Estrategias actuales en el tratamiento del carcinoma de

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REVISIÓN
Estrategias actuales en el tratamiento del carcinoma
de células renales: fármacos dirigidos a dianas moleculares
213.109
José Manuel Trigoa y Joaquim Bellmuntb
a
Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga.
Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario del Mar. Barcelona. España.
b
El carcinoma de células renales representa el 95% de todos los tumores del riñón. El gen supresor tumoral de Von Hippel-Lindau (VHL) se
encuentra mutado o silenciado en la mayoría de los casos de carcinoma
renal de células claras. La pérdida de la proteína VHL produce la estabilización del factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF) y el
aumento de la transactivación de sus genes diana. La inhibición del
HIF mediante fármacos es difícil de conseguir, aunque se han identificado algunos que inhiben el HIF de forma indirecta, como los inhibidores de mTOR (diana de la rapamicina en los mamíferos, del inglés
mammalian target of rapamycin). Además, se ha desarrollado un gran
número de fármacos que inhiben los productos de los genes diana del
HIF, tales como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)
y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), implicados en
la angiogénesis. Muchos de estos agentes han demostrado actividad
significativa en ensayos clínicos, especialmente el sunitinib en el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer renal avanzado, y representan un avance sustancial en el tratamiento de esta enfermedad.
Palabras clave: Cáncer renal. Von Hippel-Lindau. Dianas moleculares.
HIF. VEGF. PDGF. Sunitinib.
Current strategies in the treatment of renal-cell cancer:
targeted therapies
Renal-cell carcinoma represents 95% of all renal tumours. The Von
Hippel-Lindau (VHL) tumor-suppressor gene is mutated or silenced in
most clear cell renal carcinomas. pVHL loss results in the stabilization of the heterodimeric transcription factor hypoxia-inducible factor
(HIF) and enhanced transactivation of HIF target genes. HIF itself has
been difficult to inhibit with drug-like molecules although a number
of agents that indirectly inhibit HIF, including mTOR (mammalian
target of rapamycin) inhibitors, have been identified. Moreover, a
number of drugs have been developed that target HIF-responsive gene
products, such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and platelet-derived growth factor (PDGF), implicated in tumor angiogenesis.
Many of these targeted therapies, especially sunitinib, have demonstrated significant activity in kidney cancer clinical trials and represent
a substantive advance in the treatment of this disease.
Key words: Renal-cell carcinoma. Von Hippel-Lindau. Molecular targets.
HIF. VEGF. PDGF. Sunitinib.
El carcinoma de riñón o de células renales (CCR) es un tumor que surge de las células del túbulo renal. Hasta hace
poco se consideraba una neoplasia poco frecuente, pero en
las últimas décadas su incidencia ha experimentado un incremento llamativo. La principal opción terapéutica para los
pacientes con esta enfermedad neoplásica se basa en la cirugía cuando el tumor está localizado en el riñón, y en este
caso el porcentaje de curación es elevado. La situación es
distinta cuando la enfermedad se extiende más allá del riñón, ya que el CCR es extraordinariamente resistente a la
quimioterapia y al tratamiento hormonal, y las citocinas han
sido el pilar fundamental de su tratamiento. Los últimos
Correspondencia: Dr. J.M. Trigo.
Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Virgen de la Victoria.
Campus Universitario de Teatinos, s/n. 29010 Málaga. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 18-6-2007; aceptado para su publicación el 5-10-2007.
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avances en el estudio de los mecanismos fisiopatológicos
que subyacen en la tumorogénesis del CCR han permitido
identificar varias posibles dianas para el tratamiento de esta
neoplasia. En el 75% de los CCR esporádicos se observan
mutaciones en el gen de Von Hippel-Lindau (VHL) que dan
lugar a una regulación positiva de varios genes que participan en la angiogénesis, como los de los receptores de los
factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Otras vías activadas en el CCR son la vía de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la de la mTOR (diana de la
rapamicina en los mamíferos, del inglés mammalian target
of rapamycin), que regulan la supervivencia y el crecimiento
celulares. Básicamente se han estudiado 2 estrategias para
inhibir estas dianas: los anticuerpos monoclonales como el
bevacizumab, ABX-EGF, cetuximab, y las moléculas pequeñas inhibidoras de la tirosincinasa como sunitinib, sorafenib, PTK-787 y AG-013736. Otro fármaco interesante es el
temsirolimus. Los estudios en fase II con estos fármacos
han constatado una actividad clínica sustancial en el CCR
avanzado. Se ha descrito un efecto beneficioso sobre la supervivencia global con el uso de temsirolimus, y de la supervivencia sin progresión de la enfermedad con sunitinib y sorafenib en ensayos aleatorizados que han dado lugar a la
rápida autorización de estos 2 últimos por la Food and Drug
Administration (FDA) estadounidense y la Agencia Europea
del Medicamento (EMEA) para el CCR avanzado. No obstante, conforme se desarrollan nuevos tratamientos, aparecen nuevos desafíos relativos al uso óptimo de estos fármacos dirigidos a dianas. En esta revisión se exponen el
fundamento y el desarrollo clínico de estos nuevos fármacos
dirigidos a dianas moleculares, haciendo especial hincapié
en los nuevos retos que modifican los conceptos tradicionales de desarrollo y control de los fármacos.
Epidemiología y prevalencia
El CCR representa el 90-95% de todas las neoplasias que
surgen del riñón y supone además el 3% de los tumores del
adulto. La proporción por sexos se sitúa en 1,5 varones por
cada mujer, y por edades su máxima incidencia se encuentra entre los 50 y los 70 años1-3. De forma global, el CCR representa la sexta causa de muerte por cáncer y se estima
que es la causa de la muerte de 95.000 personas por año
en el mundo4,5. Por otra parte, hay diferencias raciales importantes, dado que parece ser menos frecuente, por ajuste
de edad, en la población caucásica que en la negra3. Asimismo hay diferencias poblacionales entre las áreas rurales
y las urbanas, donde la frecuencia es mayor. Además, es de
destacar que en las últimas 5 décadas se ha apreciado un
constante incremento de su incidencia, que está en torno a
un 2-4% por año6-8. Diversos factores pueden explicar dicho
fenómeno, tales como la mejora de las técnicas de imagen,
con la incorporación y accesibilidad de la ecografía, la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética
(RM), que facilitan además una detección más temprana
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del tumor. Con esas herramientas el hallazgo ocasional o
fortuito de un CCR en pacientes asintomáticos ha pasado
de un 13% durante la década de 1970 a un 60% en la de
los años 19909-10. Muchos de esos casos asintomáticos se
diagnostican con enfermedad localizada, pero otros se detectan con enfermedad avanzada, lo que hace suponer que
hay factores ambientales adicionales que están influyendo
en el aumento de su incidencia3.
TABLA 1
Tumores renales malignos, frecuencia y oncogenes
Tipo de tumor
Carcinoma de células claras
Papilar tipo 1
Papilar tipo 2
Cromófobo
Oncocitoma
Frecuencia relativa (%)
75
5
10
5
5
Oncogén
VHL
MET
FH
BHD
BHD
BHD: Birt-Hogg-Dubé; FH: fumarato hidratasa; VHL: Von Hippel-Lindau.
Anatomía patológica y clasificación histológica
Los estudios inmunohistoquímicos y los análisis de ultraestructura sitúan el verdadero origen del CCR en el epitelio tubular proximal. Habitualmente tiende a surgir del córtex renal, pero también puede originarse en su interior. La
clasificación histológica se basa en la localización en la nefrona y el tipo celular que da lugar al tumor. Los principales
subtipos histológicos son: carcinoma de células claras o tumor de Grawitz, llamado también hipernefroma, carcinoma
papilar, oncocitoma, carcinoma cromófobo y carcinoma de
los ductos colectores. El carcinoma de células claras es el
más frecuente de todos los subgrupos enumerados (representa el 70-80% de los casos) y se caracteriza por tener en
general un comportamiento más agresivo que el resto. El
carcinoma papilar tiene un mejor pronóstico que el carcinoma de células claras, dado que se disemina con menor
frecuencia, aunque en el caso de producir metástasis se
comporta de una forma más agresiva. Otra de sus características estriba en que es 5 veces más frecuente en el varón
que en la mujer. El oncocitoma y el carcinoma cromófobo
tienen un comportamiento benigno y ambos se originan en
las células intercaladas tipos A y B de los ductos colectores,
respectivamente. El subgrupo menos frecuente es el carcinoma de los ductos colectores (< 1%), e incluyendo al carcinoma medular del riñón, que puede ser una variante de
aquél, son tumores con características agresivas y guardan
cierta similitud con el carcinoma de células transicionales
del urotelio11,12. Por último, se ha descrito una subvariedad
sarcomatoidea que se asocia a un pronóstico peor que el
del resto de los carcinomas renales13.
El CCR puede aparecer de forma esporádica o de forma hereditaria en cualquiera de los subgrupos histológicos antes
mencionados. Estos distintos subtipos de carcinomas renales se definen por oncogenes específicos o anormalidades
genéticas14 (tabla 1). El carcinoma renal de células claras
procede de las células del epitelio renal, constituye la forma
más frecuente (aproximadamente el 75%) de los casos de
cáncer renal y se asocia con la inactivación del gen VHL.
Por el contrario, el carcinoma papilar de riñón es más raro y
se asocia con la inactivación del oncogén MET (tipo I) o mutaciones en el gen de la fumarato hidratasa (FH; tipo II).
Dos formas familiares de cáncer renal recientemente identificadas, el oncocitoma renal y el carcinoma cromófobo, están asociadas con el oncogén Birt-Hogg-Dubé (BHD). Habitualmente estos síndromes hereditarios aparecen en
personas más jóvenes y suelen ser tumores que afectan a
los riñones de forma bilateral. Asimismo, se ha observado
un incremento de la incidencia de carcinoma renal en pacientes con riñones poliquísticos de origen autosómico dominante y en la esclerosis tuberosa.
Enfermedad de Von Hippel-Lindau
La enfermedad de VHL es un síndrome familiar de cáncer
descrito por primera vez a finales del siglo XIX, que ha demostrado ser sumamente informativo sobre la patogénesis
del carcinoma renal de células claras, que a su vez consti-
tuye la forma más frecuente de cáncer renal15. Los pacientes con enfermedad de VHL presentan un riesgo elevado de
desarrollar varios tipos de cáncer, entre ellos el carcinoma
renal de células claras, hemangioblastomas del sistema nervioso central (especialmente en el cerebelo y en la médula
espinal), angiomas retinianos y feocromocitomas16. En las
familias afectadas, el riesgo de cáncer se transmite de manera autosómica dominante. El CCR y el hemangioblastoma
constituyen las principales causas de muerte en pacientes
con enfermedad de VHL.
Estudios genéticos realizados en la década de 1980 indicaron que el gen VHL reside en el cromosoma 3p25, que es la
región del genoma que está habitualmente delecionada en
los casos de cáncer renal esporádicos17. Esta información
se aprovechó para aislar con éxito el gen VHL en 199318.
Los pacientes con enfermedad de VHL son portadores en
su línea germinal de un alelo VHL de fenotipo no mutado y
de otro alelo VHL inactivado. Cuando en una célula susceptible se produce la inactivación somática en el alelo VHL del
fenotipo no mutado restante, se originan los cambios patológicos que dan lugar a la enfermedad de VHL19.
La pérdida del gen VHL es un evento temprano en el desarrollo del CCR. El examen histológico de riñones procedentes de pacientes con enfermedad de VHL revela con frecuencia cambios quísticos difusos. Las células que forman
estos quistes preneoplásicos ya no son portadoras del alelo
VHL de fenotipo no mutado20-22. Estos hallazgos indican que
la inactivación del gen supresor tumoral VHL en el riñón da
lugar a la formación de quistes renales, y que serán necesarias mutaciones que afecten a otros genes para transformar
dichos quistes en carcinomas de células claras. Estos datos
apuntan a que la inactivación del gen VHL es un evento
temprano en el desarrollo del carcinoma renal de células
claras asociado a la enfermedad de VHL. Numerosos estudios han demostrado que la inactivación del gen VHL es
también común en el carcinoma renal de células claras no
hereditario16. Aproximadamente el 50% de los casos esporádicos de CCR son portadores de mutaciones somáticas
que afectan a los loci materno y paterno del VHL. En el 50%
restante, en aproximadamente uno de cada 5 casos se produce un fallo en la transcripción del gen VHL debido a que
el locus está hipermetilado23-30 (tabla 2). Por tanto, la mayoría de los casos de CCR parecen estar relacionados con la
inactivación de ambos alelos del VHL. Las líneas celulares
de CCR con inactivación de los 2 alelos del VHL dan lugar a
tumores cuando crecen bajo la piel de ratones atímicos. La
restauración de la función del VHL en dichas células inhibe
la capacidad de formar tumores, lo que indica que la pérdida de VHL desempeña un papel fundamental tanto en el
mantenimiento como en la iniciación tumoral31,32.
La proteína VHL (pVHL)
El gen VHL consta de 3 exones. La translación del ARN
mensajero del VHL produce el crecimiento de 2 proteínas
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TABLA 2
Frecuencia de inactivación del gen de Von Hippel-Lindau
(VHL) en el carcinoma de células renales esporádico
Mutación VHL
Autores
Gnarra et al23, 1994
Gallou et al24, 1999
Brauch et al25, 2000
Shuin et al26, 1994
Kondo et al27, 2002
Schraml et al28, 2002
Total
51% (104/202)
34% (38/113)
49% (339/694)
Herman et al29, 1994
Clifford et al30, 1998
Kondo et al27, 2002
Brauch et al25, 2000
Total
19% (5/26)
15% (7/45)
5,4% (11/202)
7% (10/151)
8% (33/424)
57% (56/98)
56% (73/130)
45% (68/151)
Metilación VHL
diferentes debido a que 2 codones ATG (codones 1 y 54)
pueden servir como puntos de inicio de la translación33. En
la mayoría de los ensayos bioquímicos y funcionales ambas
proteínas se comportan de manera similar y se denominan
de manera genérica pVHL34,35. Hay que remarcar que la expresión del gen VHL no está restringida a los tejidos con
una predilección por tumores asociados al VHL y, por tanto,
no se puede explicar por qué las mutaciones de VHL están
relacionadas con tumores que se originan en ciertos órganos y no en otros36.
La pVHL se encuentra fundamentalmente en el citoplasma,
pero puede tener otras localizaciones, como el núcleo y las
mitocondrias, además de hallarse en asociación con el retículo endoplásmico36. De hecho, la pVHL viaja constantemente entre el núcleo y el citoplasma37, y no es capaz de
impedir el crecimiento tumoral cuando se restringe esta capacidad de desplazamiento de forma artificial38.
Entre las muchas funciones atribuidas a la pVHL, una de las
que están mejor caracterizadas y más relacionadas con el
desarrollo de CCR es la inhibición del factor inducible por
hipoxia (HIF)36. El HIF es un factor de transcripción heterodimérico constituido por una subunidad alfa inestable y una
subunidad beta estable39. En el genoma humano se han
identificado 3 genes HIF-␣ (HIF-1␣, HIF-2␣ y HIF-3␣)39.
Cuando las concentraciones de oxígeno son bajas, o en células que carecen de pVHL, HIF-␣ se acumula, se une a
HIF-␤ y activa la transcripción de genes cuyos promotores
contienen elementos de respuesta a la hipoxia. La mayoría
de los genes regulados por el HIF intervienen en la adaptación a la hipoxia aguda o crónica; entre ellos figuran genes
que participan en la captación y el metabolismo de la glucosa, apoptosis, angiogénesis, control del pH extracelular, mitogénesis y eritropoyesis40.
En general, la unión de manera covalente de una cadena de
poliubicuitina (poliubicuitinación) a las proteínas actúa como
una señal para su degradación por el proteasoma. Las acciones secuenciales de la enzima activadora ubicuitina E1,
la enzima de conjugación ubicuitina E2 y la ubicuitina ligasa
E3 dan lugar a la ubicuitinación de los residuos de lisina de
las proteínas diana41. La pVHL es parte de un complejo de
subunidades con actividad ubicuitina ligasa compuesto por
elongina B, elongina C, Cul2 y Rbx1 (fig. 1). En este contexto, la pVHL actúa como el componente de reconocimiento
del sustrato que recluta la subunidad alfa de HIF y produce
su ubicuitinación para que sea degradada por el proteasoma
26S. En condiciones normales de oxígeno (normoxia), las
subunidades HIF-␣ se hidroxilan en uno de los 2 residuos
de prolina42-45. Esta reacción es llevada a cabo por miembros de la familia de la EglN prolilhidroxilasa46-48. La hidroxilación de cualquiera de los 2 residuos de prolina produce
una alta afinidad por el lugar de unión a la pVHL. El reclutamiento de HIF-␣ por el complejo pVHL produce la poliubicuitinación de HIF-␣ y su destrucción42-45. En condiciones
de bajas concentraciones de oxígeno (hipoxia), EglN es
inactiva; por tanto, HIF-␣ no es hidroxilada y escapa al reconocimiento de pVHL. Como resultado, HIF-␣ se dimeriza
con HIF-1␤, lo que da lugar a la forma transcripcionalmente
activa de HIF, que se une a los elementos de respuesta de
HIF y produce la transcripción de genes inducibles por hipoxia (fig. 1). Cuando la pVHL está ausente debido a mutaciones del VHL, HIF-␣ tampoco es degradado por el proteasoma, lo que produce los mismos efectos. Por tanto, las
células con deficiencia en la pVHL se comportan como si
fueran hipóxicas, incluso en condiciones de normoxia. La
acumulación de concentraciones elevadas de HIF regula los
procesos biológicos de oxigenación. Por ello, el HIF se adapta a la falta de oxígeno activando la transcripción de genes
implicados en la captación de glucosa y el metabolismo
energético –transportador de glucosa-1 y enzimas glucolíticas–, angiogénesis –VEGF, PDGF y factor transformador de
crecimiento beta (TGF-␤)–, eritropoyesis (eritropoyetina), invasión y metástasis (metalopeptidasa de matriz-2 y c-MET) y
mitogénesis (TGF-␣), lo que hace pensar en múltiples formas de estimulación del crecimiento de forma autocrina49.
Esto podría explicar la elevada vascularización del CCR.
02 ausente o alteración de pVHL
02 presente
Cul2
Cul2
Elongina B
Elongina B
Elongina C
Rbx1
Elongina C
α
α
β
pVHL
β
pVHL
VEGF
Ub
Ub
HIF-α
Ub
HIF-α
HIF-α
Proteasoma
HIF destruido
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Rbx1
HIF-α
HIF-1β
Genes diana de HIF activados
PDGF
TGF-α
Fig. 1. Enfermedad de Von Hippel-Lindau. Relación entre la proteína Von Hippel-Lindau (pVHL) y la concentración de
oxígeno. HIF: factor inducible por hipoxia;
PDGF: factor de crecimiento derivado de
plaquetas; TGF-␣: factor transformador
de crecimiento alfa; Ub: ubicuitina;
VEGF: factor de crecimiento del endotelio
vascular.
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Aunque no todos los pacientes con CCR presentan anormalidades en el gen VHL, casi todos los pacientes evaluados
muestran una sobrerregulación del ARN mensajero del
VEGF, o valores elevados de la proteína VEGF50-57 (tabla 3),
lo cual indica que vías alternativas independientes de VHL
podrían promover la expresión de VEGF y que probablemente estén implicadas en la oncogénesis del CCR.
En un intento de correlacionar el genotipo con el fenotipo de
la enfermedad, se han evaluado las mutaciones que ocurren en el VHL para determinar su efecto en la ubicuitinización de HIF-␣. Un hallazgo intrigante es que las mutaciones
del VHL que provocan alteraciones en el procesamiento de
HIF-␣ son las mismas que aquellas asociadas a las manifestaciones vasculares de la enfermedad de VHL, como el
hemangioblastoma58,59. Dado que el CCR sólo se desarrolla
en un subgrupo de pacientes con hemangioblastoma, la
sobreexpresión de HIF-␣ parece ser necesaria, pero no suficiente, para inducir la oncogénesis renal. Sin embargo,
HIF-␣ es de vital importancia en la patogénesis de la enfermedad. De hecho, su inhibición inducida por pVHL es suficiente para impedir el crecimiento del carcinoma renal de
células claras en modelos preclínicos60,61.
Etiología
Son múltiples los factores de origen ambiental y hormonal,
además de los genéticos, que pueden influir en el desarrollo
del CCR. Por ejemplo, hay una clara relación con el tabaco
y el número de cigarrillos consumidos, de modo que se estima que el 30% de los casos pueden tener su origen en el
hábito de fumar. La obesidad, especialmente en las mujeres, y el abuso de analgésicos parecen estar asociados con
una mayor incidencia de la neoplasia62-65. Asimismo se han
relacionado con este trastorno ciertas actividades profesionales y la exposición a determinadas sustancias químicas,
como la exposición a solventes industriales (entre ellos el tricloroetileno), la industria de pieles y zapatos, asbesto, cadmio y largos períodos de contacto con el petróleo y la gasolina66,67. También se ha detectado un incremento elevado de
CCR en pacientes con enfermedad quística adquirida por
recibir diálisis. En esa situación, el 47% de los pacientes
desarrolla enfermedad quística y el 5,8% de ellos, tumor68.
Presentación clínica
La presentación clínica más frecuente del CCR es la hematuria. El dolor y la palpación de una masa en un flanco abdominal son síntomas más tardíos de la enfermedad, dado que
el CCR puede permanecer oculto e inadvertido durante la
mayor parte de su desarrollo al surgir de un órgano retroperitoneal. Cuando la enfermedad está en fase avanzada o con
metástasis a distancia, su patrón de diseminación se dirige
en el 75% de los casos a los pulmones, en el 36% a los tejidos blandos, en el 20% a los huesos, en el 18% hacia el hígado y en un 8% al sistema nervioso central69. En un porcentaje importante de pacientes el tumor puede presentarse
asociado a una clínica de anemia hipocrómica debida a hematuria o hemólisis (el 20-80% de los casos), caquexia, fatiga y pérdida de peso (un 30% de los casos), así como alteraciones de las pruebas de función hepática sin tener
afectación metastásica (el 40% de los casos). La mayoría de
esas alteraciones se debe a la producción por parte del tumor de factores o sustancias químicas con efecto sistémico
causantes de síndromes paraneoplásicos70. Se ha demostrado que el carcinoma de riñón es capaz de producir un factor
con una capacidad bioactiva similar a la de la hormona paratiroidea (parathyroid hormone-like bioactivily) causante de al-
TABLA 3
ARN mensajero (ARNm) del factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF) y expresión proteica de VEGF
en el carcinoma de células renales
Autores
Takahashi et al51, 1994
Nicol et al52, 1997
Tomisawa et al53, 1999
Hemmerlein et al54, 2001
Lee et al55, 2001
Igarashi et al56, 2002
Na et al57, 2003
ARNm de VEGF
Proteína VEGF
96%
100%
100%
100%
NR
63%
NR
NR
93%
NR
NR
81%
NR
100%
NR: no referido.
terar el metabolismo del calcio en los huesos y ocasionar hipercalcemia71. Igualmente pueden observarse elevaciones
de la renina y policitemia en los pacientes que presentan la
enfermedad, aunque no se sabe con certeza si el origen es
por una producción directa del tumor o por compresión de
los tejidos vecinos72. Otra alteración que se puede hallar es
un valor plasmático elevado de fibrinógeno, que incluso puede relacionarse con el estadio de la enfermedad. Por esta razón algunos autores opinan que las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno pueden ser de utilidad como factor
pronóstico o de progresión de la enfermedad73.
Diagnóstico
Una vez planteada la sospecha clínica de un trastorno originado en el riñón por los síntomas y signos antes mencionados, hay diversos métodos radiológicos eficaces, tales como
la urografía, la TC, la ecografía, la arteriografía, la venografía
y la RM. Tanto la urografía como la arteriografía se han visto
prácticamente sustituidas por la TC, dado que la primera es
insuficiente para detectar tumores pequeños y la segunda
no aporta información acerca de la afectación nodal, lo que
sí hace la TC. La venocavografía inferior era el método más
adecuado para determinar si había afectación tumoral de la
vena cava inferior, pero en la actualidad tanto la TC como la
RM y la ecografía transesofágica también pueden ofrecer
esta información. No hay una única modalidad de las antes
mencionadas que pueda considerarse la más adecuada.
Dependiendo de cada caso, la combinación de algunas de
ellas puede ser lo más correcto, aunque técnicas ambulatorias como la radiografía de tórax, ecografía, TC y RM parecen suficientes para una correcta evaluación y estadificación de la enfermedad74,75.
De forma adicional, la presencia de lesiones múltiples o de
una historia familiar de carcinoma de riñón, especialmente
en pacientes menores de 50 años, apunta a una predisposición familiar o hereditaria para el desarrollo de la enfermedad, y por ello debería realizarse además una exploración
más exhaustiva que incluyera los ojos, la piel y el sistema
nervioso para descartar síndromes de VHL, síndrome cutáneo hereditario de Birt-Hogg-Dubé y leiomiomatosis herediaria. De igual manera, en dichos casos sería útil efectuar
un estudio genealógico y, de ser posible, determinar alteraciones genéticas relacionadas con este tipo de enfermedades, como VHL, MET, FH y BHD (tabla 1).
Sistemas de estadificación
Hay 2 sistemas de estadificación del carcinoma de riñón: el
de Robson modificado76 y el TNM (tumor, nodal, metástasis)77. El primero tiene la ventaja de ser más sencillo, pero
el inconveniente de mezclar distintas situaciones pronóstiMed Clin (Barc). 2008;130(10):380-92
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TABLA 4
Clasificación de Robson
Estadio
I
II
IIIA
IIIB
IV
Definición
Tumor confinado al riñón
Tumor con extensión a través de la cápsula renal, pero
confinado en la fascia de Gerota
Tumor con afectación de la vena renal o cava inferior
Tumor con afectación nodal hiliar
Tumor con afectación de órganos adyacentes o a distancia
TABLA 5
Clasificación TNM
Tumor primario
Tx
T0
T1
T2
T3a
T3b
T3c
T4
No valorado
Sin evidencia de tumor
Tumor < 7 cm en su diámetro mayor
Tumor > 7 cm en su diámetro mayor
Tumor que afecta al tejido perirrenal dentro de la fascia
de Gerota
Tumor con afectación de la vena renal o cava por
debajo del diafragma
Tumor con invasión de la vena cava por encima del
diafragma
Tumor con invasión de estructuras vecinas al riñón
Fig. 2. Estadios y porcentajes de presentación del carcinoma de células renales según el American Joint Committee on Cancer.
Metástasis a distancia
No valorado
Sin metástasis a distancia
Presencia de metástasis a distancia
T1
N0
T2
N0
T3a, T3b, T3c
N0
T4
N0, N1
Cualquier T
N2
Cualquier T
Cualquier N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
TNM: tumor, nodal, metástasis.
cas, mientras que el TNM, aunque más complejo, es un
método que cuenta con mayor exactitud en la clasificación
(tablas 4 y 5). En la actualidad el sistema TNM es el más
empleado al haber sido validado en 1985 por la Unión Internacional de la Lucha contra el Cáncer. En 1997 esta organización, junto con el American Joint Committee on Cancer (AJCC), modificó el sistema al homologar el pronóstico
de los tumores menores de 7 cm con los de 2,5 cm o menores. En dicho sistema los tumores se clasifican en estadios de l a IV77. En el 9% de los pacientes el CCR se diagnosticará en estadio I; en el 39% en estadio II; en el 16%
en estadio III, y en el 25% en estadio IV, según una estadística del AJCC basada en el análisis de más de 10.000
pacientes (fig. 2)77.
Factores pronósticos y supervivencia
El estadio TNM es uno de los factores pronósticos más importantes del CCR, pues se ha demostrado un notorio descenso de las posibilidades de supervivencia a medida que
se incrementa el estadio de la enfermedad78. Otros factores
con valor pronóstico son la presencia de síntomas o signos
clínicos de la enfermedad, valores analíticos de laboratorio,
el grado y el tipo histológico. Entre ellos, uno de los más importantes parece estar relacionado con el estado general
funcional del paciente, medido por la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). En ese sentido, en un
384
Estadio III: 16%
Desconocido: 11%
No valorado
Sin evidencia de afectación nodal
Afectación nodal única homolateral
Afectación de más de una región nodal
Mx
M0
M1
Estadio I
Estadio II
Estádio III
Estadio IV
Estadio II: 39%
Estadio IV: 25%
Afectación nodal
Nx
N0
N1
N2
Estadio I: 9%
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análisis multivariable se ha descrito que el estado funcional
y el grado histológico son factores pronósticos independientes y, por tanto, útiles para complementar la información
pronóstica que ofrece la clasificación TNM79. Además, la
Universidad de California, utilizando la clasificación TNM, el
estado general (ECOG) y el grado histológico, ha propuesto
a su vez otro sistema de valoración pronóstica (Integrated
Staging System: UISS) que define 5 grupos de supervivencia a los 5 años80.
Aunque la supervivencia de los pacientes que presentan
este tumor está mejorando (supervivencia a los 5 años del
56% en la década de 1980, frente a un 65% en los años
1990), existe una acusada diferencia dependiendo del estadio de la enfermedad. Según datos norteamericanos, la supervivencia a los 5 años se sitúa, de forma general, en el
62%, aunque es del 90% para la enfermedad localizada,
del 60% para la enfermedad regional y del 9% para la enfermedad diseminada2. Más concretamente, se estima que
la mediana de supervivencia para los pacientes en esa última situación de enfermedad diseminada se sitúa entre los 6
y 12 meses, y un 0-20% de los pacientes continúa con vida
a los 5 años (tabla 6). Esa gran oscilación se debe a la influencia de otros factores asociados que también tienen un
valor pronóstico adverso. Entre ellos figuran la presencia de
un corto intervalo entre la exéresis del tumor primario y la
aparición de las metástasis, los valores elevados de lactatodeshidrogenasa y calcio, la presencia de anemia, la afectación metastásica de múltiples órganos, la ausencia de nefrectomía y un mal estado general o la presencia de
síndrome constitucional81. En un análisis multivariante realizado por Motzer et al82 se han descrito como factores pronósticos adversos independientes los valores de lactatodeshidrogenasa por encima de 1,5 veces del límite superior
normal, hemoglobina por debajo del valor normal, calcio por
encima de 10 mg/dl, la ausencia de nefrectomía y un índice
de Karnofsky menor de 80. Sobre la base de esos 5 factores
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TABLA 6
Supervivencia a los 5 años según el estadio de la enfermedad
Sistemas de clasificación
Robson
Órgano confinado
Afectación adrenal o perinefrítica
Afectación venosa
Localmente avanzado
Afectación linfática
Metástasis sistémicas
Estadio I
Estadio II
Estadio IIIA
Estadio IIIB
Estadio IVA
Estadio IVB
TNM
pT1-2N0M0
pT3aN0M0
pT3b-cN0M0
pT4N0M0
pTxN+M0
pTxNxM+
AJCC
Supervivencia (límites) (%)
Estadios I/II
Estadio III
Estadio III
Estadio IV
Estadio IV
Estadio IV
74-96
65-80
40-60
0-20
0-20
0-20
AJCC: American Joint Committee on Cancer; TNM: tumor, nodal, metástasis.
se han definido 3 grupos pronósticos de supervivencia en
función del número de factores adversos presentes y que
pueden influir en los resultados de los tratamientos sistémicos aplicados a los pacientes (criterios de Motzer) (tabla 7).
Cabe recordar que un 25-30% de los pacientes presenta
enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico de
CCR y un 30% de los que tienen un tumor localizado desarrollará metástasis en el curso de la enfermedad. Por tanto,
en general una proporción significativa superior al 50% de
los pacientes con diagnóstico de CCR tendrá una supervivencia limitada a corto plazo.
Tratamiento
TABLA 7
Grupos pronósticos de supervivencia en la enfermedad
avanzada
Factores pronósticos independientes
1. Lactatodeshidrogenasa > 1,5
del límite superior normal
2. Hemoglobina por debajo del
valor normal
3. Calcio > 10 mg/dl
4. Sin nefrectomía
5. Estado general: índice de
Karnofsky < 80%
Grupos pronósticos
Mediana de supervivencia (meses)
Grupo sin ningún factor adverso
Grupo con 1-2 factores adversos
Grupo con más de 2 factores adversos
20
10
4
Papel de la cirugía radical
La cirugía radical supone el único tratamiento eficaz potencialmente curativo del cáncer de riñón localizado83. También está indicada en estadios regionalmente más avanzados; por ejemplo, en los tumores que invaden la vena cava
o que presentan mínima enfermedad adenopática84,85.
La nefrectomía radical consiste en la resección del riñón,
además de la grasa, la glándula suprarrenal y la fascia, así
como la disección ganglionar. La necesidad de la adrenalectomía es un tema controvertido. Las pruebas radiológicas
pueden determinar con gran precisión la afectación de la
glándula, por lo que en el momento actual no parece indicada la exéresis adrenal de forma sistemática.
La extensión de la linfadenectomía es motivo de discusión
porque, aunque aporta información pronóstica, no es terapéutica y no repercute en la supervivencia86. La resección
de la glándula suprarrenal homolateral se reserva para pacientes con lesiones en el polo superior o cuando hay sospecha de afectación radiológica87. Cuando el tumor es localmente avanzado, como, por ejemplo, cuando hay invasión
de la vena cava, se debe valorar la nefrectomía radical, ya
que se han descrito largas supervivencias en casi la mitad
de estos pacientes. En estas situaciones, equipos muy experimentados deben llevar a cabo la intervención quirúrgica, debido a que la mortalidad puede alcanzar el 10%88.
En las situaciones en que la nefrectomía radical supone que
el paciente quede sin función renal y precise diálisis (p. ej.,
tumores en riñones únicos o tumores bilaterales), es posible
una cirugía más conservadora (nefrectomía parcial o enucleación tumoral)89. Esta cirugía suele indicarse en las formas hereditarias del carcinoma renal (enfermedad de
VHL)90. También debe contemplarse en tumores situados
en la periferia del parénquima y cuando el tamaño es menor de 4 cm. Tras esta cirugía menos del 5% de los pacientes experimenta una recaída local y la supervivencia es mayor del 90% en pacientes con tumores unifocales menores
de 4 cm91. Otra técnica más sofisticada que permite conocer con mayor detalle los límites del tumor y la existencia de
multifocalidad es la nefrectomía parcial extracorpórea y el
autotrasplante92.
Después del tratamiento radical un porcentaje variable de
pacientes puede presentar, en función del estadio, progresión local o sistémica. En general, la supervivencia sin progresión de la enfermedad se sitúa entre uno y 2 años.
Papel de la cirugía en la enfermedad
diseminada
Aunque hay casos de largas supervivencias, de forma global
en el cáncer de riñón metastásico la supervivencia es menor de un año. Si bien la resección quirúrgica es el tratamiento estándar, a menudo curativo, de los estadios iniciales, su papel en la enfermedad metastásica ha sido un tema
de debate en las últimas 3 décadas. De manera anecdótica
se ha descrito la regresión espontánea de las metástasis
tras la nefrectomía, con una incidencia aproximada del
0,8%. Sin embargo, no debe contemplarse esta cirugía con
la esperanza de que se produzca la regresión. En una serie
prospectiva de 73 pacientes con cáncer de riñón avanzado
se comprobó regresión objetiva temporal en 5 pacientes
(7%) en ausencia de nefrectomía u otro tratamiento93.
En la década de 1980, cuando empezaron a consolidarse
los fundamentos de la cirugía oncológica, la opinión general
era que la nefrectomía tenía un papel limitado, debido a
que la enfermedad a distancia era finalmente la causa de la
muerte de los pacientes. Sin embargo, en los últimos 15
años ha renacido el interés por la cirugía del tumor primario
en la enfermedad metastásica, en un intento de reducir los
síntomas locales del tumor primario, controlar la producción
ectópica de hormonas e incluso lograr un aumento modesto
pero significativo de la supervivencia.
La edad es un criterio de exclusión para la realización de
nefrectomías paliativas94. A diferencia de lo que ocurre en
los estadios locales, no se contempla la nefrectomía parcial95. Algunos pacientes con enfermedad monometastásica, incluso en el sistema nervioso central, pueden lograr
una supervivencia prolongada mediante nefrectomía y resección quirúrgica de las metástasis96-98. Se ha comprobado
que los pacientes que presentan un amplio intervalo sin
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TABLA 8
Resultados de 2 estudios aleatorizados que han
comparado la nefrectomía + interferón (IFN) frente a IFN
solo en el carcinoma de células renales metastásico
Nefrectomía
+ IFN
IFN
p
SWOG 8949
Respuesta objetiva, %
Supervivencia mediana, meses
Supervivencia a 1 año, %
OR (IC del 95%)
N = 120
3,3
11,1
49,7
N = 121
3,6
8,1
36,8
NS
0,05
EORTC 30947101
Respuesta objetiva, %
Supervivencia mediana, meses
Supervivencia a 1 año, %
OR (IC del 95%)
N = 42
N = 43
19
12
17
7
59,3
33,7
0,54 (0,31-0,94)
Análisis conjunto102
Respuesta objetiva, %
Supervivencia mediana, meses
Supervivencia a 1 año, %
OR (IC del 95%)
N = 161
N = 163
6,9
5,7
13,6
7,8
51,9
37,1
0,69 (0,55-0,87)
Estudios
100
ND
0,38
0,03
0,60
0,002
IC: intervalo de confianza; ND: no disponible; NS: no significativo; OR: odds ratio.
progresión de la enfermedad entre la nefrectomía inicial y la
progresión metastásica son los que más se benefician de
este procedimiento99.
La inmunoterapia, que se desarrolló a partir de los años
1990, demostró un pequeño pero significativo beneficio del
tratamiento de la enfermedad avanzada con interferón (IFN)
e interleucina-2 (IL-2), alcanzando tasas de respuesta superiores a las logradas con la quimioterapia. Esta situación renovó el interés por la nefrectomía citorreductora. De forma
retrospectiva se observó que la tasa de respuesta era sorprendentemente mejor en la cohorte de pacientes en quienes se llevaba a cabo una nefrectomía previa. A partir de
ese momento se estudió la base racional de estas observaciones y se postuló que la nefrectomía podría inducir un
efecto biológico antitumoral que repercutiría en la supervivencia.
Dos grupos cooperativos, el SWOG (Southwest Oncology
Group)100 y la EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer)101, iniciaron sendos ensayos
aleatorizados de fase III, donde demostraron que la nefrectomía citorreductora mejoraba perceptiblemente la supervivencia en pacientes con cáncer renal metastásico tratados
con IFN-␣ (tabla 8). En ambos estudios la supervivencia
global fue significativamente mayor en los pacientes con nefrectomía e IFN que en el grupo que sólo recibió lFN (13,6
frente a 7,8 meses; p = 0,002). La nefrectomía disminuyó el
riesgo de muerte en un 31% (odds ratio = 0,69; intervalo de
confianza del 95%, 0,55-0,87). El análisis conjunto de los
estudios demostró un incremento de la supervivencia al año
del 52% en pacientes con nefrectomía, frente al 37% sin
nefrectomía, diferencia que se mantenía en el tiempo. La
nefrectomía no se asoció con una morbimortalidad quirúrgica importante102. La crítica a estos estudios fue que los pacientes estaban seleccionados debido al largo período de
selección. Estos pacientes seleccionados, que no representan al conjunto de la población de pacientes con carcinoma
renal avanzado, tenían una histología de células claras, no
presentaban enfermedad cerebral y tenían un buen estado
funcional. Los pacientes que recibieron IL-2 presentaron
una tasa de respuesta global similar a la del grupo tratado
con IFN, pero aproximadamente el 5% de los pacientes
tuvo remisiones completas.
En conclusión, la nefrectomía citorreductora se recomienda
con el objetivo de mejorar la supervivencia en pacientes con
buen estado funcional, sin enfermedad cerebral, en quienes
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se plantee la inmunoterapia, en los que no sea previsible
una gran morbilidad quirúrgica y que tengan histología de
células claras. Gracias a los avances en el conocimiento de
la patogénesis y la biología tumorales, la nefrectomía, junto
con los nuevos fármacos dirigidos contra dianas moleculares, puede convertirse en el tratamiento estándar en estas
situaciones103.
Tratamiento adyuvante
El cáncer de riñón es un tumor clásicamente resistente a la
quimioterapia104. Hasta el momento ningún tratamiento sistémico adyuvante ha demostrado reducir las posibilidades
de recaída. En estudios aleatorizados que compararon el
IFN-␣ o dosis altas de IL-2 con la observación en pacientes
con tumores localmente avanzados que habían sido resecados, se puso de manifiesto la ausencia de beneficio en
cuanto al intervalo sin progresión de la enfermedad o la supervivencia, por lo que la observación o la inclusión en un
ensayo clínico suponen las mejores opciones para estos pacientes. Un ensayo aleatorizado italiano que se ha presentado recientemente en el congreso de la American Society of
Clinical Oncology comparó en 310 pacientes dosis bajas de
IL-2 más IFN-␣ frente a placebo, sin encontrar diferencias
significativas105. El papel de los nuevos medicamentos dirigidos contra dianas moleculares, especialmente el sunitinib y
el sorafenib, se está estudiando en el tratamiento adyuvante
de estos tumores.
La radioterapia tras la cirugía tampoco aporta un beneficio
claro, ni siquiera en los pacientes con enfermedad ganglionar o con resección incompleta. El papel de la radioterapia
adyuvante se ha evaluado en 4 ensayos clínicos aleatorizados106-109. Todos eran ensayos pequeños y carecían de potencia suficiente para detectar diferencias en la supervivencia. Ninguno demostró el beneficio de la radioterapia y en 3
de ellos los pacientes que la recibieron presentaron una
tendencia no significativa a una supervivencia menor.
Tratamientos sistémicos clásicos
Función de la inmunoterapia. El foco de atención principal
del tratamiento sistémico ha sido hasta ahora la inmunoterapia con IFN e IL-2, solos o en combinación110.
El IFN ha conseguido una tasa de respuestas objetivas del
15% en los pacientes con enfermedad avanzada, aunque
rara vez las respuestas fueron completas o duraderas111,112.
La IL-2 ha producido una tasa de respuestas objetivas del
15% en los pacientes en estadio IV, aunque sólo el 5% respondió completamente; sin embargo, parecía que esta respuesta era duradera (mediana de 80 meses)113. El ensayo
del Medical Research Council (MRC)114 demostró una mejora de la supervivencia con IFN en comparación con el uso
de acetato de medroxiprogesterona por vía oral. Otro ensayo
aleatorizado realizado por Pyrhonen et al115 constató una
mejora de la supervivencia cuando se añadía IFN a vinblastina en el CCR avanzado. Sin embargo, en los pacientes con
riesgo intermedio, el estudio de fase III PERCY Quattro116
comprobó que no había una mejora significativa de la mediana de la supervivencia sin progresión o de la supervivencia total con el uso de citocinas, solas o en combinación.
Con la combinación de las 2 citocinas, IL-2 e IFN-␣, se obtuvieron mayores tasas de respuesta que con las monoterapias respectivas, aunque las tasas de supervivencia no mejoraron de forma significativa y hubo más reacciones
adversas con la combinación110,117. No obstante, es posible
que el tratamiento intensivo con citocinas tenga algún papel
en pacientes seleccionados con buen pronóstico y con localizaciones favorables de las metástasis.
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La calidad de vida es una cuestión relevante en los pacientes
con CCR, por lo que existe cierta preocupación por las reacciones adversas del tratamiento con citocinas. Entre los efectos tóxicos, los síntomas gripales aparecen en más del 90%
de los pacientes tratados con IFN, las náuseas y los vómitos
en el 85% y las reacciones neurológicas en el 30-65%.
Hasta ahora el tratamiento de primera línea con citocinas se
ha considerado la norma en EE.UU. y Europa, y el uso de
IL-2 a dosis altas ha sido hasta hace poco tiempo el único
tratamiento autorizado por la FDA estadounidense para el
CCR. Sin embargo, existe la necesidad urgente de investigar
nuevas opciones que posean mayor eficacia y provoquen
menos reacciones adversas para el tratamiento de los pacientes con CCR en fases tardías.
Función de la quimioterapia. El CCR es muy resistente a los
fármacos quimioterápicos actuales, con los que se han conseguido resultados desalentadores. La quimioterapia con un
solo fármaco no ha conseguido tasas de respuesta mucho
mayores del 5%. Por ejemplo, la gemcitabina como tratamiento único produjo unas tasas de respuesta del 6 y el 8,1%
en 2 ensayos clínicos de fase II118. El 5-fluorouracilo (5-FU)
como fármaco único ha sido objeto de muchos estudios, en
los que se han obtenido tasas de respuesta del 5-10%119.
Se ha observado una actividad más interesante con la quimioterapia combinada consistente en una infusión continua
de 5-FU y gemcitabina, administrados semanalmente. En
un estudio en fase II con esta combinación se constató una
tasa de respuestas del 17% en 41 pacientes con CCR metastásico que habían recibido previamente inmunoterapia o
quimioterapia120. Sin embargo, este régimen de tratamiento
tiene el inconveniente de precisar de un catéter intravenoso
junto con una bomba de infusión ambulatoria para la administración de la quimioterapia. La capecitabina es un carbonato de fluoropirimidina de uso oral, activado a 5-FU en una
conversión enzimática de 3 pasos. El paso final de esta conversión es catalizado por la enzima timidina fosforilasa, que
está sobreexpresada en las células tumorales, lo que en teoría proporciona un grado de especificidad contra el tumor
con respecto al tejido normal. La capecitabina ha sustituido
al 5-FU en la quimioinmunoterapia sin comprometer la actividad en el CCR metastásico121. Varios ensayos en fase I
que han evaluado las combinaciones de gemcitabina y capecitabina han demostrado que pueden administrarse dosis
completas de un único fármaco en combinación. Además,
en varios ensayos en fase II se ha comprobado la actividad
clínica de las combinaciones de gemcitabina y capecitabina122-124. Stadler et al123 administraron a pacientes con CCR
metastásico 1.000 mg/m2 de gemcitabina los días 1, 8, y
15; y 830 mg/m2 de capecitabina oral 2 veces al día durante 21 días en períodos de 28 días. De los 60 pacientes que
participaron en el estudio, el 75% había recibido con anterioridad quimioterapia o inmunoterapia. En el 12% de los
pacientes se consiguió una respuesta parcial y en el 59% la
estabilización de la enfermedad. La mediana del tiempo
transcurrido hasta la progresión fue de 5,4 meses, y la mediana de la supervivencia total, de 13,6 meses. En el estudio de Tannir et al124, que emplearon el mismo tratamiento
en pacientes que habían recibido con anterioridad inmunoterapia, la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión fue de 4,9 meses. En el momento de la publicación del
trabajo no se había alcanzado la mediana de la supervivencia global. Es interesante señalar que hubo 7 pacientes con
respuesta parcial. Sin embargo, las reacciones adversas
fueron mayores que las previstas: un 75% de los pacientes
interrumpió el tratamiento o requirió al menos una reducción de la dosis. Se observó neutropenia de grado 2/3 en el
17,7% de los ciclos. La combinación de gemcitabina y capecitabina, a pesar de tener una actividad modesta en el
CCR avanzado, se ha considerado una posible opción terapéutica.
Dianas terapéuticas en el carcinoma de células renales
Se han descrito varias dianas terapéuticas de posible interés
en el tratamiento del CCR. Entre otras, las mejor caracterizadas para el tratamiento del CCR son las implicadas en la
proliferación celular, como la familia del EGFR, la vía del
mTOR y la vía de la cinasa Raf, además de las que intervienen en la angiogénesis, como el VEGF y su receptor
(VEGFR), y el receptor del PDGF (PDGFR).
Tratamientos dirigidos contra el factor inducible por hipoxia.
En teoría el HIF, por sí mismo, sería una diana ideal para el
tratamiento del CCR. Sin embargo, la inhibición de la actividad de factores de transcripción, ya sea bloqueando su
unión a proteínas emparentadas o al ADN con pequeñas
moléculas, es generalmente difícil. Sin embargo, en condiciones de normoxia el HIF-␣ tiene una vida media muy corta (calculada en minutos) y, por tanto, es muy sensible a los
cambios en la traslación de proteínas. Se han desarrollado
diversos compuestos, como la rapamicina, CCI-779 (temsirolimus) y RAD-001, para inhibir mTOR y prevenir de esta
manera el comienzo traslacional. Estos compuestos disminuyen los valores de HIF-␣125-127. En el laboratorio, la inactivación de pVHL sensibiliza las células a la inhibición de
mTOR de una manera dependiente del HIF128. En estudios
clínicos en fase II realizados en pacientes con CCR metastásico refractarios a citocinas, el tratamiento con el inhibidor
de mTOR CCI-779 (temsirolimus) produjo una tasa de respuestas objetivas del 7%, incluyendo una respuesta completa y un 17% de estabilizaciones a las 24 semanas129. La
notable actividad de este fármaco en pacientes que presentan CCR con características de mal pronóstico propició un
estudio de fase III para comparar CCI-779, IFN-␣ o la combinación de ambos en 626 pacientes de mal pronóstico; en
él se demostró un aumento significativo de la supervivencia
para el grupo que recibió CCI-779 (10,9 meses), en comparación con los grupos de IFN-␣ (7,3 meses) o la combinación de ambos (8,4 meses)130. Éste es el primer estudio que
demuestra un aumento significativo de la supervivencia en
pacientes con CCR metastásico, lo que ha determinado su
reciente aprobación por la FDA.
RAD001 (everolimus) es un inhibidor oral de la serina-treonina cinasa de mTOR. En un ensayo clínico de fase II en 25
pacientes con CCR metastásico se demostró que RAD001
se toleraba bien cuando se administraba por vía oral a una
dosis de 10 mg/día sin interrupciones (ciclos de 28 días).
Los resultados de eficacia pusieron de manifiesto una actividad antitumoral prometedora, demostrada por una tasa de
respuestas parciales del 36%, y una prolongada mediana
de tiempo hasta la progresión, que fue de más de 3 meses
en el 86% de los pacientes131.
La proteína de choque térmico-90 (HSP90) es una adenosintrifosfatasa que desempeña un papel esencial en la síntesis y
funcionalidad del HIF. Fármacos como la geldanamicina,
que bloquea la actividad de HSP90, también producen una
disminución de los valores de HIF-␣132,133. Varios ensayos clínicos con el análogo de la geldanamicina 17AAG están actualmente en marcha en otros tumores sólidos. También se
han identificado diversos fármacos capaces de disminuir los
valores de HIF-␣, tales como los inhibidores de tiorredoxina,
algunos inhibidores de la toposisomerasa I y ciertos agentes
antimicrotúbulos. Sin embargo, el mecanismo de acción de
estos últimos sobre los valores de HIF-␣ aún no está claro.
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Tratamientos dirigidos contra los factores de crecimiento de
respuesta al factor inducible por hipoxia. Se han descrito
unos 100 genes de respuesta al HIF, muchos de los cuales
codifican para receptores de factores de crecimiento o sus
ligandos. La inhibición de dichas vías dependientes de factores de crecimiento con anticuerpos neutralizantes o con
pequeñas moléculas inhibidoras está arrojando resultados
prometedores en ensayos clínicos.
Factor de crecimiento del endotelio vascular y sus receptores. El carcinoma renal de células claras es un tumor muy
vascularizado y produce una gran variedad de moléculas
proangiogénicas, incluido el producto de los genes de respuesta al HIF, como el VEGF. El VEGF estimula la proliferación y la supervivencia de las células endoteliales. Además
de sus efectos proangiógenos, es capaz de anular la respuesta inmunitaria antitumoral134,135. El VEGFR-2 o KDR
está sobreexpresado en las células del CCR, lo que apunta
a la posibilidad de un mecanismo de estimulación autocrino, además de los efectos paracrinos del VEGF sobre las
células endoteliales136.
Diversos agentes capaces de inhibir el VEGF o su receptor
KDR muestran actividad contra el CCR. En un ensayo de fase
II aleatorizado, los pacientes con carcinoma renal metastásico
que fueron tratados con bevacizumab, anticuerpo monoclonal dirigido contra el VEGF, mostraron un aumento significativo del tiempo hasta la progresión (4,8 frente a 2,5 meses), lo
que proporciona la prueba de concepto de la eficacia del tratamiento antiangiógeno137. En un ensayo recientemente comunicado en el congreso anual de la American Society of Clinical Oncology se comparó la combinación de bevacizumab
(10 mg/kg cada 2 semanas) con IFN-␣ (9 MU 3 veces por
semana) frente a IFN-␣ solo, en 649 pacientes con CCR
avanzado; en el análisis realizado por los investigadores se
demostró un aumento de la tasa de respuesta (el 31 frente al
13%) y de la supervivencia sin progresión de la enfermedad
(10,2 frente a 5,4 meses; riesgo relativo [RR] = 0,63; p <
0,0001), sin que hubiese diferencias significativas en la supervivencia global y con una toxicidad ligeramente superior
de la monoterapia con IFN-␣138. Los resultados de un estudio
similar (CALGB 90206) están pendientes de ser presentados.
Múltiples inhibidores de la actividad tirosincinasa del KDR
(VEGFR-2), entre ellos SU11248 (sunitinib), BAY43-9006
(sorafenib) y AG-013736 (axitinib), también han demostrado
una actividad significativa contra este tipo de tumor139-141.
SU11248 (sunitinib) es un inhibidor oral multiselectivo de la
actividad tirosincinasa del VEGFR-2 y del PDGFR-␤, con actividad adicional sobre c-Kit y FLT-3. En estudios de fase II
realizados en pacientes refractarios a citocinas, con sunitinib se consiguió una tasa de respuesta del 40% y la tasa de
estabilizaciones de más de 3 meses fue del 27%. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de casi 9 meses139.
Estos ensayos dieron lugar a la aprobación de este fármaco
por la FDA y la EMEA. Un reciente ensayo de fase III aleatorizado ha comparado el sunitinib con el IFN-␣ como tratamiento de primera línea en 750 pacientes con CCR metastásico, a la dosis de 50 mg/día por vía oral durante 4
semanas, seguido de 2 semanas de descanso. Los resultados definitivos, analizados por un comité independiente,
muestran un aumento de la tasa de respuesta (31 frente
a 6%), de la mediana de la supervivencia sin progresión
(11 frente a 5 meses) y del RR (0,42; intervalo de confianza
del 95%, 0,32-0,54; p < 0,001) con sunitinib, así como una
tendencia al aumento de la supervivencia, probablemente
enmascarada por el importante número de pacientes que
recibieron sunitinib tras la progresión con IFN-␣142, con una
mejora de la calidad de vida de los pacientes tratados con
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sunitinib; todo ello, junto con un mejor perfil de toxicidad,
hace que sunitinib sea actualmente el fármaco de elección
en primera línea de tratamiento en pacientes con CCR
avanzado. El sunitinib demostró un beneficio en términos de supervivencia sin progresión de la enfermedad en
todos los subgrupos según los factores pronósticos de
Motzer.
BAY43-9006 (sorafenib) se concibió inicialmente como un
inhibidor de Raf. En ensayos de fase II su actividad en el
cáncer renal con respecto a otros tipos de neoplasias epiteliales demostró que también era capaz de inhibir KDR y
PDGFR-␤140. Sin embargo, es posible que la inhibición de
Raf por sorafenib sea relevante en este tipo de tumor, ya
que Raf se ha implicado en la supervivencia de las células
endoteliales143. Un estudio de fase II aleatorizado en pacientes con CCR metastásico demostró un aumento de la mediana de la supervivencia sin progresión: 23 semanas para
pacientes tratados con sorafenib, frente a 6 semanas para
los pacientes tratados con placebo140. En otro ensayo de
fase III aleatorizado que ha comparado el sorafenib, a la dosis de 400 mg/12 h por vía oral, con placebo en 903 pacientes con CCR metastásico que habían recibido tratamiento previo con citocinas, se demuestra un aumento
significativo de la mediana de supervivencia sin progresión
(5,5 meses para pacientes tratados con sorafenib frente a
2,8 meses para pacientes tratados con placebo; RR = 0,44;
p < 0,01)144. Con estos datos, la FDA y la EMEA aprobaron
el uso de sorafenib para el tratamiento del CCR metastásico
en segunda línea tras la falta de respuesta al tratamiento
con citocinas. Sin embargo, en un reciente ensayo de fase II
aleatorizado que comparó sorafenib con IFN-␣ en primera
línea de tratamiento en 189 pacientes con CCR avanzado,
el sorafenib no aumentó el tiempo hasta la progresión (5,7
frente a 5,6 meses; RR = 1,14; p = 0,504) ni la supervivencia global; en cambio, sí mostró un mejor perfil de toxicidad
y una mejoría de la calidad de vida de los pacientes respecto al IFN145.
AG-013736 (axitinib) es un inhibidor de la tirosincinasa, con
dianas múltiples y de administración oral, del VEGFR-1,
VEGFR-2, VEGFR-3, c-Kit y PDGFR-␤, que posee actividad
antiangiogénica. Los resultados de un estudio multicéntrico
de fase II con AG-013736 en el CCR se presentaron el año
pasado en la reunión anual de la American Society of Clinical Oncology. A 52 pacientes con CCR metastásico resistente a citocinas (un 87% con histología de células claras) se
les administró AG-013736 a dosis de 5 mg 2 veces al día
durante 4 semanas. Hubo una respuesta parcial en el 46%
de los pacientes y una estabilización de la enfermedad en
otro 40%. Cuando se presentaron los datos, no se había alcanzado la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión tras un seguimiento de 12-18 meses, y 21 pacientes
con respuesta parcial seguían con el tratamiento141.
Una cuestión clínica importante es saber si la aparente actividad de este tipo de agentes está restringida a los pacientes con carcinoma renal en quienes la función de pVHL está
comprometida.
Factor de crecimiento derivado de plaquetas. El PDGF-B es
otro de los factores de crecimiento de respuesta de HIF. El
PDGF promueve la supervivencia de los pericitos que rodean los vasos sanguíneos y, por tanto, el mantenimiento de la
vasculatura establecida146. Mientras que los vasos sanguíneos inmaduros parecen ser exclusivamente sensibles a la supresión de VEGF, las células endoteliales maduras son menos sensibles a dicha supresión147. Los experimentos de
laboratorio apuntan a que la involución de los vasos sanguíneos ya establecidos requiere la inhibición dual de VEGF y
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PDGF147,148. La mayoría de los inhibidores de KDR arriba
descritos también demuestran actividad contra el PDGFR,
lo que refleja el hecho de que KDR y PDGFR están estructuralmente relacionados. El imatinib (Glivec®), que se usa
para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y los tumores estromales gastrointestinales debido a su actividad
contra c-Abl y c-Kit, respectivamente, es otro potente inhibidor del PDGFR y actualmente se está investigando en combinación con inhibidores de VEGF/KDR para el tratamiento
del CCR avanzado. Mientras que la sobreexpresión de c-Kit
se ha demostrado por inmunohistoquímica en el carcinoma
renal tipo sarcomatoide y cromófobo149, sólo una pequeña
proporción (< 5%) de carcinomas renales de células claras
son portadores de mutaciones o sobreexpresión de cKit150,151.
Factor transformador del crecimiento alfa y receptor del factor de crecimiento epidérmico. El TGF-␣, otro de los factores
de crecimiento de respuesta al HIF, es mediador de una estimulación autocrina en las células del carcinoma renal mediante la activación del EGFR expresado en su superficie152154
. La inhibición farmacológica de EGFR es suficiente para
inhibir el crecimiento de líneas celulares de CCR inoculadas
bajo la piel de ratones inmunocomprometidos155,156. Pequeñas moléculas inhibidoras de la actividad tirosincinasa del
EGFR (erlotinib y gefitinib) y anticuerpos monoclonales (cetuximab) están actualmente aprobados para el tratamiento
de otros tipos de tumores. Desafortunadamente, los inhibidores de EGFR evaluados como agentes únicos en CCR metastásico han demostrado una actividad clínica muy limitada157,158. Por el contrario, un ensayo en fase II que evaluó la
combinación de la inhibición de EGFR y VEGF con erlotinib y
bevacizumab, respectivamente, en el CCR metastásico demostró resultados impresionantes: una tasa de respuesta del
25% y una tasa de estabilizaciones a las 8 semanas del
61%159. Sin embargo, los resultados preliminares de un ensayo en fase II aleatorizado de bevacizumab con o sin erlotinib en el CCR metastásico no evidenciaron ningún beneficio
con la combinación respecto al bevacizumab como agente
único160.
Combinaciones de fármacos
Como ya se ha mencionado, un gran número de productos
de los genes de respuesta al HIF están implicados en el desarrollo del CCR. La inhibición individual de dichas proteínas o de sus receptores ha demostrado resultados muy prometedores, como es el caso del VEGF/KDR. La inhibición
combinada de vías de señalización colaterales (combinaciones horizontales; fig. 3) mediante agentes que inhiben diferentes dianas prooncogénicas de HIF (como VEGF, PDGF y
TGF-␣) es una aproximación racional al éxito de la combinación de agentes. Por ejemplo, agentes que bloquean el
VEGF (bevacizumab) o el VEGFR (sunitinib, sorafenib o
AG-013736) pueden combinarse con inhibidores del EGFR
(erlotinib), inhibidores de mTOR (temsirolimus o everolimus) o ambos, mediante una inhibición horizontal.
Un enfoque alternativo sería combinar agentes que inhiben
indirectamente el HIF mediante la inhibición de los factores
de crecimiento de respuesta al HIF y de sus receptores,
como, por ejemplo, la combinación de un inhibidor de
mTOR con bevacizumab y/o un inhibidor de KDR como sunitinib o sorafenib (combinaciones verticales; fig. 4). En este
esquema la inhibición submáxima de cada componente en
la vía de señalización puede producir un profundo efecto,
ya que la inhibición global de dicha vía variará según el producto de los efectos de cada componente. Sin embargo, las
α
pVHL
β
=
HIF-α
VEGF
PDGF
TGF-α
VEGFR-2
PDGFR
EFGR
Fármaco A
+
Fármaco B
+
Fármaco C
Fig. 3. Combinación horizontal de fármacos: posibles dianas terapéuticas en
el cáncer renal. EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; HIF:
factor inducible por hipoxia; PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas; PDGFR: receptor del PDGF; pVHL: proteína Von Hippel-Lindau; TGF-␣:
factor transformador de crecimiento alfa; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular; VEGFR-2: receptor 2 del VEGF.
Fármaco A (p. ej., inhibidor mTOR)
HIF-α
VEGF
VEGFR-2
Fármaco B (p. ej., bevacizumab)
Fármaco C (p. ej., sorafenib)
Fig. 4. Combinación vertical de fármacos: posibles dianas terapéuticas en el
cáncer renal. HIF: factor inducible por hipoxia; mTOR: diana de la rapamicina en los mamíferos (del inglés mammalian target of rapamycin); VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular; VEGFR-2: receptor 2 del VEGF.
combinaciones de tratamientos moleculares dirigidos deben
evaluarse sistemáticamente, ya que la combinación de
agentes puede tener efectos tóxicos aditivos sin producir
necesariamente un claro beneficio clínico.
Conclusiones y perspectivas futuras
El CCR representa una enfermedad prototípica en la que el
descubrimiento de la biología molecular subyacente ha
dado lugar a avances significativos en su tratamiento. El gen
supresor tumoral VHL está mutado o silenciado en la mayoría de los casos de carcinomas renales de células claras. La
pérdida de pVHL produce la estabilización de HIF-␣, lo que
da lugar a la transcripción de genes de respuesta al HIF.
Muchos de los productos de dichos genes (VEGF, PDGF,
TGF-␣, etc.) han demostrado ser prooncogénicos en el desarrollo del CCR. Estos avances en el conocimiento de la
biología molecular del CCR han propiciado el desarrollo
de bioterapias dirigidas que representan, por vez primera en
más de una década, un avance significativo en el tratamiento de esta enfermedad, con una mejora importante en el
perfil de toxicidad con respecto a los tratamientos considerados estándar (IFN-␣ e IL-2). Entre ellas, los fármacos antiangiogénicos son los que representan un mayor avance,
especialmente el sunitinib, que se ha impuesto como el tratamiento de primera línea en pacientes con enfermedad
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avanzada. Sin embargo, los nuevos tratamientos dirigidos
contra dianas moleculares plantean nuevos desafíos e interrogantes, como son: la secuencia de administración, el beneficio del tratamiento combinado, la determinación de factores predictivos de respuesta, la mejora del perfil de
toxicidad a largo plazo, etc. Actualmente están en marcha
varios ensayos clínicos que analizan estos agentes en combinación o en el tratamiento adyuvante tras la cirugía en pacientes de alto riesgo.
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