preparacion farmacologica a partir de derivados de ester de la

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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ES 2 057 054
kInt. Cl. : A61K 31/58
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ESPAÑA
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 89119837.6
kFecha de presentación : 25.10.89
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 369 216
kFecha de publicación de la solicitud: 23.05.90
T3
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54 Tı́tulo: Preparación farmacológica a partir de derivados de éster de la hecogenina y su aplicación
en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.
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73 Titular/es: Boots Pharma GmbH
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72 Inventor/es: Streber, August S.
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74 Agente: Urizar Anasagasti, José Antonio
30 Prioridad: 15.11.88 DE 38 38 716
Oberer Weberberg 11
W-8884 Höchstädt/Donau, DE
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.10.94
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
16.10.94
Aviso:
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k
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
Preparación farmacológica a partir de derivados de éster de la hecogenina y su aplicación en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.
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El invento trata de una preparación farmacológica basada en derivados de la hecogenina y de su aplicación.
La hecogenina, que pertenece a los sapógenos esteroidales (Indice Merck. pag. 667) toma la forma
de compuesto glicósido, en el que el átomo H del grupo OH Se sustituye a través de monosacáridos y
disacáridos para la detención de las infecciones descritas (DE-05 29 26 463, DE-05 27 59 171). Ası́, los
grupos monosacáridos o disacáridos pueden ser parcial o totalmente esterilizados con ácidos monocarboxı́licos. Una combinación especialmente preferida de los derivados glicósidos de la hecogenina es el
glucósido β-D de la hecogenina y/o su éster. La actividad detentiva de la infección del compuesto mencionado se debe a la inhibición de la sı́ntesis prostaglandina. Los derivados glicósidos de la hecogenina se
prescriben sobre todo como tratamiento de los efectos infeciosos secundarios, ası́ como en la hiperplasia
benigna de próstata. El objetivo del tratamiento se refiere a la prostatitis, que acompaña de forma reactiva y consecutiva a la hiperplasi benigna de próstata.
Los mencionados derivados hecógenos, sin embargo, no están destinados a tratar casualmente mediante
inhibición del crecimiento celular o por reducción del volumen de la próstata aumentada, la hiperplasia
benigna de próstata.
Para la remisión y curación de la hiperplasia benigna de próstata, se ha empleado hasta ahora extracto
de razón de ortiga Urtica dioica, de la Urtica urens y/o sus hı́bridos correspondientes (ver bundesanzeiger
N. 173. pag. 13286). Como con muchos productos naturales, pueden darse en estos fármacos oscilaciones
de calidad, reduciéndose el contenido activo de manera que, en relación con sustancias activas sintéticas
puras, se hace necesario una dosificación comparativamente más alta.
La tarea del presente invento consiste en crear una preparación farmacológica. Esta podrı́a emplearse
especialmente en casos que exijan una terapia en el campo urogenital. Generalmente, no deberı́a limitarse
tan solo a remitir los efectos infeciosos de la hiperplasia benigna de próstata, sino a conseguir una mejorı́a,
osea, curación de la misma, mediante reacción reductiva del crecimiento celular.
Esta tarea se soluciona, según el invento, mediante un preparado farmacológico, que como sustancia
activa farmacológica contenga derivados de éster de la hecogenina según la fórmula general
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en la que R representa un grupo etı́lico, propı́lico o butı́lico, ası́ como portadores tolerables farmaceúticamente.
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La sı́ntesis de las combinaciones de la fórmula general (I) puede realizarse usualmente mediante esterilización de la hecoginina con los ácidos correspondientes. Estos pueden manipularse por métodos
conocidos mediante portadores farmacéuticos tolerantes, obteniendo polvos, pastillas, cápsulas, grageas
y pı́ldoras para su ingestión oral y emulsiones o soluciones, para la aplicación en inyecciones o infusiones.
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La dosificación adecuada es generalmente entre 3 a 30 mg/kg de peso corporal de sustancia activa por
dı́a, y la prescripción se realiza preferentemente como terapia permanente o también como tratamiento
curativo trimestral con sus descansos correspondientes.
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El invento incluye finalmente la utilización de derivados de la hecogenina según la fórmula general (I),
en la que R representa un alcohilo C1−4 y sus portadores tolerantes farmacéuticos, para la elaboración de
un medicamento aplicable al tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata en humanos y animales.
Ensayo 1: Exploraciones del volumen de la próstata en vivo.
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En una cadena de ensayos, se suministraron a perros afectados por la hiperblasia benigna de próstata
el preparado farmacológico que nos ocupa de forma oral, en grageas, durante un perı́odo de 100 dı́as. La
dosis diaria representaba ser una gragea por cada 10 kg de peso corporal, que contenı́a como sustancia
activa 5,0 mg de acetato de hecogenina. Concluido el tratamiento se comprobó, mediante control sonográfico, la remisión del volumen de la próstata.
Grupo de ensayo
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Perro
Perro
Perro
Perro
Perro
Perro
Perro
n◦
n◦
n◦
n◦
n◦
n◦
n◦
Remisión del volumen de la próstata (%) después
de un perı́odo de tratamiento de 100 dı́as
1
2
3
4
5
6
7
17,9
60,1
31,1
4,9
13,4
87,8
61,9
Valor medio
35
39,6
Los resultados arriba indicados demuestran claramente la alta efectividad del preparado farmacológico
que nos ocupa.
Ensayo 2: Exploración de la toxicidad aguda del acetado de hecogenina.
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Se hizo una averiguación de la toxicidad aguda oral y aguda intraperitonal de la sustancia de acetato
de hecogenina en un ratón NMRI, en una rata SPRD y en un conejo NZW.
Los ratones (de ambos sexos, 23-25 g) y las ratas (de ambos sexos, 130-150 g), provenı́an de un criadero controlado SPW (criador: IWF GmbH, 8192 Geretsried-Gelting), los conejos (1,9 kg) provenı́an, del
criadero: Luise Brendt, 8710 Kitzingen.
Los animales de ensayo permanecieron en habitáculos artificialmente aireados (aire estéril) a 20-21◦C
y 50-61% de humedad atmosférica relativa y con luz artificial. El cambio de noche/dı́a se realizó en
cada caso cada 12 horas, el cambio de aire aprox. 10 veces por hora. La alimentación se proporcionó ad
libitum con la dieta estandar Altromina, el brevaje ad libitum con agua corriente del grifo, descalcificada
parcialmente y controlada microbiológicamente.
Los ratones y las ratas se guardaron en jaulas de macroleno del tipo III, los conejos en jaulas de
alambre entero de Ebeco.
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El tiempo de preensayo de los animales era de una semana.
1.- Prueba de toxicidad oral aguda:
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Animales de ensayo:
Dosis:
N◦ de animales/dosis:
volumen de aplicación:
ratón NMRI
25 mg hasta 2,0 g/kg de peso corporal
n=10 (5m. + 5w)
40,0 ml/kg de peso corporal unitario
Animales de ensayo:
Dosis:
N◦ de animales/dosis:
volumen de aplicación:
rata SPRD
25 mg hasta 2,0 g/kg de peso corporal
n=10 (5m. + 5w)
40,0 ml/kg de peso corporal unitario
5
10
2.- Prueba de toxicidad intraperitonal aguda:
15
Animales de ensayo:
Dosis:
N◦ de animales/dosis:
Volumen de aplicación:
ratón NMRI
0, 1 mg hasta 50 mg/kg de peso corporal
n= (10 (5m. + 5w.)
40,0 ml/kg de peso corporal unitario
20
Animales de ensayo:
Dosis:
N◦ de animales/dosis:
Volumen de aplicación:
conejo NZW
0, 5 g hasta 2,0 g/kg de peso corporal
n=2
40,0 ml/kg de peso corporal unitario
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Resultados
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Los ratones y ratas de ensayo soportaron sin sı́ntomas las dosis suministradas durante el test de
prueba de toxicidad aguda. La Cantidad máxima suministrada equivale a unos 140 g en personas. Igualmente durante los test de prueba de toxicidad aguda intraperitonal no se presentaron sı́ntomas con las
dosis suministradas tanto a ratones como a conejos. Las cantidades máximas suministradas equivalen
a unos 35 g y 140 g en personas, respectivamente. En los ensayos aislados no se pudo determinar el
LD 50 correspondiente hasta el lı́mite superior de la dosis suministrada. La sustancia se manifestó en
los animales utilizados poco tóxicos, y de acuerdo con el decreto de ı́ndice de peligrosidad (BGBl 1487),
clasificada como mı́nimamente venenosa. No se puede contar con intoxicaciones agudas en las dosis examinadas. Por ello tampoco es de esperar que se den intoxicaciones en personas con cantidades de hasta
10 g suministradas oralmente de una toma. Con los preparados farmacológicos que nos ocupan, se ha
conseguido un producto basado en derivados esterilizados de la hecogenina, que debido a una reducción
de crecimiento celular, posibilitan su utilización en el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata,
pudiendo ser aplicada en pequeñas cantidades efectivas, apreciadas como no tóxicas.
A continuación se describe como ejemplo la producción de un compuesto farmacológico a partir del
acetato de hecogenina como agente activo.
45
Ejemplo:
Producción de un compuesto farmacológico.
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55
Las siguientes sustancias se mezclarán en un molino de bolas y después serán prensadas con una
prensa de grageas de a mm:
Acetato de hecogenina:
Lactosa:
Ca-carboximetilcelulosa:
Avicel:
Talco:
Estearato de Mg:
10,00 mg
134,00 mg
30,00 mg
10,00 mg
15,00 mg
1,00 mg
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200,00 mg
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REIVINDICACIONES
1. Proceso para la producción de un compuesto farmacológico, caracterizado por la mezcla de
derivados de éster de la hecogenina según la fórmula general
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en la que R representa un grupo etı́lico, propı́lico o butı́lico como sustancia farmacológica efectiva,
con dosificación de 3 hasta 30 mg/kg de peso corporal por dı́a con portadores tolerables indicados farmacéuticamente.
2. Aplicación de derivados de éster de la hecogenina según la fórmula general
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en donde R representa un alcohilo C1−4 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de
la hiperplasia benigna de próstata en humanos y animales.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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