PROBLEMAS MÉDICOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS

Jornadas de Enfermedades Raras y Medicamentos Huérfanos
Mesa: AFECTADOS POR ENFERMEDADES DE DEPÓSITO LISOSOMAL: CÓMO ENFRENTARSE A LA ENFERMDEDAD
PROBLEMAS MÉDICOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES LISOSOMALES
Jaime DalmauSerra
Jefe de Sección de la Unidad de Nutrición y Metabolopatías del Hospital Universitari i Politècnic
La Fe de Valencia
Bajo el término de enfermedades lisosomales se incluyen un grupo de enfermedades de difícil
tratamiento caracterizadas por defectos genéticos en la hidrólisis intralisosomal de moléculas
complejas. Dentro de estasenfermedades se encuentran:
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Mucopolisacaridosis(MPS)
Esfingolipidosis
Oligosacaridosis
Mucolipidosis
Enfermedades de depósito de lípidos
Enfermedades de depósito de glucógeno
Alteraciones en el transporte lisosomal
Hasta hace pocos años, constituían un grupo de enfermedades cuyo tratamiento era
únicamente sintomático (paliar el dolor, tratar y prevenir infecciones, etc.), sin existir un
tratamiento específico para la causa de las mismas. En el año 1994 se aprobó
laimiglucerasapara la enfermedad de Gaucher y desde entonceshan ido apareciendo diversos
tratamientos enzimáticos para estas enfermedades. Estos tratamientos han modificado de
forma muy importante el curso de estas patologías. Actualmente se dispone de tratamiento
enzimático sustitutivo (TES) para las siguientes enfermedades lisosomales:
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MPS I (Hurler, Hurler-Scheie, Scheie): Laronidasa (Aldurazyme)
MPS II (Hunter): Idursulfasa (Elaprase)
MP VI (Mareteaux-Lamy): Galsulfasa (Naglazyme)
Enfermedad de Gaucher: Imiglucerasa (Cerezyme), Velaglucerasa (Vpriv)
Enfermedad de Fabry: Agalsidasa-β (Fabrazyme), Agalsidasa-α (Replagal)
Enfermedad de Pompe: Alglucosidasa-α (Myozyme)
A continuación se comentan algunos aspectos delas enfermedades lisosomalesen las que el
ponente tiene más experiencia en el paciente pediátrico.
ENFERMEDAD DE GAUCHER
La Enfermedad de Gaucher se define por un déficit de la enzima beta-glucosidasa ácida, que
conduce a acumulación de glucocerebrósidos. Se clasifica en tres subtipos: tipo I (sin
afectación neurológica, de aparición en la infancia o edad adulta); tipo 2 (con afectación
neurológica severa e inicio en el periodo de lactante pequeño) y tipo 3 (de inicio en infancia o
adolescencia y con afectación neurológica menos agresiva). No obstante, esta clasificación en
la práctica clínica no es tan clara, dada la heterogeneidad de manifestaciones de los pacientes
con enfermedad de Gaucher. Como el resto de enfermedades lisosomales, su prevalencia es
muy baja (Tipo I: 1/50.000-100.000).
Esta fue la primera enfermedad lisosomal para la que estuvo disponible el TES. Dado que el
inicio de tratamiento con este fármaco fue prácticamente simultáneo en todos los
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paísesdesarrollados, los pocos datos disponibles planteaban muchas dudas sobre su manejoeficacia, efectos del tratamiento a largo plazo, efectos adversos, etc. Además se planteaba el
caso particular de la administración en pediatría, para la que no se habían definido dosis
terapéuticas. Empíricamente, se decidióadministrarinicialmente la mitad de dosis que la
establecida en el adulto. Al no observar mejoría al cabo de los primeros meses, se administró
la misma dosis que en adulto, consiguiendo así una mejora de los resultados. Este es un
ejemplo de la dificultad para establecer la dosis adecuada para los pacientes pediátricos en la
práctica clínica habitual.
En formas no neuronopáticas, las guías de tratamiento recomiendan iniciar el TES en todos
pacientes pediátricos. La dosis recomendada es de60 UI/Kg/quincenalen pacientes de alto
riesgo y de 30-60 UI/Kg/quincenal en pacientes de bajo riesgo, siendo la dosis mínima 30
UI/Kg/quincenal. Los objetivos que se buscan en estas formas de la Enfermedad de Gaucher
son:
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Normalización de los niveles dehemoglobinay el recuento de plaquetas
Reducción de visceromegalias: mantener volumen 1-1,5 veces su valor normal
Prevención de esplenectomía
Prevención de crisis de dolor óseo
Mantener el crecimiento óptimo
Debe realizarse monitorización y seguimiento estricto de cada paciente, y reajustar
periódicamente la dosis
En las formas neuronopáticas, el tratamiento es más complejo. En las guías de 2001,
Management of neuronopathicGaucherdisease: a Europeanconsensus,Vellodi y col.
establecieron que todos los pacientes deberían recibir TES. En el año 2009el mismo autor, con
una mayor experiencia, estableció que en las formas agudas no existía suficiente evidencia
para recomendar el tratamiento.En esta guía del 2009, Management of
neuronopathicGaucherdisease: revisedrecommendations, se establecen las siguientes
recomendaciones en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher:
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-
-
El TES con glucocerobrosidasa es el tratamiento de elección de la Enfermedad de
Gaucher.
Los niños con Enfermedad de Gaucherneuronopática crónica deben empezar TES
tras el diagnóstico a dosis de 60 UI/Kg cada 2 semanas. Se debe aumentar la dosis si
aumenta las alteraciones hematológicas o hay enfermedad pulmonar, con dosis de
mantenimiento de > 60 UI/Kg/ 2 semanas
En adultos, dosis entre 30 - 60 UI/Kg/ 2 semanas debería ser suficiente para
estabilizar lasmanifestaciones viscerales de la enfermedad.
El TES no puede ser recomendado en pacientes con enfermedadneuronopática
aguda. El tratamiento de estos niños es igual al tratamiento de enfermedades
neurológicas progresivas agudas.
El laringoespasmo, deglución, problemas respiratorios, etc., deben ser tratados
adecuadamente.
En las formas “intermedias” se puede intentar TES, aunque si es una forma
rápidamente progresiva dicho tratamiento debe ser interrumpido.
En los últimos años, se han investigado diferentes biomarcadores, con el objetivo de poder
establecer dosis en función de los niveles de los mismos. Los marcadores plasmáticos de
actividad de células en Enfermedad de Gaucher que se han estudiado son:
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Fosfatasas ácidas no prostáticas, Enzima convertidor de angiotensina(ECA) y
Citosina K. No son específicos y se solapan nivelesentre sanos y enfermos.
Quitotriosidasa. Valores > 20.000 nmol/mL.h en formas graves y > 15.000
nmol/mL.h en formas menos graves. Con el TES disminuye a valores inferiores al
15% en 12 meses. El problema surge en individuos quitotriosidasa-deficientes que
se estima pueden llegar a ser un 10% de la población).
PARC/CCL18: Su valorestá aumentado 10 a 50 veces en pacientes sintomáticos. Su
uso estáespecialmente indicado en pacientes quitotriosidasa-deficientes.
Una vez conseguidoel control de la anemia, la trombopenia y lahepatoesplenomegalia en la
enfermedad, muchos médicos se han planteado dosificar laimiglucerasaen función de los
niveles delosbiomarcadores. Sin embargo, la experiencia obtenida durante el
desabastecimiento de la enzima en 2010, no dio buenos resultados. En este periodo, los
pacientes se agruparon en pacientes a los que se les redujo el 50% la dosis y a los que se
lasuspendieron. En aquellos pacientes en los que se les redujo un 50%se produjo un aumento
de quitotriodasa pero no aumentó elbiomarcadorPARC/CCL18, mientras que en aquellos
pacientes en los que se suspendió por completo la dosis obtuvieron prácticamente el mismo
resultado. Falta aún por tanto, establecer biomarcadores más sensibles para conseguir
dosificar el TES en función de los niveles de éstos en cada paciente.
MUCOPOLISACARIDOSIS
La Mucopolisacaridosis Tipo I o Síndrome de Hurler se caracteriza por un déficit de la enzima
alfa-L-iduronidasa, que conduce a la acumulación de glucosaminoglicanos.Cursa con retraso
del desarrollo motor y mental acompañado por deformidades del esqueleto. Elenanismo es
una manifestación frecuente de esta enfermedad. Su tratamiento está basado en el empleo de
la enzima Laronidasa (Aldurazyme).
La Mucopolisacaridosis Tipo II o Síndrome de Hunteres debida a un déficit de iduronato-2sulfatasa, que provoca un acúmulode mucopolisacáridos. Se caracteriza por la presencia de
rasgos faciales toscos, sordera y rigidez en las articulaciones. Su tratamientose basa en el
empleo de la enzima Idursulfasa (Elaprase).
Uno de los grandes problemas a los que se enfrenta el clínico que se plantea el empleo de
estos fármacos es la escasa información sobre su eficacia y seguridad, debido al reducido
número de pacientes que se emplearon en los ensayos clínicos para aprobar estos
medicamentos, así como la escasa duración de los mismos. Así, la eficacia de tratamiento con
Laronidasa en el síndrome de Hurler fue establecida en unensayo conúnicamente45 pacientes
y 26 semanas de duración frente a placebo. De forma similar, la eficacia del TES con en la
enfermedad de Hunter se basa en un ensayo clínico con94 pacientes de dos años de duración
también frente a placebo. Además, estos ensayos incluyeron rangos de edad muy amplios y no
incluyeron niños con edad inferior a cinco años. En base a los escasos resultados, el médico ha
de decidir cómo tratar a cada paciente.
Volviendo a un escenario más global y contemplando todas la enfermedadeslisosomales, la
eficacia del TES en la práctica clínica, se puede evidenciar por incremento de peso y talla,
disminución visceromegalias, estabilización función cardiaca, estabilización/mejoría función
pulmonar, mejoría de limitaciones articulares, aumento de la tolerancia al ejercicio,
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mejoríaopacidades corneales/fotofobia y aumento de la calidad de vida.No obstante el TES no
tiene efecto sobre las manifestaciones neurológicas, alteraciones óseas ypatología valvular
cardíaca. Es necesario que los familiares sepan qué efectos no se van a revertir con el
tratamiento.
Otro de los grandes problemas de estasenfermedades, es que son enfermedades complejas en
las que la familia requiere una atención multidisciplinary control de múltiples servicios:
neumología, cardiología, rehabilitación, otorrinolaringología, oftalmología, neurología, cirugía,
radiología, laboratorios etc.Existe una gran dificultad para coordinar y aumentar el interés de
los profesionales de tantos servicios si no existe ungrupo multidisciplinar de profesionales en
el hospital expertos en estas enfermedades.
A día de hoy, aún existen gran cantidad de dudas y controversias sobre el manejo de estos
pacientes y la eficacia de los tratamientos en estas enfermedades. Entre ellas se destacan:
1. Criterios de inicio. Faltan criterios para establecer cuándo se debe de iniciar el TES.
Los criterios podrán ser síntomas o signos graves, determinadas mutaciones, edad
de inicio de síntomas. La presión familiar y social pueden condicionar a los
facultativos a iniciar un tratamiento en momento no adecuado.
2. Medida de la eficacia del tratamiento instaurado precozmente.Existen algunos
marcadores de respuesta como la no progresión de la enfermedad, (alteraciones
respiratorias, alteraciones cardiológicas,etc.). No obstante, también existen otros
parámetros en los que no está tan claroel beneficio del tratamiento precoz
(alteraciones valvulares, hipoacusia, prevención daño neurológico, teniendo en
cuenta que los enzimas no atraviesan barrera hematoencefálica).
3. Criterios de respuesta al tratamiento.Se carece de un marcador específico para cada
tipo de enfermedad. Además parece necesario establecer criterios de respuesta
válidos para población pediátrica.
4. Criterios de modificación de dosis.
5. Efectos secundarios a medio y largo plazo, sobre todo de tipo inmunológico por la
formación de anticuerpos durante el tratamiento y su relación con reacciones
infusionales o la respuesta a la TES por anticuerpos neutralizantes.
6. Pacientes a los que no tratar. Como ocurre en otras enfermedades, hay ciertos
pacientes a los que no se debe tratar. Por ello, deben definirse unos criterios para
que el Comité Ético del hospital decida qué pacientes no deben ser tratados.
7. Cómo hacer frente al elevado coste de los tratamientos. Se deben buscar fórmulas
que permitan tratar a los pacientes garantizando la sostenibilidad del sistema.
En la actualidad existen abiertas diferentes vías de investigación que nos aproximan a opciones
futuras de tratamiento:
- Administración de dosis más altas y con mayor frecuencia.
- Fusionar al enzima recombinante proteínas que permitan atravesar la barrera
hematoencefálica.
- Administración de laTES intratecal.
- Trasplante de células hematopoyéticasen enfermedad de Hurler.
- Chaperonas.
- Terapia génica.
- Microencapsulación de células modificadas.
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