P a n o r a m a

Panorama
VOL. 20 / N ÚM. 3 / 2001
2001; PP 173-175
INMUNOLOGÍA,
In Memoriam:
Josep Tormo Puchol (1960-2001)
F. SÁNCHEZ-MADRID, E. F ERNÁNDEZ RUIZ
L
a puerta del despacho se abrió una tarde y entró
un chico diciendo que era José Tormo y que que ría hacer el cristal de la proteína del receptor de
tipo lectina, KLRF1, que acabábamos de clonar
en el laboratorio... ¿Tú eres este J. Tormo?..., dije
con incredulidad señalando el primer firmante del artí culo de Nature que tenía encima de la mesa. En quince
días estábamos pidiendo un proyecto coordinado. Sólo
pudimos colaborar durante cuatro meses.
Tal como vino se fue, pero ha quedado en nuestros
corazones su extrema disponibilidad y naturalidad.
Era un hombre reservado pero entrañable y desde
aquí nos gustaría compartir con todos los que le cono cieron nuestra gratitud por haberle encontrado.
E. Fernández Ruiz
La colaboración con Josep Tormo la inició él, al
mostrar su interés en resolver la estructura tridimen sional del receptor de activación leucocitaria CD69,
tras retornar de su estancia postdoctoral en EE.UU.
Fue su entusiasmo, su enorme capacidad de trabajo,
profesionalidad y tenacidad los que le hicieron ser el
primero en conseguir, en competición directa con dos
grupos de EE.UU. los cristales de CD69 en el breve
periodo de unos meses y anticiparse en la publicación
de la estructura de la proteína. Todo este tiempo, cor tísimo para todos los que hemos tenido la suerte de
conocerle y colaborar con Josep, hemos disfrutado de
la gran iniciativa, empuje e inteligencia de un investi gador de élite y, a la vez, de una persona entrañable,
de enorme calidad y cordialidad humanas.
F. Sánchez-Madrid
RELEVANCIA DE LA APORTACIÓN
CIENTÍFICA DE JOSEP TORMO PUCHOL
(1960-2001) A LA INMUNOLOGÍA
El laboratorio de cristalografía de macromoléculas del Centro Nacional de Biotecnología era un
grupo de nueva creación bajo la dirección del Dr.
Josep Tormo Puchol, cuyo reciente fallecimiento
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IN MEMORIAM: JOSEP TORMO PUCHOL (1960-2001)
representa una pérdida inestimable para la
Inmunología. La investigación desarrollada por el
Dr. Tormo a lo largo de su carrera científica ha tenido como principal objetivo el estudio de los fenómenos de reconocimiento molecular y de las relaciones estructura-función en sistemas biológicos,
mediante una combinación de técnicas biofísicas
y bioquímicas con un especial énfasis en la cristalografía de rayos X. Un área prioritaria de su trabajo ha sido el análisis de los mecanismos patogénicos de virus y bacterias, así como de las
interacciones receptor-ligando que gobiernan la
respuesta inmunitaria frente a estos patógenos. En
concreto, el grupo tenía previsto continuar los
estudios de los mecanismos de presentación de
antígenos peptídicos por moléculas del Complejo
Mayor de Histocompatibilidad y su reconocimiento por receptores de linfocitos, células citotóxicas
naturales (NK) y otros leucocitos. Ya había iniciado el estudio de dos familias estructurales de
receptores (receptores de la superfamilia de las
inmunoglobulinas y receptores de la superfamilia
de las lectinas tipo C) que controlan diversos
aspectos de la regulación de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. El conocimiento detallado de las bases moleculares de estos fenómenos
es de un gran interés, no sólo para aspectos fundamentales y básicos, sino también por su potencial
importancia práctica en el desarrollo de nuevas
terapias.
Las dos áreas de estudio concretas en las que el
Dr. Josep Tormo ha realizado su investigación y
descubrimientos en el área de la Inmunología en
los últimos años han sido las siguientes:
Presentación de antígenos por las moléculas
MHC de clase I
Como continuación de los estudios estructurales sobre la presentación de antígenos peptídicos
por moléculas MHC de clase I, desarrollada por el
durante su estancia en el Laboratorio de Biofísica
Molecular de la Universidad de Oxford, había abordado el análisis de los factores necesarios para el
correcto ensamblaje del complejo ternario MHC
de clase I que comprende la cadena pesada, la subunidad β2-microglobulina y el péptido antigénico.
En concreto, analizó qué fracción mínima del péptido antigénico era suficiente para el correcto plegamiento y estabilización de la molécula, descubriendo que los péptidos que comprendían la mitad
C-terminal eran capaces de inducir el plegamiento
de la molécula dando lugar a una estructura prácticamente idéntica a la nativa, aunque menos estable. Esto se comprobó mediante el estudio biofísico de los diversos complejos, así como con la
determinación de la estructura tridimensional del
complejo entre la molécula MHC de ratón H-2Db
y el péptido sintético NYPAL que incluye los cinco
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residuos carboxi-terminales del antígeno vírico
FAPNYPAL. Estos estudios los desarrolló en colaboración con el laboratorio de los doctores Yvonne
Jones y Tim Elliot de la Universidad de Oxford
(Nature 1997; 387: 630). Recientemente había iniciado una colaboración con el laboratorio del
Profesor José Antonio López de Castro del Centro
de Biología Molecular (UAM) para abordar el estudio de la presentación, por moléculas MHC de clase I, de antígenos peptídicos con diversas modificaciones postraduccionales.
Estructura y función de receptores de la superfamilia de las lectinas dependientes de calcio
en la superficie de células NK y otros linajes
hematopoyéticos.
La función de las células NK, de ciertos linfocitos T, así como de otros tipos celulares de origen
hematopoyético, está regulada por la interacción
entre receptores en la superficie de sus membranas y sus ligandos específicos. Un amplio grupo
de estos receptores se caracteriza por poseer, en su
porción extracelular, dominios estructuralmente
emparentados con lectinas animales dependientes de calcio (lectinas tipo C). Sin embargo, en la
mayoría de casos, estos receptores celulares no
reconocen azúcares como ligandos. En los receptores de esta superfamilia mejor caracterizados
que son los receptores de las células NK, los ligandos son moléculas MHC de clase I. La interacción
entre receptores en la superficie de la célula NK y
moléculas MHC de clase I, en la célula diana, regula la actividad citolítica de aquéllas. Josep Tormo
en colaboración con los laboratorios de los doctores Roy Mariuzza de la Universidad de Maryland
y David Margulies de los Institutos Nacionales de
la Salud de los Estados Unidos, logró determinar
la estructura del complejo entre un receptor de
ratón de esta superfamilia, el receptor Ly49A, y
una molécula MHC de clase I, H-2Dd (Nature
1999; 402: 623). La estructura muestra que el
receptor interactúa con la porción de la molécula
MHC que une el péptido antigénico, pero en una
región suficientemente alejada del péptido de
modo que no contacta directamente con éste y deja
libre la superficie reconocida por los receptores de
los linfocitos T. Ésta ha sido la primera estructura
tridimensional resuelta para un complejo entre un
receptor de células NK y su ligando.
Otros receptores de esta superfamilia, como el
receptor CD69 que está presente en la superficie de
numerosos tipos celulares de origen hematopoyético, reconocen ligandos todavía desconocidos. En
colaboración con el grupo del Dr. Francisco
Sánchez-Madrid del Hospital Universitario de la
Princesa, Josep Tormo emprendió el análisis estructural y funcional de CD69, logrando determinar la
estructura de la porción extracelular de CD69 en
INMUNOLOGÍA
dos formas cristalinas distintas a resoluciones de
2.0 Å y 1.5 Å, respectivamente (J. Biol. Chem 2001;
276: 7312). Su estructura presenta muchas similitudes con las estructuras cristalinas conocidas de
otros receptores de células NK: CD94 y Ly49A. El
modo de dimerización de CD69 es muy semejante
a la de estos dos receptores pero distinto del modo
de oligomerización de las lectinas. La región de
dimerización CD69 muestra, en las estructuras
cristalinas, cierto desorden que sugeriría cierta
movilidad en esta región. Esta observación concuerda con la plasticidad del dímero de Ly49 observada en su complejo con H-2Dd. La plasticidad de
estos receptores podría facilitar su unión bivalente
a membranas celulares o ligandos oligoméricos.
La inspección del posible sitio de unión al ligando, por analogía con Ly49A y las lectinas verdaderas, muestra que CD69 es el receptor estructuralmente más distante de las lectinas. Los dos lazos
peptídicos, responsables en las lectinas tipo C de
coordinar los iones Ca2+ y unir los azúcares, y que
estaban parcialmente conservados en los receptores CD94 y Ly49A, están totalmente ausentes en
CD69. La posible región de unión se caracteriza
también por la presencia de un pequeño núcleo
hidrófobo rodeado de residuos conservados y cargados negativamente. La extensa alteración del
posible sitio de unión concuerda con la falta de
unión de CD69 a diversos azúcares. Josep planeaba abordar la caracterización de las interacciones
de CD69 con su ligando, tan pronto como fuera
identificado.
Josep Tormo inició también los estudios de la
estructura tridimensional de otro receptor de
células NK en colaboración con el Dr. Miguel
F. SÁNCHEZ -MADRID Y E. FERNÁNDEZ-RUIZ
López-Botet de la Universidad Pompeu-Fabra.
Finalmente, el proyecto coordinado con la Dra.
Elena Fernández Ruiz de la Unidad de Biología
Molecular del Hospital de la Princesa, de cristalizar y resolver la estructura de los nuevos receptores de tipo lectina, KLRF1 expresado en células
NK y DECTIN-1 y DLEC específicos de células
dendríticas, se ha visto truncado.
CORRESPONDENCIA:
Francisco Sánchez-Madrid
Servicio de Inmunología
Hospital de la Princesa
Diego de León, 62
28006 Madrid
Tel.: 91-5202307
Fax: 91-5202374
E-mail: [email protected]
Nota de la redacción
Josep Tormo Puchol falleció en Barcelona el día
21 de junio de 2001. En los últimos años, Josep fue
miembro del C.S.I.C. en el Departamento de
Estructura Macromolecular del Centro Nacional de
Biotecnología en Madrid. Colegas, colaboradores y
amigos de Josep celebrarán una reunión científica
en su honor los días 19 y 20 de noviembre del año
en curso en la sede del Centro Nacional de
Biotecnología en Madrid. Información concerniente a esta reunión está disponible en la dirección electrónica http://www.ibmb.csic.es/J.Tormo.
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