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52 1999; 97(1)
CARTAS AL EDITOR
❑ Correlación clínico-molecular
en niñas con retardo mental y
síndrome de sitio frágil del X
Sr. Director Consejo de Publicaciones:
He leído con interés el trabajo de Torrado y
colaboradores publicado en el N° 5/98 de Archivos.
Su lectura me motiva los siguientes comentarios.
En primer lugar, felicito a los autores por llamar
la atención de los pediatras argentinos sobre un
trastorno que, si bien es relativamente frecuente,
no ha despertado aún todas las inquietudes
diagnósticas que merece por parte de nuestros
colegas. En su estudio, los autores apuntaron a la
categoría apropiada de pacientes a analizar, es
decir niñas con retardo mental de etiología desconocida. Sin embargo, la explicación de los criterios
de selección es insuficiente, pues seguramente
entre 4.084 niños con retardo mental debe haber
muchos más de 67 sin etiología conocida. Esto
hace sospechar sesgos de selección no tenidos en
cuenta, los que unidos a las características peculiares de los pacientes que se atienden en ese
hospital, pueden explicar la tan alta frecuencia
(36,7%) encontrada de portadoras de X-frágil, mucho mayor que la documentada en otros estudios y
ciertamente no extrapolable a la población general
de niñas con retardo mental de origen desconocido. Un dato de interés es que el déficit cognitivo
entre las portadoras era más leve que entre las no
portadoras, confirmando la noción ya conocida de
que cuando la mujer portadora de X-frágil padece
retardo mental, éste suele ser sólo leve o fronterizo. Lamentablemente, no se estudió la correlación
entre el tamaño de la amplificación génica y el
grado de deficiencia cognitiva, dato que podría ser
útil para el pronóstico en caso de detectarse el
estado de portadora en forma presintomática.
Los autores determinaron la distribución de 16
variables fenotípicas asociadas al síndrome de Xfrágil por separado en las portadoras y en las no–
portadoras. Los signos escogidos son muy variables en la población general normal y la mayoría de
ellos tiene escasa significación médica o etiológica.
Por otra parte, la asignación de un punto por signo
Arch.argent.pediatr
es arbitraria y no sigue criterios de funcionalidad ni
de severidad clínica. En otras palabras, no hay
nada que sugiera que alguien con mayor “puntaje
clínico” estará más severamente afectado que alguien con menor puntaje. Por lo tanto, la observación de que las características clínicas no fueron
suficientemente discriminantes como para separar
ambos grupos era predecible, tanto más cuando es
sabido que el fenotipo clínico del síndrome X-frágil
es sumamente variable, especialmente en mujeres
portadoras. Por eso es válida la conclusión de que
el examen clínico no es muy útil para sospechar la
posibilidad de portadora de X-frágil. Desafortunadamente, los autores no intentaron correlacionar
los signos clínicos con el tamaño de la expansión
del triplete CGG, cosa que hubiera sido de interés.
Queda en pie que ante todo niño (varón o mujer)
que presente déficit cognitivo y en quien se hayan
descartado otras causas aparentes (génicas,
cromosómicas, sindrómicas, ambientales, etc.), el
pediatra debe sospechar síndrome de X-frágil.
Como bien dicen los autores, la historia familiar
positiva es un dato muy importante para sospechar
una causa hereditaria para el retardo y entre éstas,
el síndrome de X-frágil es la más frecuente.
El hecho de que en el estudio comentado todas
las niñas con expansión genómica del triplete CGG
tuvieron demostración citogenética del sitio frágil
en la banda 27.3 del brazo largo del cromosoma X,
habla de la pericia técnica de los citogenetistas de
esa institución. Sin embargo, dudo que esto sea
extrapolable a otros laboratorios, puesto que el
examen citogenético usualmente adolece de una
proporción variable de falsos negativos, sobre todo
en mujeres portadoras. Por lo tanto, la manera más
adecuada de confirmar o descartar la sospecha de
síndrome X-frágil es el estudio molecular de la
expansión del triplete CGG. Sólo en caso de que no
exista capacidad para realizar este estudio, nos
debiéramos contentar con la demostración (o no)
del sitio frágil.
Suscribo las consideraciones de los autores
respecto de la necesidad de abordaje multidisciplinario y holístico de los niños con síndrome Xfrágil y sus familias. Este enfoque debiera incluir la
evaluación integral, el diagnóstico correcto, el apo-
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yo emocional al niño y su familia, la guía anticipada
de la evolución, la intervención médico-psicológica
con programas de eficiencia comprobada, la no
estigmatización, el asesoramiento genético y la
oferta del diagnóstico prenatal en futuros embarazos en riesgo.
Aprovecho la oportunidad para saludarle cordialmente.
Dr. Víctor B. Penchaszadeh
Professor of Pediatrics
Chief Division of Medical Genetics
Centro Médico Beth Israel, Nueva York, EE.UU.
Sr. Director:
Agradezco mucho el interés puesto por el Dr.
Penchaszadeh en la lectura de nuestro trabajo y
especialmente las interesantes observaciones que
sobre él ha hecho. Me gustaría, en pocas líneas,
aclarar algunos conceptos tanto a él como a los
lectores de Archivos que puedan tener similares
inquietudes.
Con respecto al número de pacientes con retardo mental (RM) y a los criterios de selección definidos en nuestro trabajo, aclaramos en el artículo
que el total de niños con RM vistos en el servicio
(4.084) incluye tanto a varones como mujeres, y
que no sólo se excluyeron de la muestra aquellas
niñas con RM con diagnóstico sino también aquéllas en las que se asociaba este signo a
microcefalias congénitas y a anomalías congénitas múltiples.
En ningún momento tratamos de extrapolar a la
población las frecuencias halladas en nuestra población de niñas con RM. A nuestro hospital, por
ser de alta complejidad y centro de consulta a nivel
nacional, concurren muchos niños con RM asociado a malformaciones. Por otra parte, en la comunidad médica aún no existe la inquietud de la consulta genética en niños con RM sin malformaciones,
por lo que raramente estos pacientes son derivados de esa consulta. Nuestra población difiere de
las de otros autores, cuyos estudios se refieren a
poblaciones pertenecientes a instituciones escolares o de internación de niños con RM con medias
de edades superiores.
Lo anterior explica cuáles fueron los motivos
para incluir en la muestra sólo 67 pacientes; preci-
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samente esta rigurosidad de selección es la que
nos permite extrapolar lo que sucede con el sistema clínico de selección al universo total de niñas
con RM sin diagnóstico y sin malformaciones asociadas.
Reconocemos que en nuestra muestra existe
un sesgo, ya que muchas niñas consultan por el
antecedente de hermanos o primos afectados, lo
que explica el alto porcentaje de niñas con X-frágil.
Con referencia a las variables escogidas por el
puntaje creemos importante recalcar que si bien
algunos de los signos físicos están presentes en la
población general, los signos conductuales no se
encuentran en la población normal. En los varones,
la sumatoria de los mismos lleva a la sospecha
diagnóstica, como se demostró en nuestro trabajo
previo (Arch.argent.pediatr 1996; 94 (3): 145-154).
Este puntaje, ex profeso de fácil manejo, que
elaboramos en 1989, fue diseñado especialmente
para que el pediatra pudiera sospechar la presencia de este síndrome en un varón con RM, alteraciones conductuales y leves dismorfias.
No fuimos los únicos en tener esta inquietud
acerca de la utilización de un puntaje de selección
clínica. Varios sistemas con distintas variantes se
empezaron a publicar a partir del año 1991, como
los de R. Hagerman de Denver, el del estado de
Nueva York, el de Australia y el de Murcia. En todos
ellos se aplica también un punto por criterio o
grupos de ellos ya que sería imposible, subjetivo y
poco práctico caracterizar con puntajes variables
ciertos signos, sobre todo a los caracteres no
medibles por grados como la hiperactividad, la
agresividad, el rehuir la mirada, etc.
Si bien no fue un objetivo del trabajo publicado,
es muy interesante la sugerencia que nos hace el
Dr. Penchaszadeh en cuanto a correlacionar la
amplificación del triplete CGG con el grado de
deficiencia cognitiva. Existen varios trabajos, entre
ellos los del grupo de la Dra. Hagerman (Am J Med
Genet 1996; 64: 340-345) en los que se demuestra
que el tamaño de la amplificación no se correlaciona
con el grado de déficit cognitivo en las mujeres
portadoras de mutación completa con RM.
En este momento, con los datos obtenidos a
partir del trabajo y la evaluación psicométrica del
grupo familiar, hemos definido varios grupos de
mujeres: con mutación completa con y sin retardo
mental, premutadas y normales, en los que corre-
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lacionamos la amplificación del triplete CGG y la
proporción del alelo normal en el X activo, el que
parecería ser el mejor parámetro molecular predictivo.
Este artículo debería haber sido publicado más
cercanamente en el tiempo al que trataba sobre la
utilidad del puntaje clínico para la detección de
varones, ya que se refiere a lo ineficaz que resulta
el mismo para la detección de mujeres. El trabajo
fue enviado para publicación a fines de 1997;
Arch.argent.pediatr
lamentablemente la corrección me fue enviada
recién en septiembre de 1998 y publicado a fin de
1998, lo que hace que haya perdido en parte su
actualidad y el objetivo docente de comparación
con la muestra de varones.
Saludo a Ud. cordialmente.
Dra. María del Valle Torrado
Servicio de Genética
Hospital de Pediatría “Dr. Juan P. Garrahan”