aspectos generales - Cirugía Sanchinarro

PARTE I
ASPECTOS
GENERALES
1
2
PERPECTIVA HISTÓRICA
DEL TRASPLANTE HEPÁTICO
Capítulo
1
Juan Carlos Meneu-Diaz
Enrique Moreno-Gonzalez
Carmelo Loinaz
Ignacio García
Almudena Moreno
INTRODUCCIÓN
La Historia del trasplante hepático es el relato de
la perseverancia, de la inquietud, de la inteligencia y
del valor humano. Pero es sobre todo, el ejemplo y la
generosidad de miles de seres, que entendiendo el
sufrimiento de otros, a veces tan lejanos a ellos, han
ofrecido parte de sus propias vidas al dejar aquí, entre nosotros, sus valiosos órganos.
plante clínico de órganos, inicialmente llevado a
cabo en modelos experimentales11-18.
La inspiración y la visión de cirujanos y auténticos científicos como Hume, Medawar, Shumway,
Calne, o Starzl19-22, proporcionaron la combinación necesaria de energía, intelecto y habilidad quirúrgica, para el establecimiento del trasplante de
órganos, como una modalidad terapéutica real en
las postrimerías23,24 del siglo XX.
El mundo de los historiadores1,2, se debate en
dos escuelas de pensamiento, tratando de explicar
el ímpetu que subyace en el progreso de la Humanidad. Desde una perspectiva fundamentalmente
renacentista, determinados individuos, dotados de
excelencia, crearían las circunstancias idóneas para
el progreso y quebrantarían así la inercia de la inmovilidad en que estaría sumida la especie humana. Por el contrario, la escuela determinista, establece
que la conjunción de una serie de eventos espontáneos (sociales, culturales, raciales etc...), crea la
idoneidad del momento para el progreso. En este
contexto, el Hombre, conduciría la situación propiciatoria desencadenándose un fenómeno que
culminaría con la ruptura de la inercia, permitiendo el progreso en el más amplio sentido.
Es comúnmente admitido, que el hito histórico en el nacimiento del trasplante en humanos, lo
marcó el realizado en 1954 por el Dr. Joseph Murray en el Hospital Peter Bent Brigham en Boston2529. En aquella ocasión, los gemelos Herrick (Richard
y Ronald), fueron donante y receptor. Era el primer trasplante alogénico e isogénico en la Historia de la Humanidad, y aunque en este caso el
rechazo no constituyó un problema, marcó las bases del futuro y de la aplicabilidad del alotrasplante30-33. Ello fué seguido de una era de trasplantes
renales con donantes cadáver o donantes vivos,
en los que el mayor problema, el rechazo, trataba
de solventarse mediante procedimientos inespecíficos34-43 de inmunosupresión global (drogas antiproliferativas, irradiación corporal total etc...).
La lectura meditada de la Historia del trasplante de órganos 3-10, revela la existencia de
múltiples hechos que soportan ambas teorías6-10.
No podríamos hoy entender la existencia del
trasplante cardíaco sin el desarrollo del “by- pass”
cardiopulmonar. El trasplante renal llegó a ser una
realidad tangible gracias al soporte vital de la diálisis. El vínculo entre la Investigación Básica y la
Cirugía, ha sido crucial en el desarrollo del tras-
Posteriormente, el descubrimiento de otros fármacos44-51 de probada especificidad y eficacia, ha
marcado el meteórico desarrollo del trasplante de
órganos2,52-56.
La Década de los Años Sesenta
Fué a comienzos de los años sesenta, cuando
Schwartz y Dameshek45,46, descubrieron que la 63
mercaptopurina, un entonces conocido antimetabolito que interfería en la división celular, tenía
capacidad inmunosupresora5,25,46. La utilización de
la azatioprina (su derivado imidazólico) en el tratamiento del rechazo en enfermos trasplantados
de riñón, ofreció inicialmente resultados esperanzadores57-61. A mitad de la década, el uso combinado de azatioprina y corticoides en los pacientes
trasplantados con un injerto de donante cadáver6267, permitió alcanzar una supervivencia anual del
50%-60%, mientras que ésta se situaba entre el 70%80% en el contexto de injertos de donante vivo54,6875. Simultáneamente, la eficacia de los corticoides
a altas dosis en el tratamiento del rechazo agudo76,
permitió que el trasplante primario renal, se erigiera finalmente como una opción terapéutica válida77-84. Los grupos de trasplante, proliferaron, a
pesar de las tasas de morbilidad y mortalidad todavía asociadas al procedimiento77,80,83. En el año
1963, los únicos programas activos en los Estados
Unidos, se encontraban en Boston (Bent Brigham
Hospital), en Virginia (Medical College of Virginia)
y en Denver (University of Colorado). Un año más
tarde, 25 programas ofrecían el trasplante renal
como opción terapéutica en el país1.
El rechazo agudo corticorresistente85-87, representaba un grave problema, no sólo en el trasplante
renal sino también en el llevado a cabo en otros
órganos, incluyendo el corazón o el hígado88-97. En
1966, Waksman (Edimburgo) y Najarian (Minesotta), introdujeron en la práctica clínica, el uso de
sueros antilinfocíticos con el objeto de tratar el rechazo corticorresistente. Se trataba de mezclas heterogéneas de anticuerpos, producidos al inyectar
linfocitos humanos en animales (caballos o conejos). Mediante su aplicación, el rechazo agudo podía verse revertido1,2,98-102.
Es indudable que en este punto, como en otros
momentos de la Historia, el avance realizado en el
campo del trasplante en humanos, obligó al replanteamiento de ciertos principios éticos, religiosos y
legislativos. Los conceptos, casi místicos, de “muerte cerebral” y “donación de órganos”, abandonaron las sombras de lo desconocido y misterioso,
para convertirse en realidades de la vida hospitalaria y ser legislativamente codificadas.
En consecuencia, los centros de trasplante, que
concentraban la experiencia de la práctica clínica
y la más intensa actividad investigadora inmunobiológica, se convirtieron progresivamente en la
“Meca” de tratamiento para estos pacientes1, 28.
4
La Década de los Años Setenta
Opelz y Terasaki1,2,74,75,102 aportaron a la comunidad científica internacional el resultado de un
trabajo de investigación clínica, llevado a cabo en
el Registro de Trasplantes Renales de la Universidad de California Los Angeles. En él, mostraron
un incremento en la supervivencia de los injertos
renales en pacientes previamente transfundidos
con sangre proveniente de múltiples donantes.
Una modificación de éste procedimiento, se basaba en el uso de sangre de donantes específicos,
propugnado por Salvatierra1. Se argumentó, a pesar de la aparente irracionalidad del procedimiento, que la transfusión alteraba el sistema
inmunológico del receptor mediante una delección clonal, mediante la formación de anticuerpos
anti idiotipo o mediante la inducción de células
supresoras1.
La Década de los Años Ochenta
En términos generales, podríamos considerar
que los ochenta103-111, han sido la “Década de los
Trasplantes”. El riñón, el hígado, el corazón, el
pulmón, el intestino, o el páncreas, constituyen tan
sólo algunos de los ejemplos de órganos trasplantados con éxito en éste período, fundamentalmente
debido a la introducción en la práctica clínica32-35
de la ciclosporina (1983). Este inmunosupresor,
inhibidor de la formación de IL-2, permitió el desarrollo de los múltiples programas de trasplantes
activos hoy en el mundo.
La así llamada triple terapia inmunosupresora
(azatioprina, ciclosporina y corticoesteroides), representó la base de los regímenes profilácticos,
proporcionando una eficaz depresión del sistema
inmune sin incrementar dramáticamente la tasa de
complicaciones de origen infeccioso en los enfermos trasplantados. Como consecuencia, la terapia
transfusional previa al trasplante, quedó en desuso44,47,48,101,112-115.
El éxito asociado a la introducción de la ciclosporina en la clínica39 (supervivencia del injerto al
año por encima del 70% en el riñón, el hígado, el
corazón), junto con el desarrollo de soluciones de
preservación más adecuadas (Universidad de Wisconsin), determinó la completa aceptación del trasplante como opción terapéutica 1,47,48 . La
consecuencia inmediata, fué el incremento proporcional en la lista de candidatos, el incremento en
las indicaciones de trasplante, el retraso en la obtención de un órgano para ser trasplantado, y como
consecuencia, el fallecimiento de pacientes en lista de espera. Por este motivo, en el contexto del
impetuoso desarrollo de la actividad trasplantadora internacional, se hizo necesaria la creación de
organismos encargados de la justa obtención y reparto de los órganos.
El rechazo crónico, continuaba siendo una
enfermedad intratable, gravando en un 15% la
pérdida de injertos44,48. El rechazo agudo, prevalecía a pesar de la introducción de nuevos fármacos. La terapia corticoidea constituía el
tratamiento en el rechazo agudo y en su defecto, los sueros antilinfocíticos1,2,115.
La Década de los Años Noventa
Las técnicas de hibridación, hicieron posible
que la terapia con anticuerpos monoclonales
(OKT3), dirigidos contra los antígenos (CD3) de
superficie de los linfocitos T, fuese una realidad
creada por el Dr. Goldstein e instaurada en la práctica clínica por el Dr Cosimi1,2. El OKT3, sustituyó
a las globulina antilinfocíticas en el tratamiento del
rechazo agudo corticorresistente1,44, con unas probabilidades de remisión del mismo, del 90%.
Una vez más, la enérgica manipulación del sistema inmunológico (OKT3), condicionó la aparición de nuevos problemas clínicos (como el
síndrome de permeabilidad capilar, la aparición de
anticuerpos en el receptor frente al OKT3), haciendo difícil su administración en algunos casos. El
desarrollo de enfermedades inmunoproliferativas
en relación con la severidad de la depresión del
sistema inmune (linfomas en relación con el virus
de Epstein-Barr), se hizo también evidente.
La década de los noventa, ha venido marcada
por la aplicación de nuevas drogas inmunosupresoras, como el tacrolimus y el mofetil micofenolato11,44,55,115. También y debido a la creciente carencia
de órganos, un renovado interés por el xenotrasplante se ha desarrollado en el círculo científico
internacional1,44,116. El avance realizado en los últimos años en ingeniería genética y biología molecular, han permitido la creación de cerdos
transgénicos como potenciales donantes de órganos1. El principal obstáculo y signo de preocupación, continúa siendo la transmisión de
enfermedades de los animales a los seres humanos (zoonosis), en el contexto del trasplante1,44,116.
EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL TRASPLANTE
HEPÁTICO:UNA HISTORIA DEL PASADO
CON UN GRAN FUTURO
El primer intento de trasplante hepático en
humanos se realizó en 1963 por el Dr Starzl1,44,114.
El receptor era un niño de 3 años con una atresia
de vías biliares que falleció exanguinado durante
la intervención. La tragedia que representó aquel
primer intento condujo al desarrollo del tromboelastograma que permitió el llevar a cabo el trasplante hepático con posterioridad y sin temor a la
coagulopatía incontrolada. Con posterioridad a
este primer receptor se realizaron dos trasplantes
más (22 y 7 días de vida respectivamente).
Simultáneamente, la Universidad de Harvard
y la Universidad de París, publicaron sus desalentadores resultados 1,114. Se llevaron a cabo 7 trasplantes en humanos (5 en Denver, uno en París y
otro más en Boston). La coagulopatía intraoperatoria y las complicaciones derivadas del uso de fármacos anticoagulantes, el rechazo, la hemorragia
digestiva, la sepsis por peritonitis biliar, la neumonitis, la enfermedad tromboembólica pulmonar, los
abscesos hepáticos y el fallo hepático condicionaron la elevada mortalidad intra y perioperatoria,
por los que los diversos programas de trasplante
clínico, se autoimpusieron una demora en la aplicabilidad del procedimiento hasta obtener más información derivada del trabajo en el laboratorio 115.
En éste momento, la comunidad científica internacional se preguntaba sobre la aplicabilidad real
de un procedimiento, técnicamente difícil, en el contexto de enfermos para los que se carecía de una
adecuada pauta inmunosupresora y de preservación para un órgano tan sensible a la isquemia18,85
En el verano de 1967, Starzl1,114 realizaba con
éxito, en un niño de año y medio de edad, portador de un hepatoma gigante, el primero de una
serie de trasplantes que arrojaron supervivencias
prolongadas (hasta un máximo de dos años y medio). Durante los doce años siguientes, en los que
en la Universidad de Colorado se realizaron más
de 170 trasplantes, la mortalidad al año se situó en
el 50% y un 18% de estos enfermos, vivieron más
de diez años. Todos ellos habían sido tratados con
azatioprina, corticoides y globulina policlonal antilinfocitaria1,119
Calne81,44 en la Universidad de Cambrigde,
también inició su trabajo en el trasplante clínico
en humanos, obteniendo resultados similares a los
5
de Starzl. Pichlmayer (1972), Bismuth (1974), también reflejaron la ardua tarea de la aplicación clínica de un procedimiento gravado con una alta
mortalidad a pesar de casos aislados de supervivencias prolongadas1,114. En nuestro país, el primer traplante hepático fué realizado por el equipo
coordinado por los doctores Margarit y Jaurrieta
(Barcelona, 1984).
Francis D. Moore33,117,118, un año antes de la publicación del compendio, había iniciado una línea
de investigación independiente en el “Peter Bent
Brigham Hospital” de Boston, con relación al trasplante ortotópico de hígado en perros y que constituyó la lógica prolongación de un compromiso
institucional en el desarrollo de los trasplantes de
órganos, iniciado años antes con los renales1,29,70.
El nacimiento de la técnica quirúrgica del trasplante de órganos coincide con el inicio de la Cirugía Vascular desarrollada por Alexis Carrell3,120.
Hace casi un siglo, el mismo autor (1902) describió
la técnica de trasplante intestinal y anastomosis
vasculares en animales de experimentación (perros), pero no se llevaron a cabo avances significativos en el ámbito del trasplante de órganos
abdominales hasta la década de los años 50. En ésta,
Lillehei (1956), realizó un trasplante intestinal completo después de preservar el injerto con una solución salina helada121,122.
Simultáneamente, la extensa labor investigadora realizada en la Universidad de Northwestern
Chicago1,44,114, en relación con la regulación mutua entre el hígado y el metabolismo de la insulina4,6, condujeron finalmente al desarrollo de un
nuevo campo denominado la Fisiopatología Hepatotrófica. Se describió una nueva técnica para
realizar la hepatectomía total73 y el implante del
hígado en la fosa hepática (Julio 1958).
El concepto de “trasplante hepático”, apareció
por primera vez descrito en la literatura científica1, en el año 1955 por C. Stuart Welch. Llevó a
cabo en un perro, lo que hoy conocemos como trasplante hepático auxiliar, con un injerto procedente de otro y ubicándolo a nivel del espacio
paravertebral (una anastomosis hepático-aórtica o
hepático-ilíaca y una anastomosis portocava). En
ninguno de los casos descritos por Welch, se manipuló inmunológicamente al receptor. En consecuencia, la destrucción del injerto fue
fulminante4,117,123-128. Sin duda, los resultados no
fueron los deseables, precisando el transcurso de
diez años (Eck), para determinar qué factores, aparte de la existencia del rechazo, influyeron de forma definitiva en la rápida destrucción del injerto.
El concepto de “recambio” hepático, esto es, la
sustitución de un órgano por otro localizado en el
mismo lugar anatómico, es lo que se conoce como
trasplante hepático ortotópico. Concepto introducido por el Dr. Jack Cannon1,2, que especuló sobre
el papel “modificador” que el propio hígado, podría desempeñar en el desencadenamiento del rechazo a los órganos y tejidos trasplantados, y por
tanto en el desarrollo del rechazo sobre los injertos hepáticos. Si bien ninguno de los animales que
trasplantó Cannon sobrevivió al procedimiento, su
trabajo fué recogido en el compendio del Congreso de Woodruff129, donde quedaron reflejadas80
todas las experiencias relativas al trasplante hasta
el año 1959.
6
Mediante éste procedimiento, se argumentó de
forma consistente, la necesidad vital de proveer de
flujo portal al hígado130, como fuente indispensable del trofismo76,81. No obstante, aun fueron precisos otros veinte años, para demostrar por qué el
mantenimiento del flujo a través de la vena porta,
era determinante en la viabilidad del injerto76.
De lo expuesto anteriormente, deducimos que
a pesar de la ausencia de inmunosupresión efectiva, en el transcurso de los años 1958 y 1959, existía
ya una sólida base para el desarrollo de la actividad trasplantadora.
En Abril de 1960, con motivo de la Reunión de
la Asociación Americana de Cirugía, Moore1 presentó su experiencia con 31 perros, de los cuales,
siete sobrevivieron entre 4-12 días. En discusión a
este trabajo, Starzl aludió a su propia experiencia114
con 60 animales de experimentación, de los cuales
18 sobrevivieron entre 4 y 20 días. En ambas series, la presencia de rechazo, se describió como un
acontecimiento presente a partir del 5º o 6º día,
constituyendo la razón primordial de las altas tasas de mortalidad.
Años más tarde, Groth1 demostró que la ausencia de flujo hepático a través de la vena porta,
constituía un factor crucial en la pérdida del injerto. Además de haber dilucidado de esta forma la
necesidad de preservar el flujo esplácnico en el
hígado injertado, los trabajos de experimentación
animal sentaron también las bases para llevar a
cabo con éxito el trasplante hepático.
La necesidad de descompresión portal durante la fase anhepática en el receptor quedó amplia-
mente demostrada en los trabajos experimentales
más precoces. Sin embargo su aplicación clínica
inicial estuvo gravada con una elevada tasa de
complicaciones (tromboembolismo pulmonar) que
en ocasiones condujeron al fallecimiento del receptor. Por este motivo, el uso de los mismos se detuvo durante una serie de años hasta que el
desarrollo tecnológico permitió la introducción del
by-pass venovenoso1.
Inicialmente, la preservación del injerto se realizó mediante la infusión de soluciones salinas
congeladas por vía portal. Por ello, hasta el año
1987, la soluciones empleadas, tradicionalmente
electrolíticas (Ringer lactado, Collins, Eurocollins),
permitían tan sólo unas horas de margen (5-6) antes de llevar a cabo el implante. La intensa labor
investigadora dirigida por Belzer en la Universidad de Wisconsin41,43, en relación con la preservación del injerto, permitió prolongar de forma
segura el tiempo de isquemia (18-24 horas). Este
hecho, ha supuesto un espectacular avance en la
aplicabilidad clínica del trasplante de órganos.
ASPECTOS INMUNOLOGIOS. TOLERANCIA
INMUNOLOGICA
“El rechazo, constituye un fenómeno básicamente inmunológico, caracterizado por la especificidad y la memoria...”
Sir Peter Medawar
Discurso de aceptación Premio Nobel
Con estas palabras, el biólogo británico galardonado en 1960, abría las puertas con sus trabajos
de investigación al campo de la inmunología en el
trasplante12,88,131-134. El rechazo representa sin embargo un fenómeno reducible mediante la debilitación del sistema inmune (irradiación corporal
total, corticoterapia, derivados de las tiopurinas...).
El control del mismo practicado hasta comienzos
de 1962 se basaba en el uso de modalidades no
combinadas, marcadas por efectos secundarios letales que arrojaban un panorama pesimista con
relación a su aplicabilidad clínica en humanos.
Sin embargo Marchioro1 en 1964, demostró que
el uso combinado de azatioprina y prednisona,
tenía un efecto sinérgico cuando se utilizaba en
pacientes trasplantados de riñón. Este hecho precipitó una revolución en el trasplante clínico. El
rechazo podría ser revertido con la prednisona
mientras se producía un cambio aparentemente
inexplicable en la relación huésped-injerto. Correcta funcionalidad en pacientes receptores de injertos funcionantes durante más de 3 años.
El problema del rechazo corticorresistente se
resolvió parcialmente con el desarrollo de sueros
antilinfocitarios (ALG, ATG) pero aun así los problemas inmunológicos del trasplante hepático impedían, con anterioridad a la década de los ochenta
que la supervivencia “ a largo plazo” rebasase el
30% al año.
Como ya se ha señalado anteriormente, la década de los años ochenta fue la de los trasplantes.
La disponibilidad de la ciclosporina para el uso clínico se alcanzó en el año 1983, pero su capacidad
inmunosupresora había sido demostrada en el año
1979 por el grupo de Calne1,44. La supervivencia
obtenida a los 12 meses alcanzó el 70% de los pacientes en la serie de Starzl al combinar ciclosporina, los esteroides y la azatioprina.
A finales de los años ochenta (1989), la introducción del tacrolimus en el ámbito de la clínica1,2
permitió también obtener mejores tasas de supervivencia en el injerto y en el paciente (90% al cabo
del primer año).
Finalmente en los últimos 10 años, las técnicas
de hibridación han hecho posible la obtención de
anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente contra marcadores antigénicos situados en
la superficie de los linfocitos T, lo cual ha representado un doble avance en el campo de la inmunología del trasplante.
Por otra parte, la creación y administración de
anticuerpos monoclonales anti CD3 (OKT3) en
pequeñas cantidades (5 mg) ha permitido la eliminación de los linfocitos T en minutos, aconsejándose su uso en los rechazos corticorresistente o en
la terapia de inducción inmediata postrasplante.
Al mismo tiempo, mediante técnicas de hibridoma, se ha facilitado la detección de células del
donante en la piel, en la sangre y en el tejido linfático de los receptores de más de seis años de vida
con injertos funcionantes, lo que significa que se
han convertido en quimeras con células provenientes del donante47,137-139. Esta observación dió comienzo al estudio de la inducción de tolerancia
inmunológica en el trasplante hepático con donante cadáver añadiendo células de la medula ósea
del donante al receptor en conjunción con el trasplante del órgano sólido. De esta forma se reduci7
rían las dosis y el número de fármacos inmunosupresores al inducir la tolerancia mediante la creación de quimeras1,2
ASPECTOS ETICOS. DONANTES DE
ORGANOS Y CANDIDATOS A TRASPLANTE
HEPÁTICO
Una vez establecido que el trasplante podía
realizarse con éxito desde el punto de vista técnico, aceptado el concepto de muerte cerebral, introducida en la práctica clínica la solución de Belzer
y probado que los fármacos inmunosupresores
garantizaban supervivencias a más largo plazo
(80%-90% al año), la comunidad científica tuvo que
replantearse las indicaciones para las que inicialmente se concebía el trasplante de hígado.
Preservar la vida del paciente no debía ser la
única prioridad como se pretendía en las primeras
décadas de aplicación clínica. Con el trasplante
hepático, podía lograrse además calidad de vida.
En consecuencia, las indicaciones se modificaron
al tiempo que el número de contraindicaciones
absolutas se reducía considerablemente. Las estimaciones sobre las necesidades de trasplante que
hacían referencia a 10-15 casos por millón de habitantes se vió repentinamente incrementada a 100
casos.
En la actualidad, en la mayoría de los países en
que se lleva a cabo el trasplante hepático, el principal limitante al mismo es el número de órganos
disponibles. En los EEUU, desde 1995, la lista de
espera anual supera a los 40.000 pacientes y apenas se obtienen 5200 injertos provenientes de cadáver, muy por debajo de los potenciales donantes
obtenibles.
Hoy por hoy y con el objeto de adecuar la demanda de órganos disponibles se han explorado
varias alternativas: el trasplante de órgano reducido, la bipartición, el xenotrasplante, el trasplante
de hepatocitos, el donante en asistolia, y el donante vivo. En la próxima década, asistiremos con toda
probabilidad a la resolución de los dilemas más
acuciantes en relación con el trasplante; la utilidad
del xenotrasplante, el desarrollo del trasplante de
hepatocitos, la inducción de tolerancia inmunológica y la seguridad del trasplante de donante vivo.
En suma, el trasplante ha sido un microcosmos
del cambiante mundo de la Ciencia y la Medicina.
Representa una actividad extraordinariamente
8
prolífica, que ha modificado también conductas
intelectuales, sociales y morales. El avance ha implicado a todos los sectores de la sociedad, desde
los investigadores básicos hasta los jueces y legisladores. No obstante, lo más relevante y espectacular, es constatar que gracias al esfuerzo de todos
ellos, el trasplante clínico de órganos, es una realidad cotidiana. Quizá en el próximo milenio, cuando las enfermedades orgánicas terminales puedan
prevenirse o incluso modificarse genéticamente, la
Historia del trasplante y sus protagonistas, constituya una fascinante aberración de finales del siglo
XX. Hoy, es la opción de miles de pacientes, que
son, en primer y último término, la razón de nuestro esfuerzo.
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