ALTEPLASE Y BEVACIZUMAB INTRAVITREOS EN EL

ALTEPLASE Y BEVACIZUMAB INTRAVITREOS EN EL TRATAMIENTO DE HEMORRAGIAS VÍTREAS
RECURRENTES EN PACIENTES CON VITRECTOMIA POR RETINOPATÍA DIABÉTICA PROLIFERATIVA.
Las hemorragias vítreas postoperatorias después de la vitrectomía pars plana por retinopatía
diabética proliferativa son eventos relativamente frecuentes con una incidencia del 29 al 75%. Esta
complicación retrasa la recuperación visual y puede necesitar procedimientos quirúrgicos
posteriores. A pesar de que el origen no es siempre identificable, algunas causas de hemorragia
temprana pueden ser, dispersión de la sangre residual a partir del margen vítreo residual, del
tejido fibrovascular residual o de la base del vítreo. Algunas causas de hemorragia vítrea tardía
pueden ser aquellas que proceden de las proliferaciones fibrovasculares a partir del sitio de las
escleroromías o nuevo crecimiento vascular de la retina.
Existen diversas técnicas intraoperatorias para disminuir la incidencia de esta como lo son, la
crioterapia de los sitios de esclerotomía, así como de la retina periférica y el uso de gas
intravítreo.(1,2)
El sistema de aclaramiento vítreo posterior a hemorragia depende de la fibrinólisis del coagulo y
la hemólisis del mismo, con subsecuente fagocitosis mediada por diversas células en especial
polimorfonucleares. Y la reducción en el aclaramiento puede ser debido a la disminución de la
actividad fibrinolítica en el vítreo, observada en trastornos proliferativos. (3,4)
El alteplase, un activador tisular del plasminógeno recombinante humano, una glucoproteína que
activa el plasminógeno directamente a plasmina. Cuando se administra por vía endovenosa, el
alteplase permanece relativamente inactivo en el sistema circulatorio. Una vez unido a la fibrina,
se activa induciendo la conversión de plasminógeno a plasmina, conduciendo a la disolución del
coágulo de fibrina. (5) Ha sido utilizado en algunos estudios para lisis en hemorragias
submaculares y se han reportado tasa de éxito elevadas en el aclaramiento de hemorragias vítreas
postquirúrgicas, sin encontrar efectos adversos ni de toxicidad retiniana o de estructuras del
segmento anterior de manera significativa, (6,7,8,9)
Conociendo además que la retina isquémica produce de manera significativa factor vascular de
crecimiento endotelial (VEGF), el cual es responsable entre otros mecanismos de la formación de
oclusión microvascular, formación de telangiectasias y neovascularización retiniana, que como ya
se mencionó es una causa importante de hemorragias vítreas tanto primarias como recurrentes en
aquellos pacientes postoperados de vitrectomía pars plana.(10)
Recientemente, un anticuerpo humano recombinado, bevacizumab el cual une todas las isoformas
del VEGF, ha sido utilizado con éxito en varios estudios para inducir rápidamente la regresión de
neovascularización del iris y la retina .(11,12) incluso se ha reportado su uso para el aclaramiento
de hemorragias vítreas, ya que se infiere que estas son debidas a múltiples episodios de sangrado
procedentes de uno o varios sitios, los cuales ocurren durante al proceso de aclaramiento y estos
podrían ser prevenidos por el bavacizumab.(13) Lo que sugiere que el bevacizumab intravítreo
puede reducir los sangrados recurrentes, debido a la regresión de la neovascularización,
permitiendo que se lleve a cabo el proceso de aclaramiento vítreo.
Justificación.
Debido a que las hemorragias vítreas recurrentes son eventos frecuentes posterior a vitrectomia
pars plana por retinopatia diabética proliferativa y que estas son causa importante de deterioro
visual en estos pacientes. Se realizó el presente estudio para evaluar la efectividad del alteplase en
combinación con el bavacizumab intravítreos en el aclaramiento de las hemorragias vítreas
postquirúrgicas, ya que no existen reportes previos que evalúen la efectividad de ambos fármacos
en este padecimiento.
Hipótesis.
Si el bevacizumab intravítreo es una molécula que favorece el aclaramiento de hemorragias
vítreas debido a que puede reducir los episodios de sangrados recurrentes de los sitios de
neovascularización, lo cual detendría el flujo hemático hacia la cavidad vítrea, mientras que el
alteplase un potente fibrinolítico será capaz de lisar los coágulos fibrinohématicos de una manera
más efectiva para su posterior degradación por el sistema fagocítico; Entonces la combinación de
alteplase y bevacizumab intravítreos será más efectivo en el aclaramiento de hemorragias vítreas
recurrentes en pacientes vitrectomizados.
Objetivo General.
Determinar el efecto del alteplase en combinación con el bevacizumab intravítreos en el
aclaramiento de hemorragias vítreas recurrentes en pacientes sometidos a vitrectomía vía pars
plana por retinopatía diabética proliferativa.
Objetivos Específicos.
Evaluar el tiempo de aclaramiento de las hemorragias vítreas en pacientes sometidos a aplicación
intravitrea de alteplase y bevacizumab.
Evaluar los resultados visuales posteriores al tratamiento de alteplase y bevacizumab intravítreo.
Determinar los posibles efectos adversos tras la aplicación intravítrea de alteplase y bevacizumab.
Diseño del Estudio.
Se realizó un estudio experimental, aleatorizado, prospectivo, comparativo.
Material y Métodos.
Criterios de Inclusión.

Se incluyeron pacientes con hemorragias vítreas mayores a grado 2 recurrentes, en el
postoperatorio tardío (a partir de la 3 semana) sometidos a vitrectomía pars plana por
retinopatía diabética proliferativa.
Criterios de exclusión.





1.-Pacientes sometidos a terapia anticoagulante.
2.- Antecedentes de tromboembolismo o IAM 3 meses previos.
3.-Ojo único
2.-Asociados a Desprendimiento de retina traccional o mixto, evaluado clínicamente o
mediante Ecografía.
3.-Aquellos con silicón como tamponade.
Criterios de Eliminación.

Aquellos con seguimiento incompleto
Método
Los pacientes incluidos fuero divididos en 3 grupos de manera aleatoria. El grupo 1 incluyó
pacientes con aplicación intravítrea de alteplase y bevacizumab. Grupo 2 aplicación de
bevacizumab y grupo 3 sirvió como control.
Se realizó la aplicación intravítrea siguiendo las normas recomendadas de asepsia y antisepsia, a
3.5 o 3.0 mm posterior al limbo de acuerdo al estado del cristalino, utilizando una aguja de calibre
30G. En un inicio el rtPA (Actilyse Boehringer, Ingelheim, Alemania) fue reconstituido en su
solución liofilizada, hasta alcanzar una concentración de 1mg/ml y posteriormente diluido en
solución salina balanceada hasta una concentración final de 50μl/0.1ml, y almacenado en jeringas
de insulina a - 60Ϲ. Alrededor de 30 min posterior a la primera inyección se administró de la
misma manera una dosis intravítrea de 1.25mg/0.05ml de bevacizumab para evitar el aumento
significativo de la presión.
Los pacientes incluidos fueron revisados a las 24hrs, a la semana 1, semana 2, 1mes 2 meses y 3
meses posterior al procedimiento o determinación de la hemorragia. Se obtuvo una fotografía de
fondo de ojo a los 90 días o al llegar al aclaramiento de esta.
Se realizó determinación de AV y examen biomicroscópico así como determinación de la presión
intraocular , y se evaluó clínicamente el estado de la cavidad vítrea en cada visita.
Manejo Operacional de Variables.
Variable Independiente.
Aplicación Intravítrea de alteplase y bevacizumab
Variables Dependientes
Estado de las hemorragias vítreas recurrentes, clasificando su severidad de acuerdo a la escala
definida por el Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study.
Fue definido el aclaramiento de la hemorragia al presentar grado 1 o menor.
Análisis Estadístico
Según el comportamiento de las variables, se realizó prueba: t de student para determinar
diferencias entre grupos no dependientes. En su caso y para la comparación de diferencias entre
más de dos grupos, se realizó ANOVA de una vía
Se tomó un p<0,05 como estadísticamente significativa.
RESULTADOS
Se incluyeron un total de 33 pacientes, incluyendo 15 pacientes en el grupo 1 (46.9%), 12 en el
grupo 2 ( 37.5 ), y 6 pacientes en el grupo 3 (15.6% ), incluyendo 17 pacientes del sexo femenino
(53.1%) y 15 pacientes masculinos (46.9%) , con una edad promedio de 55.6 años ±10.2. Las
indicaciones para la vitrectomía fueron por hemorragia vítrea en un 54.6 %, por hemorragia vítrea
asociado a desprendimiento de retina en un 43.4% de los casos, realizando en un procedimiento
de vitrectomia 23 y facoemulsificación en 2 casos (6.3%). El tiempo de presentación de la
hemorragia vítrea posterior a la cirugía fue en promedio de 12.6 semanas con un rango de 3 a 56
semanas. El grado de presentación principal de las hemorragias vítreas fuel el grado IV 84.4% (27),
mientras que el grado III correspondió al 15.6% de los casos (5) No existió diferencia
estadísticamente significativa
entre los 3 grupos en cuanto a estos factores.
(Tabla 1)
Tratamiento
Grupo 1
Edad
Indicación
Momento
Evolución
Grado de Hemorragia
AV
(años)
Vitrectomí
Aparición
(Semanas)
Recurrente.
Log Mar
HV (%)
(Semanas)
(%)
Inicial
66
3 – 56
IV
2.35
52.5
n=15
Grupo 2
(12.5)
56.1
50
n= 12
Grupo 3
3 -55
86.6
3.8
(15)
51.6
60
n= 6
n= 33
3.5
3 – 18
p=0.89
p=0.62
2.2
83.3
4.2
(11)
p=0.85
IV
IV
2.0
83.3
p=0.72
p=0.78
p=0.87
En lo que respecta a la evolución de las hemorragias, se observó aclaramiento de esta a los 15
días posteriores al tratamiento en 6 pacientes (40%) (p=0.016 ) (intervalo de confianza 95%) en
el grupo 1, no observando ningún caso en el resto de los grupos; al día 30 se encontró 10
pacientes (66.6%)en el grupo 1, 2 pacientes en el grupo 2 (16.6%)(p=0.52) y 1 paciente en el grupo
3 (16.6 %) (p=0.023), a los 60 días en 13 pacientes en el grupo 1 (86.6%) (p=0.16), en 8 pacientes
en el grupo 2 (66.6%) y en 2 el grupo 3 (33%), a los 90 días, 13 pacientes en el grupo 1 (86.6%), 9
en el grupo 2 (75%) y 3 en el grupo 3 (50%).Grafica 1
*
Porcentaje casos
Aclaramiento de
Hemorragias
100
80
60
40
20
0
86.6 86.6
75
66.6
53.3
50
40
33.3
16.6
8.3
000
0
7
15 30 60 90
días días días días días
Tiempo de Evolución.
grupo 1
grupo 2
grupo 3
La velocidad de aclaramiento de las hemorragias fue mayor en el grupo 1 a lo largo de los 3 meses
comparado con el grupo 2 y 3 con diferencia significativas a partir de los 15 días (p=0.01),
(p=0.004) y 30 días (p=0.012)(p=0.01), y a los 60 (p=0.09) (p=0.01) y 90(p=0.86)(p=0.36)
Evolución de Hemorragias
Grado de Hemorragia
4
3
Serie
s1
2
Series
2
Series
3
1
0
0
7 Días
15 Días
30 Días
60 Días
90 Días
La agudeza visual mejoró significativamente en los tres grupo posteriores al tratamiento. (Grafica
2)
Chart Title
3
*
2.35
1.1
2
2.2
0.85
1
*
2
0.75
AV BASAL
AV 90 DIAS
0
Grupo 1
Grupo 2
Grupo 3
Dentro de los efectos adversos oculares encontrados por la aplicación del tratamiento intravítreo,
encontramos 2 paciente en el grupo 1 con glaucoma de ángulo abierto probablemente secundario
a células fantasmas en la cámara anterior , el cual fue manejado con triple esquema hipotensor
tópico por 3 semanas en 1 caso y solo con timolol por 10 días en otro con posterior control de la
presión intraocular.
Discusión.
Algunos estudios sugieren la importancia del alteplase en la lisis de los coágulos intraoculares,
pero su efecto es limitado por la cantidad y disponibilidad del plasminogeno intraocular .El
bevacizumab intravitreo ha sido utilizado por su efecto contra el VEGF en diversos cuadros
vasoproliferativos por su efectiva inhibición de la neovascularización de diversas fuentes, siendo
esta de las principales causas de hemorragias vítreas recurrentes tardías.
El porcentaje de resolución de las hemorragias vítreas con diversos tratamientos es muy variable
según diferentes autores como Ting Yeh, el cual aplicó bevacizumab intravitreo para el
tratamiento de hemorragias vítreas en 3 pacientes vitrectomizados, logrando el aclaramiento del
100% de sus casos a los 4 meses, pero con la aplicación de un promedio de 3 dosis por paciente. Al
igual Spaide et al. Aplica bevacizumab intravitreo en 3 pacientes con retinopatía diabética
proliferativa en pacientes no vitrectomizados llegando al aclaramiento de 2 de ellos al mes de la
aplicación requiriendo en el tercero una nueva dosis. Jonas encuentra resolución de la hemorragia
en los 11 pacientes que trató con bevacizumab a las 4 semanas de su aplicación. En el presente
trabajo nosotros encontramos el aclaramiento en un 66% y 75% a los 60 y 90 dias posteriores del
tratamiento, lo cual fue significativamente mayor al grupo control. El curso natural de las
hemorragias en pacientes vitrectomizados es variable logrando el aclaramiento a las 4 semanas
en porcentaje de 75 al 52%, según autores como Rabinowitz. Sin embargo nosotros observamos
en nuestro grupo control que solo el 16.6% de los pacientes presentaban resolución de la
hemorragia en este mismo periodo de tiempo. Probablemente esto puede deberse al grado de
hemorragias con mayor severidad que reclutamos y la incidencia de resolución que marcan la
mayoría de los incluye probablemente hemorragias de menor grado. En cuanto al tratamiento con
alteplase Sánchez et al reporta 52 pacientes con hemorragia vítrea persistente postvitrectomia
tratados con alteplase intravitreo logrando resolución de la hemorragia en 46 de ellos no
especificando las semanas exactas de la resolución, cabe mencionar que el total de sus pacientes
con resolución tenían hemorragias vítreas grado 2 y 3 y realizó 2 a 3 aplicaciones de este.
El presente trabajo tiene el merito de ser el primero en combinar ambos tratamiento , logrando
resultados superiores al tratamiento con bevacizumab solo o al grupo control y las diferencias a
los resultados publicados pueden deberse a la severidad de las hemorragias incluidas, a la de solo
aplicar una dosis única, entre otros factores.
Hrach (13) halló toxicidad retiniana con concentraciones mayore de 50 µg/0,1 ml en un modelo
vítreo en el gato superponible al humano, Ruiz-Lapuente encontró cambios pigmentarios en la
retina humana con concentraciones mayores de 75 µg/0,1 ml. En este estudio no encontramos
nuevas hemorragias atribuibles a la inyección del alteplase en ninguno de nuestros pacientes. Sin
embargo la incidencia de glaucoma de células fantasmas fue de 2 en 27 pacientes sometidos a
inyección intravitrea (7.4%) y los 2 casos estuvieron presentes en el grupo combinado, la
incidencia fue menor que lo reportado por Liu et. Al el cual encontró este tipo de glaucoma en 3
de 8 pacientes vitrectomizados sometidos a bevacizumab por hemorragia vítrea (37%) y
administrado para aclaramiento de esta (50% a las 4 semana), debido a esto se recomienda
monitorización estrecha de los pacientes posterior al procedimiento.
Algunas de las limitaciones del estudio son el tamaño de la muestra, el no ser un estudio doble
ciego, el predominio de hemorragias vítreas severas sobre otros tipos.
Conclusiones.
El tratamiento con alteplase y bevacizumab intravítreos resultó más efectivo para el aclaramiento
de las hemorragias vítreas recurrentes tardías a los 15 y 30 días en comparación que la aplicación
de bevacizumab intravitreo y el grupo control. Y puede lograr una resolución más rápida de estas
que la historia natural de la enfermedad.
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with a recombinant tissue plasminogen activator. Br J Ophthalmology
Resumen
Debido a que las hemorragias vítreas recurrentes son eventos frecuentes posterior a vitrectomia
pars plana por retinopatia diabética proliferativa y que estas son causa importante de deterioro
visual en estos pacientes. Se realizó el presente estudio para evaluar la efectividad del alteplase en
combinación con el bavacizumab intravítreos en el aclaramiento de las hemorragias vítreas
postquirúrgicas, ya que no existen reportes previos que evalúen la efectividad de ambos fármacos
en este padecimiento.
Objetivo General.
Determinar el efecto del alteplase en combinación con el bevacizumab intravítreos en el
aclaramiento de hemorragias vítreas recurrentes en pacientes sometidos a vitrectomía vía pars
plana por retinopatía diabética proliferativa. Se realizó un estudio experimental, aleatorizado,
prospectivo, comparativo. Los pacientes incluidos fuero divididos en 3 grupos de manera aleatoria.
El grupo 1 incluyó pacientes con aplicación intravítrea de alteplase y bevacizumab. Grupo 2
aplicación de bevacizumab y grupo 3 sirvió como control.
Se observó aclaramiento de las hemorragias a los 15 días posteriores al tratamiento en 6
pacientes (40%) (p=0.016 ) (Intervalo de confianza 95%) en el grupo 1, no observando ningún caso
en el resto de los grupos; al día 30 se encontró 10 pacientes (66.6%)en el grupo 1, 2 pacientes en
el grupo 2 (16.6%)(p=0.52) y 1 paciente en el grupo 3 (16.6 %) (p=0.023), a los 60 días en 13
pacientes en el grupo 1 (86.6%) (p=0.16), en 8 pacientes en el grupo 2 (66.6%) y en 2 el grupo 3
(33%), a los 90 días, 13 pacientes en el grupo 1 (86.6%), 9 en el grupo 2 (75%) y 3 en el grupo 3
(50%).
El tratamiento con alteplase y bevacizumab intravítreos resultó más efectivo para el aclaramiento
de las hemorragias vítreas recurrentes tardías a los 15 y 30 días en comparación que la aplicación
de bevacizumab intravitreo y el grupo control. Y puede lograr una resolución más rápida de estas
que la historia natural de la enfermedad.