeto se
culpabilice.
El estadio preparatorio es el de la planificación, la definición de objetivos, la búsqueda de
más información e incluso el inicio del cambio
de comportamiento, haciendo partícipes a la
familia, amigos y equipo médico. La responsabilidad de los profesionales de la salud en esta
etapa consiste en asistir al sujeto para que
pueda desarrollar un proyecto personalizado
con objetivos realistas.
En el estadio de paso a la acción se ejecutan
planes específicos elaborados con el equipo
médico que suponen, en particular, cambios
ambientales y el compromiso de la familia con
el fin de poder conseguir los cambios planeaAnales Nestlé 2005;63:29-42
dos. Este estadio dura unos 6 meses. La pregunta del equipo médico implicado debería ser
siempre: «¿Qué ha cambiado desde su última
visita?». Cualquier progreso en la implementación del plan de acción, como andar más o
reducir el consumo de bebidas azucaradas,
tiene que ser aplaudido mientras se continúa
tratando de resolver los problemas y encontrar
el apoyo social adecuado.
La fase de mantenimiento consiste en proseguir las acciones deseadas, apoyándose en los
resultados positivos ya obtenidos, tales como la
mejora de la imagen personal, el aumento del
ejercicio físico, los mejores resultados escolares, el mejor control de la diabetes, la reducción o la desaparición de la acantosis nigricans
y la disminución de la presión arterial. La labor
del profesional de la salud en esta etapa consiste en desarrollar los mecanismos para cumplir
con el tratamiento y la formación continua del
paciente, realizar recordatorios al paciente y
estar atento ante los primeros signos de recaída.
Nutrición
Un dietista capaz de dar muestras de paciencia,
que no tenga una actitud crítica frente al
paciente, acostumbrado a los niños y consciente de que la nutrición es una función clave en el
tratamiento de la diabetes de tipo 2 es un miembro esencial de cualquier equipo médico. Debe
poseer la capacidad de transmitir al paciente
suficiente confianza cuando lo informa sobre
los nuevos hábitos alimentarios que podrán
mejorar su estado nutricional de una forma
realista y progresiva. Los objetivos generales
del tratamiento dietético son reducir el aporte
de grasas a menos de un 30% y el de grasas
saturadas a menos de un 10% de la energía total
del régimen, y limitar los aportes de colesterol
a menos de 300 mg/día o, en caso de hipercolesterolemia, a menos de 200 mg/día. La parte de
proteínas del aporte energético total debe ser
de entre un 15 y un 20%, y los carbohidratos
complejos deben aportar el 50-60% restante.
Actividad física
La práctica regular de ejercicio físico es una
condición sine qua non para el control del
35
Arlan L. Rosenbloom, Janet H. Silverstein
peso, para mejorar la sensibilidad a la insulina y
controlar la presión arterial, la glucemia y el
nivel de lípidos plasmáticos. Como ocurre con
la prescripción dietética, las recomendaciones
en materia de ejercicio físico deben tener en
cuenta el ambiente del niño, sus gustos, sus
aversiones y su motivación. Los recursos de la
escuela o de organizaciones juveniles (como la
YMCA en Gran Bretaña o Estados Unidos) son
importantes a este respecto. El estímulo de las
actividades familiares, aunque sea ideal, no
suele ser realista debido a la situación y al
ambiente del niño, especialmente en las familias monoparentales en que el padre que tiene la
custodia se ve obligado trabajar durante todo el
día y el vecindario no es lo suficientemente
seguro para dejarlo jugar en la calle.
Fármacos hipoglucemiantes
Los tratamientos farmacológicos están diseñados para disminuir la resistencia a la insulina,
aumentar su secreción, reducir la absorción
posprandial de la glucosa, o en el caso de
empleo de inyecciones de insulina, compensar
su secreción inadecuada (Tabla II).
Biguanidas
Las biguanidas actúan en los receptores hepáticos de la insulina, reducen la producción hepática de glucosa y favorecen la captación de
glucosa estimulada por la insulina de los tejidos
adiposos y musculares. Además, poseen un
efecto anorexigénico que puede favorecer la
pérdida de peso y, como hemos mencionado
antes, la metformina se ha utilizado con este
propósito. También se utiliza para reducir la
acantosis nigricans y el hiperandrogenismo
ovárico. El empleo de metformina a largo plazo
se asocia con una reducción de entre un 1 y 2%
de la HbA1c, pero su elevada proporción de efectos secundarios (30%), en particular dolor abdominal, diarrea y náuseas, dificulta el cumplimiento del programa entre los adolescentes
[56]. La metformina no debe administrarse a
pacientes con insuficiencia renal, enfermedad
hepática o insuficiencia cardíaca o respiratoria,
ni a niños que necesiten estudios radiográficos
en los que se utilicen productos de contraste
por el riesgo de acidosis láctica que ello conlleva. Los pacientes obesos y con diabetes de tipo
2 suelen presentar la enfermedad del hígado
graso no alcohólico y experimentan un ligero
Tabla II: Mecanismos de acción y efectos de los distintos fármacos sobre la glucemia, peso y lípidos plasmáticos
en la diabetes de tipo 2
Efecto de los fármacos
Tipo de fármaco
Acción
Glucemia
Riesgo de baja
glucemia
Aumento
de peso
Disminución
de lípidos
↓ producción de glucosa
hepática
↑ sensibilidad a la insulina
Sulfonilureas
↑ secreción y sensibilidad
a la insulina
Meglitinida/
↑ secreción de insulina
repaglinida
a corto plazo
Inhibidores de
hidrólisis y absorción
la glucosidasa
lentas de carbohidratos
(acarbosa, miglitol)
complejos
Tiazolidinedionas
↑ sensibilidad a la insulina
(rosiglitazona
en los músculos, hígado
y pioglitazona)
y tejido graso;
↓ producción de glucosa
hepática
Insulina
↓ producción de glucosa
hepática; reducción de
la resistencia a la insulina
++
+/–
0
+
++
+
0
++
+
+
0
+
0
0
+
++
0
+/–
+
+++
+
++
+
Biguanidas
(metformina)
36
Anales Nestlé 2005;63:29-42
Prevención primaria y secundaria y tratamiento de la diabetes de tipo 2 en la infancia
aumento del nivel de enzimas hepáticas. La
metformina puede emplearse en estas situaciones y su uso puede mejorar las pruebas de la
función hepática. Sin embargo, si las concentraciones de las enzimas hepáticas siguen aumentando, debe interrumpirse el tratamiento.
La metformina es el único fármaco oral hipoglucémico sobre el que existen datos pediátricos.
Ochenta pacientes de entre 8 y 16 años que no
habían recibido tratamiento previo participaron
en un estudio aleatorizado multicéntrico comparativo con un grupo placebo. Se empezó con
una dosis de 500 mg, 2 veces al día y se fue
aumentando hasta 2.000 mg por día en el transcurso de 2 semanas. La aplicación de criterios
de protección llevó a reducir el número de sujetos del grupo placebo tras las 16 semanas del
estudio. Cuatro meses o más después del inicio
del ensayo, la glucemia media en ayunas había
disminuido en 44 mg/dl con la metformina y
había aumentado en 20 mg/dl con el placebo. La
concentración media ajustada de HbA1c era del
7,5% en el grupo tratado y del 8,6% en el placebo. Los pacientes que tomaron metformina no
ganaron peso y, en algunos casos, incluso adelgazaron y mejoraron su perfil lipídico. No se ha
observado ningún efecto adverso grave [57].
Cuando la metformina no es efectiva, es
importante efectuar una investigación detallada
para comprobar si se ha tomado el medicamento de forma correcta, incluida la renovación de
las recetas en la farmacia. Hay que insistir en
que la metformina puede normalizar el ciclo
ovulatorio de las chicas con hiperandrogenismo
ovárico y, por tanto, puede aumentar el riesgo
de embarazo no deseado.
Sulfonilurea y meglitinida/repaglinida
Este grupo de fármacos aumenta la secreción
de insulina y es particularmente útil cuando
existe una función residual de las células β. Las
sulfonilureas se unen a los receptores específicos del canal K+/ATP mientras que la meglitinida y la repaglinida se unen a lugares distintos
de este complejo. La activación del ATP o el
enlace del ATP por estos fármacos causa el
cierre de los canales potásicos, por lo que se
produce una despolarización de la membrana
que permite un influjo de calcio y la liberación
de insulina. Mientras que los lugares de unión
del ATP se equilibran rápidamente, los de la
Anales Nestlé 2005;63:29-42
sulfonilurea lo hacen de forma lenta, prolongando esta unión, lo que explica los efectos de
las sulfonilureas tradicionales. La meglitinida
tiene un tiempo de equilibrio y una duración de
unión intermedios, lo que explica que se suela
preferir para estimular más rápidamente la
secreción de insulina y se administre antes de
las comidas [58]. Los principales efectos adversos de las sulfonilureas son la hipoglucemia,
que puede, tal y como hemos visto, ser prolongada, y el aumento de peso tan temido por los
pacientes adolescentes.
Inhibidores de la glucosidasa
Los inhibidores de la alfaglucosidasa, como la
acarbosa y el miglitol, reducen la absorción de
los glúcidos en la porción superior del intestino
delgado e inhiben la descomposición de oligosacáridos, lo que retrasa su absorción en el
segmento inferior del intestino y así se reduce
la hiperglucemia posprandial. Con este tipo de
moléculas se ha observado una reducción de
los niveles de HbA1c de entre un 0,5 y un 1%
[59], aunque la flatulencia asociada al uso de
estos fármacos los hace inadecuados para los
pacientes jóvenes.
Tiazolidinedionas
Estos fármacos actúan directamente sobre el
músculo, el tejido adiposo y el hígado para
aumentar la sensibilidad a la insulina, y por
lo tanto se les considera el tratamiento más
adecuado para los numerosos problemas del
síndrome de resistencia a la insulina. Se unen
con las proteínas nucleares, activando los
receptores de los perixosomas (PPAR, peroxisome proliferator activator receptors, en
inglés), unos receptores esteroides huérfanos
que son particularmente abundantes en los
adipocitos, por lo que aumenta la formación
de proteínas involucradas en los mecanismos
de acción de la insulina a la altura del núcleo,
ya sea en el crecimiento celular, la diferenciación de las células adiposas, la regulación
de la actividad de los receptores de insulina
y el transporte de glucosa al interior de las
células. El tratamiento a largo plazo con
tiazolidinedionas está asociado con una
reducción en la concentración de HbA1c de
entre un 0,5 y un 1,3% [60]. Se han descrito
algunos efectos indeseados, como edema,
37
Arlan L. Rosenbloom, Janet H. Silverstein
ganancia de peso y anemia. La primera de
estas moléculas incluso tuvo que ser retirada
del mercado porque producía un aumento de
las enzimas hepáticas en aproximadamente
el 1% de los pacientes tratados, e incluso
causaba la muerte en caso de que hubiera
problemas hepáticos preexistentes. Hasta el
momento, las tiazolidinedionas más nuevas,
la rosiglitazona y la pioglitazona no parecen
tener hepatoxicidad.
La unión de tiazolidinedionas a los receptores PPARγ es ubicua y suele realizarse con las
células grasas y el endotelio arterial, con lo
que se obtiene una mejoría de la función endotelial y se favorece el crecimiento de las células musculares y su migración en respuesta a
la estimulación por los factores de crecimiento
[61]. Las tiazolidinedionas también mejoran el
perfil lipídico puesto que reducen los niveles
de triglicéridos y cLDL y aumentan los de
cHDL. Estos efectos en el endotelio vascular y
los perfiles lipídicos podrían favorecer la reducción de las lesiones macrovasculares asociadas
a la diabetes de tipo 2 [62]. El empleo de rosiglitazona en los niños está en estudio.
que se encuentra reducida en alrededor de un
50% en el momento del diagnóstico en los adultos, lo que explica que la mayoría de ellos desarrolle dependencia a la insulina 6 o 7 años
después del diagnóstico [55]. A pesar de la
resistencia concomitante a la insulina, se necesitan unas dosis relativamente pequeñas de
insulina suplementaria, o sea unas pocas unidades, para mantener la glucemia dentro de los
límites normales. El nuevo análogo de la insulina de acción prolongada, la insulina glargina,
resulta particularmente eficaz, en combinación
con la meglitinida, en individuos que se niegan
a tomar metformina. La hipoglucemia no ha
sido un efecto colateral corriente de la insulina
de acción prolongada en la diabetes de tipo 2,
pero el aumento de peso es un efecto colateral
frecuente del uso de insulina en estos pacientes. En cualquier caso, todos los afectados por
diabetes de tipo 2 tendrán que recibir tarde o
temprano un tratamiento a base de insulina
debido a una pérdida progresiva de la función
de las células β.
Insulina
El desarrollo de la diabetes de tipo 2 es una
indicación de la función limitada de las células β,
Las decisiones terapéuticas dependerán del
estado del paciente, la gravedad de la hiperglucemia y la presencia o no de cetoacidosis [63].
Los adolescentes, además de su predisposición
a desarrollar una cetosis durante el diagnóstico
de su diabetes de tipo 2, presentan un riesgo
elevado de coma hiperosmolar, con el consiguiente peligro de evolución mortal [64]. El
tratamiento de la cetoacidosis en estos pacientes con diabetes de tipo 2 no es diferente del de
la diabetes de tipo 1. Seguramente, algunos
pacientes reciben un tratamiento para una
diabetes de tipo 1 hasta que se realiza el diagnóstico definitivo de diabetes de tipo 2 [65]. A
la espera de que se aprueben otros agentes
orales hipoglucémicos para su empleo en los
niños, se proponen las siguientes recomendaciones (Tabla III).
La metformina por vía oral debería prescribirse prioritariamente ya que permite una reducción de los niveles de HbA1c parecidos a los
observados después del tratamiento con sulfonilureas, pero sin el riesgo de hipoglucemia y
de aumento de peso que éstas conllevan.
Además, el efecto de la metformina puede ser
La metformina por vía oral debería
prescribirse prioritariamente ya que
permite una reducción de los niveles
de HbA1c parecidos a los observados
después del tratamiento con
sulfonilureas, pero sin el riesgo
de hipoglucemia y de aumento de peso
que éstas conllevan. Además, el efecto
de la metformina puede ser superior
al de las sulfonilureas sobre los niveles
de triglicéridos y colesterol-LDL.
38
Recomendaciones
Anales Nestlé 2005;63:29-42
Prevención primaria y secundaria y tratamiento de la diabetes de tipo 2 en la infancia
Tabla III: Recomendaciones terapéuticas en función de
la gravedad de la diabetes de tipo 2 en la infancia
Pacientes sintomáticos/glucemia > 17 mM
Iniciar un tratamiento con insulina y un programa
nutricional y de actividad física
Intentar reducir la insulina e ir privando al paciente
de insulina por medio de visitas a intervalos
comprendidos entre 2 semanas y 1 mes
Pacientes asintomáticos/glucemia < 17 mM
Iniciar un programa nutricional y de actividad física,
con visitas mensuales durante los primeros 3 meses
Si la HbA1c es > 7% después de 3 meses, añadir
metformina y continuar con las visitas mensuales
Si la HbA1c es < 7%, continuar con las visitas cada
3 meses
Si la HbA1c sigue siendo > 7%, añadir sulfonilurea
o tiazolidinediona (solamente en adolescentes
mayores) y volver a las visitas mensuales
Si la HbA1c es > 7% al cabo de 3 meses, añadir
insulina
superior al de las sulfonilureas en los niveles de
cLDL y triglicéridos. Si el tratamiento con
metformina durante un período de entre 3 y 6
meses no es efectivo, se puede añadir sulfonilurea, meglitinida o insulina. A los adolescentes
mayores se les pueden prescribir tiazolidinedionas. Diferentes combinaciones pueden traducirse en un mejor cumplimiento.
Es importante que los adolescentes diabéticos estén bien informados sobre la sexualidad y
embarazo. Si fuera necesario, se debería prescribir un tratamiento contraceptivo a las chicas
jóvenes, no sólo porque parece ser que la
metformina y las tiazolidinedionas pueden
normalizar el ciclo ovárico [66] sino porque no
se deben emplear agentes orales hipoglucémicos durante el embarazo.
Aunque el autocontrol de la glucemia no
suela ser tan necesario en la diabetes de tipo 2
como en la de tipo 1, resulta necesaria una
monitorización más frecuente en caso de enfermedad aguda, cuando se realizan ajustes de
posología o en caso de que existan síntomas de
hiperglucemia o hipoglucemia. Por otra parte,
también es necesario tratar de averiguar si hay
hipoglucemia asintomática en los individuos
que reciben insulina o sulfonilureas. La frecuencia de un autocontrol sistemático de la gluceAnales Nestlé 2005;63:29-42
mia debe ser individualizada y debe incluir el
registro de los niveles de glucemia en ayunas y
después de las comidas.
Los cambios sociales necesarios para
la prevención primaria y secundaria
de la diabetes de tipo 2 son de tal
magnitud que se requieren enormes
compromisos por parte de la sociedad
y los gobiernos.
Cada 6 meses, como mínimo, deben medirse
los valores de HbA1c o incluso más a menudo,
cada 3 meses, si el control metabólico no es
satisfactorio y requiere un ajuste del tratamiento. Es esencial la implicación de un dietista
capaz de gestionar los problemas nutricionales
de los niños con diabetes. Las recomendaciones dietéticas deben tener en cuenta el medio
cultural, los recursos y la forma de vida de la
familia, y deben quedar claras para todos los
que participan en el cuidado del niño. La participación de un psicólogo en el equipo terapéutico es al menos tan importante como la de un
dietista, porque se necesita modificar el
comportamiento para lograr un control metabólico adecuado.
Conclusiones
La diabetes de tipo 2 en la infancia y la adolescencia es un problema emergente de salud
pública que no es más que el reflejo del fenómeno mundial del aumento de la frecuencia de la
obesidad infantil. Los cambios sociales necesarios para la prevención primaria y secundaria
de la diabetes de tipo 2 son de tal magnitud que
se requieren enormes compromisos por parte
de la sociedad y los gobiernos. El tratamiento de
la diabetes de tipo 2 está en función del grado
de las anomalías metabólicas y la gravedad de
los síntomas. Como ocurre con la prevención
primaria y secundaria, se deben fomentar los
cambios en el comportamiento nutricional y
físico.
39
Arlan L. Rosenbloom, Janet H. Silverstein
Bibliografía
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
40
Fletcher RH, Fletcher SW. Wagner EH. Clinical
immunology: the essentials. 2nd ed. Baltimore:
Williams and Wilkins, 1988.
Sokol RJ. The chronic disease of childhood obesity:
the sleeping giant has awakened. J Pediatr 2000;
136:711-3.
Tersbakovec AM, Watson MH, Wenner WJ y cols.
Insurance reimbursement for treatment of obesity
in children. J Pediatr 1999;134:573-8.
Zwiauer KFM. Prevention and treatment of overweight and obesity in children and adolescents.
Eur J Pediatr 2000;159(Suppl 1):S56-68.
Segel DG, Sánchez JC. Childhood obesity in the
year 2001. The Endocrinologist 2001;11:296-306.
Rosenbloom AL, Silverstein JH. Is type 2 diabetes
in children preventable? The individual and
community challenge. En: Type 2 diabetes in children & adolescents. Alexandria Virginia: American
Diabetes Association, 2003:53-64.
American Diabetes Association. Type 2 diabetes in
children and adolescents: Consensus conference
report. Diabetes Care 2000;23:381-9.
Friedlander SL, Larkin EK, Rosen CL y cols. Decreased quality of life associated with obesity in schoolaged children. Arch Pediatr Adolesc Med 2003;
157:1206-11.
Lumeng J. Association between clinically meaningful behavior problems in overweight in children.
Pediatrics 2003;112:1138-45.
Sinha R, Fisch G, Teague B y cols. Prevalence of
impaired glucose tolerance among children and
adolescents with marked obesity. N Engl J Med
2002;346:802-10.
Du Toit G, van der Merwe MT. The epidemic of
childhood obesity. S Afr Med J 2003; 93:49-50.
Trevino RP, Pugh JA, Hernández AE y cols. Bienestar: a diabetes risk factor prevention program. J
School Health 1998;68:62-7.
Epstein LH, Myers MD, Raynor HA y cols. Treatment of pediatric obesity. Pediatrics 1998;101: 55470.
Cook VV, Hurley JS. Prevention of type 2 diabetes
in childhood. Clin Pediatr 1998;37:123-9.
Teufel NI, Ritenbaugh CK. Development of a
primary prevention program: insight gained in the
Zuni Diabetes Prevention Program. Clin Pediatr
1998;37:131-41.
Gortmaker SL, Cheung LWY, Peterson KE y cols.
Impact of a school-based interdisciplinary intervention on diet and physical activity among urban
primary school children: eat well and keep moving.
Arch Pediatr Adolesc Med 1999;153:975-83.
Macaulay AC, Paradis G, Potvin L y cols. The
Kahnawake Schools Diabetes Prevention Project:
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Intervention, evaluation and baseline results of a
diabetes primary prevention program with a native
community in Canada. Prev Med 1997;26:779-90.
Perry CL, Stone EJ , Parcel GS y cols. School based cardiovascular health promotion: the Child
and Adolescents Trial for Cardiovascular Health
(CATCH). J School Health 1998;68:406-13.
Swinburn B, Egger G, Fezeela R. Dissecting obesogenic environments: the development and application of a framework for identifying and prioritizing
environmental interventions for obesity. Prev Med
1999;29:563-70.
Kitagawa T, Owada M, Urakami T y cols. Increased
incidence of non-insulin dependent diabetes mellitus among Japanese schoolchildren correlates with
an increased intake of animal protein and fat. Clin
Pediatr 1998;37:111-5.
Wei JN, Sung FC, Li CY y cols. Low birth weight
and high birthweight infants are both at increased
risk to have type 2 diabetes among schoolchildren
in Taiwan. Diabetes Care 2003;26:343-8.
Chan JCN, Cheung CK, Swaminathan R y cols.
Obesity, albuminuria, and hypertension among
Hong Kong Chinese with non-insulin-dependent
diabetes mellitus (NIDDM). Postgrad Med J 1993:
69:204-10.
Sayeed MA, Hussain MZ, Banu A y cols. Prevalence
of diabetes in a suburban population of Bangladesh. Diabetes Res Clin Pract 1997 34:149-55.
Wang Y. Cross-national comparison of childhood
obesity: the epidemic and the relationship between
obesity and socioeconomic status. Int J Epidemiol
2001;30:1129-36.
Kadiki OA, Reddy MR, Marzouk AA. Incidence of
insulin-dependent diabetes (IDDM) and non-insulin-dependent diabetes (NIDDM) (0-34 years at
onset) in Benghazi, Libya. Diabetes Res Clin Pract
1996;32:165-73.
Livingstone B. Epidemiology of childhood obesity
in Europe. Eur J Pediatr 2000;159(Suppl 1):S14-34.
Braun B, Zimmerman MB, Kretchmer N y cols. Risk
factors for diabetes and cardiovascular disease in
young Australian aborigines. A 5-year follow-up
study. Diabetes Care 1996;19:472-9.
McGrath NM, Parker GN, Dawson P. Early presentation of type 2 diabetes mellitus in young New
Zealand Maori. Diabetes Res Clin Pract 1999;43:
205-9.
Savage PJ, Bennett PH, Senter RG y cols. High
prevalence of diabetes in young Pima Indians:
evidence of phenotypic variation in a genetically
isolated population. Diabetes 1979;28:937-42.
Dabelea D, Hanson RL, Bennett PH y cols. Increasing prevalence of type 2 diabetes in American
Indian children. Diabetologia 1998;41:904-10.
Dean HJ. NIDDM-Y in First Nation children in
Canada. Clin Pediatr 1998;39:89-96.
Anales Nestlé 2005;63:29-42
Prevención primaria y secundaria y tratamiento de la diabetes de tipo 2 en la infancia
32. Glaser NS, Jones KL. Non-insulin dependent diabetes mellitus in Mexican American children. West J
Med 1998;168:11-6.
33. Pinhas-Hamiel O, Dolan LM, Daniels SR y cols.
Increased incidence of non-insulin-dependent
diabetes mellitus among adolescents. J Pediatr
1996;128: 608-15.
34. Neufeld ND, Raffal LF, Landon C y cols. Early
presentation of type 2 diabetes in Mexican-American youth. Diabetes Care 1998;21:80-6.
35. Scott CR, Smith JM, Cradock MM y cols. Characteristics of youth-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus at diagnosis. Pediatrics 1997; 100:84-91.
36. DJ Pettitt, MR Forman, RL Hanson y cols. Breastfeeding and incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in Pima Indians. Lancet 1997; 350:166-8.
37. Von Kries R, Koletzko R, Sauerwald T y cols. Breast
feeding and obesity: cross-sectional study. BMJ
1999;319:147-50.
38. Levine MD, Ringham RM, Kalarchian MA y cols. Is
family based behavioral weight control appropriate
for severe pediatric obesity? Int J Eat Disord
2001;30:318-28.
39. Robinson TM. Reducing children’s television
viewing to prevent obesity. A randomized controlled trial. JAMA 1999;282:1561-7.
40. Swinburn BA, Metcalf PA, Ley SJ. Long-term (fiveyear) effects of a reduced fat diet intervention in
individuals with glucose intolerance. Diabetes Care
2001;24:619-26.
41. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG y cols.
Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes
in life style among subjects with impaired glucose
tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-50.
42. Diabetes Prevention Program Research Group.
Reduction in the incidence of type 2 diabetes with
life style intervention or metformin. N Engl J Med
2002;346:393-403.
43. Jeffrey RW. Community programs for obesity
prevention: The Minnesota Heart Health Program.
Obesity Res 1995;3(Suppl 2):283-8S.
44. Epstein LH, Valoski AM, Kalarchian MA y cols. Do
children lose and maintain weight easier than
adults? a comparison of child and parent weight
changes from six months to ten years. Obesity
Research 1995;3:411-7.
45. Joe JR. Perceptions of diabetes by Indian adolescents. En: Joe JR, Young RS, eds. Diabetes as a
disease of civilization: the impact of culture change on indigenous peoples. Berlin: Mouton de Gruyter, 1994:329-56.
46. Ludwig DS, Peterson KE, Gortmaker SL. Relation
between consumption of sugar sweetened drinks
and childhood obesity: a prospective observational
analysis. Lancet 2001;357:505-8.
47. Anonymous. FDA approves orlistat for obese
adolescents. Endocrine today January 2004:7.
Anales Nestlé 2005;63:29-42
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
Freemark M, Bursey D. The effects of metformin on
body mass index and glucose tolerance in obese
adolescents with fasting hyperinsulinemia and a family
history of type 2 diabetes. Pediatrics 107, 2001: E55.
HTTP://www.pediatrics.org/cgi/content/full/107/4/
e55.
Soper RT, Mason EE, Printen KJ y cols. Gastric
bypass for morbid obesity in children and adolescents. J Pediatr Surg 1975;10:51-8.
Anderson AE, Soper RT, Scott DH. Gastric bypass
for morbid obesity in children and adolescents. J
Pediatr Surg 1980;15:876-81.
Strauss RS, Bradley LJ, Brolin RE. Gastric bypass
surgery and adolescents with morbid obesity. J
Pediatr 2001;138:499-504.
Fagot-Compagna A, Knowler WC, Pettitt DJ. Type 2
diabetes in Pima Indian Children: Cardiovascular
risk factors at diagnosis and 10 years later. Diabetes
1998;(Suppl 1):A155.
Yokoyama H, Okudaira M, Otani T y cols. High incidence of diabetic nephropathy in early-onset Japanese NIDDM patients. Risk analysis. Diabetes Care
1998;21:1080-5.
UKPDS Group: Intensive blood glucose control
with sulphonylureas or insulin compared with
conventional treatment and risk of complications in
patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet
1998;352:837-53.
UKPDS Group. Tight blood pressure control and
risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;
317:703-13.
DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin
in patients with non-insulin dependent diabetes
mellitus. The Multicenter Metformin Study Group.
N Engl J Med 1995;333:541-9.
Jones KL, Arslanian S, Peterokova VA y cols. Effect
of metformin in pediatric patients with type 2
diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes
Care 2002;25:89-94.
Lebovitz HE. Insulin secretagogues, old and new.
Diabetes Reviews 1999;7:139-52.
Chiasson J, Josse R, Hunt J y cols. The efficacy of
acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. A multicenter
controlled clinical trial. Ann Int Med 1994;121:92835.
Schwartz S, Raskin P, Fonseca V y cols. Effect of
troglitazone a in insulin treated patients with type 2
diabetes. N Engl J Med 1998;338:861-6.
Law RE, Goetze S, Xi X-P y cols. Expression and
function of PPAR in rat and human vascular
smooth muscle cells. Circulation 2000;101:1311-8.
Olefsky JM, Saltiel AR. PPAR and the treatment of
insulin resistance. Trends Endocrinol Metab 2000;
11:362-7.
41
Arlan L. Rosenbloom, Janet H. Silverstein
63. Silverstein JH, Rosenbloom AL. Treatment of type 2
diabetes in children and adolescents. J Ped Endocrinol Metab 2000;13(Suppl 6):1403-9.
64. Morales A, Rosenbloom AL. Death due to hyperglycemic hyperosmolar state at the onset of type 2
diabetes in obese African-American youth. J
Pediatr 2004;144:270-3.
65. Macaluso CJ, Bauer UE, Deeb LC y cols. Type 2
42
diabetes mellitus among Florida children and
adolescents, 1994 through 1998. Public Health
Reports 2002;117:373-9.
66. Azziz R, Ehrmann RS, Legro RS y cols. Troglitazone
improves ovulation and hirsutism in the polycystic
ovary syndrome: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin Endocrinol Metab 2001;
86:1626-32.
Anales Nestlé 2005;63:29-42
05 Tema 63.1-43
15/2/06
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Temas recientemente tratados en Anales Nestlé
Enfermedades renales en la infancia
2003; 61/1
Probióticos en la infancia
2003; 61/2
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2004; 62/1
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Aspectos clave en relación con la prematuridad
2005; 63/2
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Diarrea intratable en la infancia
2006; 64/1