prospecto adjunto

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metotrexato
filaxis
filaxis
polvo liofilizado inyectable
metotrexato
filaxis solución
solución inyectable estéril
METOTREXATO SÓDICO
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
INDUSTRIA ARGENTINA
Todo medicamento cuyo principio activo sea Metotrexato, es susceptible de producir los
efectos aquí mencionados.
Metotrexato debe ser administrado únicamente por un médico oncólogo u
oncohematólogo.
FÓRMULA:
Polvo liofilizado inyectable:
Cada frasco ampolla de METOTREXATO FILAXIS de:
20 mg
50 mg
100 mg
contiene:
Metotrexato sódico
equivalente a:
20 mg
50 mg
100 mg
de metotrexato.
Hidróxido de sodio o ácido clorhídrico para ajustar el pH a 8,5.
Solución inyectable:
Cada frasco ampolla de METOTREXATO FILAXIS SOLUCIÓN de
25 mg/ml
1 ml
2 ml
4 ml
contiene:
Metotrexato sódico
equivalente a
25 mg
50 mg
100 mg
de Metotrexato.
Cloruro de sodio (mg)
0,0049
0,0098
0,0196
Agua estéril para
inyección C.P.
1 ml
2 ml
4 ml
Hidróxido de sodio ó ácido clorhídrico c.s.p. ajustar el pH a 8,5
500 mg
1000 mg
500 mg
1000 mg
20 ml
500 mg
0,098
20 ml
ACCIÓN TERAPÉUTICA: antineoplásico, antipsoriático (en forma sistémica) y antirreumático (como
modificador de la enfermedad).
INDICACIONES
- Tratamiento de Carcinoma de Mama, Tumores Trofoblásticos (Coriocarcinoma Gestacional, Mola Invasora,
Mola Hidatiforme). Profilaxis y tratamiento de Leucemia Meníngea, tratamiento de Leucemia Linfocítica Auda.
Tratamiento de Linfomas No-Hodgkin, incluyendo casos avanzados de linfosarcomas (particularmente en
chicos) en terapia combinada. Tratamiento de casos avanzados de Micosis Fungoides. Tratamiento de
Osteosarcomas: está indicado en altas dosis con rescate de leucovorina, en combinación con otros agentes, en
pacientes que ya han recibido tratamiento quirúrgico previo. Tratamiento de Psoriasis: solamente está indicado
para el tratamiento de Psoriasis severas, recalcitrantes e incapacitantes, confirmadas por biopsias y/o consultas
dermatológicas y que no responden a otras formas de terapias. Tratamiento de Artritis Reumatoidea: el
metotrexato se usa en el tratamiento de casos seleccionados de artritis severas, confirmadas por consultas
reumatológicas y que no responden a otras formas de terapias. El metotrexato está contraindicado en pacientes
con artritis reumatoidea embarazadas, o en aquellas con enfermedad renal o hepática existente, o discrasias
sanguíneas preexistentes.
Se recomienda especial precaución en el uso de metotrexato para condiciones no neoplásicas,
debido al potencial carcinogénico con tratamientos a largo plazo.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS / PROPIEDADES
Fórmula:
H2N
N
N
N
N
NH2
CH3
CH2-N
CONH
HOOC - CH2 - CH2 . . . C . . .COOH
H
FARMACOLOGÍA
Características fisicoquímicas:
Nombre químico: ácido N-4-(2,4-diamino-6-pteridinil) metil metilamino benzoil-L glutámico.
Peso molecular: 454,44.
Solubilidad: prácticamente insoluble en agua y alcohol.
Mecanismo de acción: el metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa, encargada de reducir los
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dihidrofolatos a tetrahidrofolatos para poder ser utilizados en la síntesis de nucleótidos y timidilato. De este
modo interfiere con la síntesis y reparación de DNA y con la replicación celular. Los tejidos en proliferación
activa, como las células malignas, médula ósea, células fetales, mucosa bucal e intestinal y células de la vejiga
son más susceptibles a la acción del metotrexato. Cuando la reproducción de los tejidos malignos es mayor que
en la mayoría de los tejidos normales, metotrexato puede disminuir el crecimiento de los tejidos malignos sin
producir daños irreversibles a los tejidos normales.
Se desconoce el mecanismo de acción en artritis reumatoidea, pero puede deberse a una acción sobre el
sistema inmune. Si bien metotrexato produce una clara mejora en los síntomas de la inflamación en artritis
reumatoidea, no hay evidencia de inducción de remisión ni efecto benéfico demostrados en base a la erosión
ósea ni a cambios en otros parámetros radiológicos. Si bien los datos son limitados, la mejoría se mantiene por
al menos dos años con terapia continua.
En la psoriasis, el metotrexato se utiliza en base al aumento de la proliferación de células epiteliales en la piel.
Metotrexato a altas dosis, seguido por rescate con leucovorina, se utiliza como una prueba del tratamiento de
pacientes con osteosarcoma no metastásico. Esta terapia se basa en el rescate selectivo de los tejidos normales
por la leucovorina. Evidencia más reciente sugiere que altas dosis de metotrexato pueden superar la resistencia
al metotrexato causada por disminución del transporte activo, afinidad disminuida de la dihidrofolato reductasa
por el metotrexato, niveles incrementados de dihidrofolato reductasa debidos a amplificación génica o
poliglutamación del metotrexato disminuida. El mecanismo real se desconoce.
Absorción: es generalmente completa a partir de la rutas parenterales de inyección. Luego de una inyección
intramuscular, el pico plasmático se presenta en 30 a 60 minutos.
Distribución: no atraviesa la barrera hematoencefálica en las dosis terapéuticas normales. Pueden obtenerse
altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo mediante administración intratecal.
Unión proteica: moderada (aproximadamente el 50%), principalmente a la albúmina.
Metabolismo: hepático e intracelular a poliglutamatos, los cuales pueden reconvertirse a metotrexato por
hidrolasas. Los poliglutamatos actúan como inhibidores de la dihidrofolato reductasa y de la timidilato
sintetasa. Pequeñas cantidades de metotrexato pueden permanecer en los tejidos por períodos prolongados.
Vida media: terminal: A bajas dosis: de 3 a 10 hs; A altas dosis: de 8 a 15 hs.
Excreción: la excreción renal es la ruta primaria de eliminación, y es dependiente de la dosis y la vía de
administración. 80 a 90% se elimina en las primeras 24 hs sin metabolizar. Biliar, 10% o menos.
Se ha detectado metotrexato en la leche materna. La relación más alta encontrada ha sido 0,08:1 respecto de la
concentración en plasma.
POSOLOGÍA / DOSIFICACIÓN - MODO DE ADMINISTRACIÓN
Enfermedades neoplásicas
Metotrexato Filaxis, liofilizado o solución inyectable, puede ser administrado por vía intramuscular, intravenosa,
intraarterial o intratecal.
Coriocarcinoma y enfermedades trofoblásticas similares: dosis de 15 a 30 mg diarios de metotrexato durante 5
días, en forma intramuscular. El ciclo se repite 3 a 5 veces, con períodos de descanso intermedios de una o más
semanas, hasta superación de las manifestaciones tóxicas. La efectividad se controla mediante análisis diarios
de Gonadotrofina Coriónica (GCh) urinaria, que debe retomar a valores normales o menores a 50 UI/24 h,
normalmente luego del tercer o cuarto ciclo, seguido por una resolución completa de las lesiones medibles en 4
a 6 semanas. Se recomienda uno o dos ciclos de metotrexato luego de la normalización de la GCh. Antes de
cada ciclo es esencial el control clínico. Se pueden utilizar combinaciones cíclicas con otras drogas
antitumorales.
Dado que la Mola Hidatiforme puede preceder al Coriocarcinoma, se recomienda la profilaxis con
metotrexato.Corioadenoma Destruens se considera una forma invasiva de mola hidatiforme. En estas
enfermedades, metotrexato se administra en dosis similares a las recomendadas para Coriocarcinoma.
Leucemia: la leucemia linfoblástica aguda en niños y adolescentes jóvenes presenta la mejor respuesta a la
quimioterapia. La remisión es más dificultosa en adultos jóvenes y pacientes mayores. Metotrexato se utiliza
solo o en combinación con esteroides para la inducción de la remisión en Leucemias Linfoblásticas Agudas.
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Cuando se usa para inducción, dosis de 3,3 mg/m combinado con 60 mg/m de prednisolona, diariamente,
producen remisiones en 50 % de los pacientes, en un período de 4 a 6 semanas. Una vez obtenida la remisión y
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la mejora clínica, se realiza terapia de mantenimiento con dosis de 30 mg/m semanales en dos tomas orales o
intramuscular. También se han dado 2,5 mg/Kg intravenosos cada 14 días. Si se produce una recidiva, la
reinducción de la remisión puede obtenerse normalmente con una repetición del régimen inicial.
Existe gran variedad de regímenes combinados, por lo que el médico debe estar al corriente de los nuevos
avances en terapia antileucémica.
Leucemia Meníngea: se utiliza metotrexato por vía intratecal, diluido a una concentración de 1 mg/mL en un
medio apropiado libre de conservadores, como solución fisiológica estéril. Dado que el volumen del líquido
cefalorraquídeo depende de la edad y no de la superficie corporal, se han propuesto las siguientes dosis:
Edad (años)
<1
1
2
3 o más
Dosis (mg)
6
8
10
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Debido a que el volumen del líquido cefalorraquídeo y la eliminación pueden disminuir con la edad, puede ser
necesario una reducción de la dosis en pacientes de edades avanzadas.
Para el tratamiento de Leucemia Meníngea, metotrexato puede ser administrado intratecalmente a intervalos
de 2 a 5 días. No obstante, intervalos menores a una semana puede resultar en aumentos de la toxicidad
subaguda. La administración continúa hasta que los recuentos celulares del líquido cefalorraquídeo sean
normales; en este punto es recomendable una dosis adicional de metotrexato. Para profilaxis se utilizan dosis
similares, variando los intervalos de administración. Se aconseja consultar la literatura médica al respecto.
Efectos colaterales desagradables pueden ocurrir con cualquier inyección intratecal, normalmente de carácter
neurológico. Dosis grandes causan convulsiones. el metotrexato dado por vía intratecal aparece
significativamente en la circulación sistémica, causando toxicidad sistémica; se debe ajustar, reducir o
discontinuar la terapia antileucémica sistémica en consecuencia. Las complicaciones focales del sistema
nervioso central pueden no responder a la quimioterapia intratecal, y son mejor tratadas con radioterapia.
Linfomas: el tratamiento usualmente consiste en varios ciclos de metotrexato intercalados con 7 a 10 días de
reposo. Linfosarcomas en fase III pueden responder a terapias combinadas con metotrexato en dosis diarias de
0,625 a 2,5 mg/kg.
Micosis Fungoides: se producen remisiones clínicas en la mitad de los casos tratados. Si bien la dosis habitual es
de 2,5 a 10 mg diarios por vía oral, también se han suministrado dosis de 50 mg por semana, en una o dos
veces, por vía intramuscular.
Osteosarcoma: un régimen efectivo de quimioterapia requiere la combinación de varias drogas
antineoplásicas. La dosis inicial para el tratamiento con metotrexato a altas dosis es de 12 gramos/m2. Si esta
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dosis no es suficiente para producir un pico de metotrexato en plasma de 1000 micromolar (10 mol/L;
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1000 µM) al final de la infusión, se debe aumentar la dosis a 15 gramos/m en tratamientos subsecuentes. El
rescate se hace con leucovorina oral, 15 mg cada 6 horas, comenzando 24 hs después del comienzo de la
infusión de metotrexato. Si el paciente vomita o no puede tolerar medicación oral, la leucovorina debe
administrarse vía IM o IV en las mismas dosis.
Al administrarse altas dosis de metotrexato deben seguirse las siguientes normas de seguridad:
1. La administración de metotrexato debe ser postpuesta hasta recuperación si:
* el recuento de leucocitos es menor a 1500/µL
* el recuento de neutrófilos es menor A 200/µL
* el recuento de plaquetas es menor a 75.000/µL
* el nivel de bilirrubina sérica es mayor a 1,2 mg/dL
* el nivel de SGPT es mayor a 450 U.
* se presenta mucositis, hasta tanto no haya evidencia de cura.
* se presenta efusión pleural persistente; debe ser drenada previo a la infusión.
2. Se debe documentar una adecuada función renal
2.1. Nivel normal de creatinina sérica y clearance de creatinina mayor a 60 mL/min antes del comienzo de la
terapia.
2.2. La creatinina sérica debe ser determinada antes de cada ciclo. Si se observa un aumento de 50 % o más
respecto del valor inicial, se debe determinar y documentar un clearance de creatinina mayor a 60 mL/min (aun
si los niveles de creatinina se encuentran dentro del rango normal).
3. Los pacientes deben ser bien hidratados y tratados con bicarbonato de sodio para alcalinizar la orina.
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3.1 Administrar 1000 mL/m de fluidos intravenosos a lo largo de las 6 horas previas a la infusión de
metotrexato. Continuar la hidratación a razón de 125 mL/m2/h (3 litros/m2/día) durante la infusión de
metotrexato y por dos días luego de la infusión.
3.2 Alcalinizar la orina para mantener pH mayor a 7 durante la infusión de metotrexato y la terapia con
leucovorina. Esto se puede lograr con bicarbonato de sodio oral o en una solución endovenosa separada.
4. Controlar creatinina y metotrexato séricos 24 hs después de comenzar la infusión y al menos una vez al día
hasta que el nivel de metotrexato sérico sea menos a 5 x 10-8 mol/L (0,05 µM).
5. La tabla siguiente da una guía para la dosificación de leucovorina en función de los niveles séricos de
metotrexato.
Situación clínica
Valores de Laboratorio
Dosis de leucovorina y duración
Eliminación normal de
metotrexato
Metotrexato sérico aprox. 10 µM
24 hs después de la infusión,
1 µM a 48 hs y menos de 0,2 µM
a las 72 hs
15 mg oral, IM o IV cada 6 horas
por 60 horas, comenzando
24 hs después de la infusión
Eliminación tardía de metotrexato Metotrexato sérico mayor a 0,2 µM
disminuida
a las 72 hs y mayor a 0,05 µM a
las 96 hs.
15 mg cada 6 horas, oral, IM o IV
hasta niveles de metotrexato
menores a 0,05 µM
Eliminación temprana de
metotrexato disminuida y/o
evidencia de daño renal agudo
150 mg IV cada 3 horas, hasta
nivel de metotrexato menor a
1 µM; luego 15 mg IV cada 3 hs
hasta nivel de metotrexato menor
a 0,05 µM
Metotrexato sérico de 50 µM o
mayor a 24 hs, o 5 µM o mayor a
48 hs, o un incremento mayor a
100 % en nivel de creatinina en
24 hs
Los pacientes que presentan eliminación temprana de metotrexato disminuida son proclives a desarrollar falla
renal irreversible. En adición a la terapia con leucovorina, requieren continua hidratación y alcalinización de la
orina, y monitoreo de fluidos y electrolitos, hasta que los niveles de metotrexato sérico sean menores a 0,05 µM
y la falla renal haya sido solucionada.
NO ADMINISTRAR LEUCOVORINA INTRATECALMENTE.
Psoriasis y Artritis Reumatoidea: los pacientes deben ser informados acerca de los riesgos involucrados y deben
estar bajo supervisión constante del médico. Se deben evaluar las funciones hematológica, hepática, renal y
pulmonar de modo completo antes de comenzar, durante, y antes de recomenzar el tratamiento con
metotrexato. Se deben tomar las precauciones necesarias para evitar un embarazo durante la terapia con
metotrexato
Psoriasis: dosis iniciales recomendadas:
Dosis semanal única, 10 a 25 mg por vía oral, IM o IV, hasta obtener respuesta adecuada. La dosis debe ser
adecuada de modo de obtener la respuesta clínica adecuada. No se deberían exceder los 30 mg/semana. Una
vez obtenida la respuesta clínica, la dosis debería ser reducida a la mínima cantidad de droga y al mayor
intervalo entre dosis posible. El uso de metotrexato puede permitir el retorno a la terapia convencional, lo que
debe ser alentado.
Reconstitución de Metotrexato Filaxis liofilizado:
Reconstituir inmediatamente antes de utilizar con un medio estéril apropiado libre de conservante, tal como
Solución de Dextrosa 5 % o Solución Fisiológica, hasta una concentración no mayor a 25 mg/mL. El vial de 1
gramo de metotrexato debe ser reconstituido con 19,4 mL de medio estéril, produciendo una concentración de
50 mg/mL. Cuando se administran altas dosis de metotrexato por vía IV, la dosis total se diluye en Solución de
Dextrosa al 5 %.
Para inyección intratecal, reconstituir a una concentración de 1 mg/mL con un medio estéril apropiado libre de
conservante, como Solución Fisiológica.
Debido a que la formulación no contiene conservante, reconstituir en el momento de su uso y descartar toda
porción no utilizada.
Dilución de Metotrexato Filaxis solución inyectable: la solución inyectable puede diluirse con un medio
estéril apropiado libre de conservante, tal como Solución de Dextrosa 5 % o Solución Fisiológica.
Debido a que la formulación no contiene conservante, diluir en el momento de su uso y descartar toda porción
no utilizada.
CONTRAINDICACIONES
El metotrexato puede causar muerte fetal o efectos teratogénicos cuando se administra a una mujer
embarazada. Metotrexato está contraindicado en mujeres embarazadas con psoriasis o artritis reumatoidea, y
debe ser utilizado en el tratamiento de enfermedades neoplásicas únicamente cuando los beneficios
potenciales sean mayores que los riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil no deben comenzar el
tratamiento con metotrexato hasta tanto no se haya excluido la existencia de un embarazo, y se les debe
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informar acerca del serio riesgo para el feto en caso de quedar embarazada. El embarazo debe ser evitado si
cualquiera de los integrantes de la pareja está siendo tratado con metotrexato, y durante como mínimo tres
meses después de la finalización del tratamiento en el caso del hombre y al menos un ciclo ovulatorio después
en el caso de la mujer.
Debido al riesgo potencial de reacciones adversas severas para el niño, el metotrexato está contraindicado en
madres que amamantan.
Pacientes con psoriasis o artritis reumatoidea con alcoholismo, enfermedad hepática por alcohol u otra
enfermedad hepática crónica no deben recibir metotrexato. Pacientes con psoriasis o artritis reumatoidea con
evidencia de síndromes de inmunodeficiencia no deben recibir metotrexato. Pacientes con psoriasis o artritis
reumatoidea con discrasias sanguínea previa, tales como hipoplasia de médula ósea, leucopenia,
trombocitopenia o anemia significativa, no deben recibir metotrexato.
Pacientes con hipersensibilidad al metotrexato no deben recibir la droga.
ADVERTENCIAS
Metotrexato Filaxis debe ser utilizado solo por médicos experimentados en terapias con
antimetabolitos.
Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves, que pueden llegar a ser fatales se debe controlar a los
pacientes en búsqueda de toxicidad en hígado, pulmón, riñón y médula ósea.(ver Precauciones)
Se debe informar a los pacientes sobre los riesgos involucrados, y los mismos deben estar bajo supervisión
médica a lo largo de todo el tratamiento.
El uso de metotrexato a altas dosis recomendado para el tratamiento de osteosarcoma requiere cuidado
especial (ver Posología). Regímenes a altas dosis para el tratamiento de otras enfermedades neoplásicas están
en etapa investigacional, y sus ventajas terapéuticas no has sido aun establecidas.
No se debe utilizar diluyentes conteniendo conservadores para uso intratecal ni en tratamiento a altas dosis de
metotrexato.
PRECAUCIONES
General:
El metotrexato puede producir efectos tóxicos severos; estos pueden estar relacionados con la dosis o la
frecuencia de administración, pero se han observado con todas las dosis. Debido a que pueden ocurrir en
cualquier momento del tratamiento, se debe controlar de cerca a los pacientes. La mayoría de las reacciones
adversas son reversibles si se detectan a tiempo. En caso de aparecer estas reacciones, se debe reducir la dosis o
discontinuar el tratamiento y tomar las medidas correctivas apropiadas, las que pueden incluir el uso de
leucovorina (ver Sobredosis).
Si se recomienza la terapia con metotrexato, debe realizarse con extrema precaución debido a la posible
recurrencia de la toxicidad.
La farmacología clínica de metotrexato no ha sido bien estudiada en pacientes mayores. Debido a la
disminución de las funciones hepática y renal, y a la menor disponibilidad de folatos, en estos pacientes se debe
considerar una reducción de la dosis y un estrecho monitoreo para detectar signos tempranos de toxicidad.
Información a los pacientes: se debe informar a los pacientes sobre los síntomas tempranos de toxicidad, y
sobre la necesidad de consultar al médico ni bien los mismos aparezcan, así como sobre la necesidad de un
continuo monitoreo, incluyendo análisis de laboratorio periódicos. Se debe informar a los pacientes sobre los
riesgos y beneficios potenciales del uso de metotrexato. Se deben discutir los riesgos para la reproducción tanto
en pacientes hombres como mujeres.
Pruebas de laboratorio: se debe realizar una evaluación de base, que incluye un recuento sanguíneo
completo, con recuentos diferenciales y de plaquetas; determinación de enzimas hepáticas; test de función
renal y radiografía de tórax. En el caso de tratamiento de Psoriasis o Artritis Reumatoidea, se recomienda un
control hematológico mensual y de la función renal y hepática cada 1 a 2 meses. En terapia antineoplásica se
recomienda un control más frecuente. Durante los períodos inicial y de ajustes de dosis, o cuando hay riesgo de
niveles plasmáticos elevados de metotrexato (por ejemplo en una deshidratación) se recomiendan monitoreos
más frecuentes.
Frecuentemente se observan anormalidades pasajeras de la función hepática, que no son causa para una
modificación de la terapia con metotrexato. Anormalidades persistentes de la función hepática y/o depresión
de la albúmina sérica pueden indicar hepatotoxicidad seria y por lo tanto requieren evaluación. (ver
Precauciones)
No se ha establecido una relación entre función hepática anormal y fibrosis o cirrosis en pacientes con psoriasis.
Anormalidades persistentes de la función hepática pueden preceder la aparición de fibrosis o cirrosis en
pacientes con artritis reumatoidea.
Interacciones con otras drogas:
No se deben administrar antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en forma previa o concomitante a altas dosis
de metotrexato, debido al riesgo de aumento de los niveles de metotrexato sérico que puede resultar fatal. Se
debe tener precaución con el uso concomitante de AINE y salicilatos con bajas dosis de metotrexato, debido a
que, en modelos animales, estas drogas reducen la secreción tubular de metotrexato pudiendo aumentar su
toxicidad. En el caso de artritis reumatoidea, usualmente se utilizan AINE junto con metotrexato sin problemas
aparentes; cabe remarcar que las dosis utilizadas son menores a las utilizadas en el caso de psoriasis.
El metotrexato se une parcialmente a albúmina, y su toxicidad puede estar incrementada debido al
desplazamiento por otras drogas, tales como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína y sulfonamidas. El transporte
tubular está también disminuido por probenecid; el uso regular de metotrexato junto con estas drogas debe
monitorearse cuidadosamente.
En el tratamiento de pacientes con osteosarcoma, se debe tener especial cuidado si dosis altas de metotrexato
se administran en combinación con otras drogas potencialmente nefrotóxicas (por ejemplo cisplatino).
Algunos antibióticos orales como tetraciclina, cloranfenicol y antibióticos no absorbibles de amplio espectro
pueden disminuir la absorción intestinal de metotrexato e interferir con la circulación enterohepática por
inhibición de la flora intestinal y supresión del metabolismo de la droga por las bacterias.
Las penicilinas pueden reducir el clearance renal de metotrexato, aumentando su toxicidad. El uso conjunto
debe monitorearse estrechamente.
En caso de uso conjunto de metotrexato con etretinato u otros retinoides, se debe tener en cuenta el riesgo
aumentado de hepatotoxicidad.
Se deben controlar los niveles de teofilina cuando se utiliza junto con metotrexato.
Las preparaciones vitamínicas con ácido fólico o sus derivados pueden disminuir la respuesta del metotrexato
administrado sistémicamente. Altas dosis de leucovorina pueden disminuir la eficacia del metotrexato
administrado intratecalmente.
La deficiencia de folatos puede incrementar la toxicidad de metotrexato.
Carcinogénesis, mutagénesis y fertilidad:
No hay estudios controlados en humanos respecto al riesgo de neoplasia por metotrexato. Se han realizado
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numerosos estudios en animales con resultados no concluyentes. Si bien hay evidencia que el metotrexato
causa daño cromosomal a las células somáticas animales y a células de médula ósea humana, la significancia
clínica es incierta. Se han informado linfomas no-Hodgkin y otros tumores en pacientes tratados con bajas dosis
de metotrexato. También ha habido informes de linfomas malignos aparecidos durante tratamiento con bajas
dosis orales de metotrexato que han sufrido una regresión total al suspender la terapia con metotrexato. Se
deben sopesar los riesgos y beneficios potenciales del metotrexato antes de su utilización, ya sea solo o en
combinación con otras drogas, especialmente en niños y adultos jóvenes. El metotrexato causa
embriotoxicidad, abortos y defectos fetales en humanos. También se ha reportado disminución de la fertilidad,
oligospermia y disfunción menstrual en humanos durante un corto período posterior al cese del tratamiento.
Embarazo: ver Contraindicaciones.
Lactancia: ver Contraindicaciones.
Uso en pediatría: no se han establecido su seguridad y eficiencia, salvo para quimioterapia anticancerosa.
Uso en ancianos: La farmacología clínica de metotrexato no ha sido bien estudiada en pacientes mayores.
Debido a la disminución de las funciones hepática y renal, y a la menor disponibilidad de folatos, en estos
pacientes se debe considerar una reducción de la dosis y un estrecho monitoreo para detectar signos tempranos
de toxicidad.
Toxicidad sistémica:
Gastrointestinal: en caso de vómitos, diarreas o estomatitis, que pueden originar deshidratación, se debe
discontinuar el tratamiento con metotrexato hasta la recuperación. Se debe utilizar metotrexato con extrema
precaución en presencia de úlcera peptídica o colitis ulcerativa.
Hematológico: el metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y causar anemia, leucopenia y/o
trombocitopenia. En Psoriasis y Artritis Reumatoidea se debe suprimir el metotrexato si hay una caída
significativa en los recuentos sanguíneos. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, se debe continuar el
tratamiento solo si los beneficios potenciales justifican el riesgo de una mielosupresión severa. Los pacientes
con granulocitopenia marcada y fiebre deben ser evaluados y usualmente requieren tratamiento con
antibióticos parenterales de amplio espectro.
Hepático: el metotrexato es potencialmente hepatotóxico, en forma aguda (aumento de transaminasas) y
crónica (Fibrosis, Cirrosis). La toxicidad crónica es potencialmente fatal, ocurre generalmente luego del uso
prolongado (dos o más años) y con dosis acumuladas de al menos 1,5 gramos, y estaría potenciada por
alcoholismo, obesidad, diabetes y edad avanzada. Se debe tener especial precaución en caso de daño o
disfunción hepático preexistente. En psoriasis, y dado que las lesiones pueden ser detectables solo por biopsia,
se recomienda biopsias hepáticas a 2 - 4 meses del comienzo del tratamiento, a 1,5 gramos de dosis acumulada
y cada 1 o 1,5 gramos adicionales de dosis acumulada. En caso de Fibrosis moderada o Cirrosis de cualquier
grado, discontinuar el tratamiento.
Infecciones o problemas inmunológicos: se debe utilizar metotrexato con extremo cuidado en presencia de
una infección activa, y está normalmente contraindicado en pacientes con inmunodeficiencia. La inmunización
puede ser inefectiva cuando se realiza durante la terapia con metotrexato, y no se recomienda la inmunización
con vacunas a virus vivos. Pueden presentarse infecciones oportunistas fatales, especialmente neumonía por
Pneumocistis carinii. Ante la presencia de síntomas pulmonares se debe considerar la posibilidad de una
neumonía por Pneumocistis carinii.
Neurológico: ha habido informes de leucoencefalopatías en pacientes tratados con metotrexato endovenoso
que habían recibido previamente radiación craneoespinal.
Se ha informado neurotoxicidad severa en pacientes pediátricos con Leucemia Linfoblástica Aguda tratados con
dosis intermedias de metotrexato intravenoso. También se ha informado Leucoencefalopatía Crónica en
pacientes tratados con repetidas dosis altas de metotrexato con rescate con leucovorina, aun sin irradiación
craneal. La discontinuación del metotrexato no siempre resulta en una recuperación completa.
Se ha observado un síndrome neurológico agudo transitorio en pacientes tratados con altas dosis de
metotrexato, cuya causa exacta se desconoce.
Luego del uso intratecal de metotrexato, la toxicidad del sistema nervioso central que puede ocurrir puede ser
aracnoiditis química aguda (jaqueca, dolor de espalda, rigidez de la nuca y fiebre), mielopatía subaguda
(paraparesias / paraplejia asociada con compromiso de una o más raíces de nervios espinales) o
Leucoencefalopatía Crónica (confusión, irritabilidad, somnolencia, ataxia, demencia, desvanecimientos y
coma). Esta última condición puede ser progresiva y aún fatal.
Pulmonar: la presencia de síntomas pulmonares, especialmente tos seca no productiva, pueden indicar una
lesión potencialmente peligrosa y requieren interrupción del tratamiento y cuidadosa investigación. Si bien es
variable, el paciente típico con daño pulmonar inducido por metotrexato presenta fiebre, tos, disnea, hipoxemia
y una infiltración en la radiografía de tórax; es necesario descartar la presencia de una infección. Esta lesión
puede presentarse con distintas dosis de metotrexato.
Renal: las altas dosis de metotrexato pueden causar daño renal por precipitación de metotrexato y
7-hidroximetotrexato en los túbulos renales. Son esenciales una adecuada hidratación, alcalinización de la
orina y controles de metotrexato sérico y niveles de creatinina.
Piel: se han informado reacciones dermatológicas severas, incluso fatales, en niños y adultos y con diferentes
dosis y vías de administración de metotrexato, incluyendo necrolisis epidermal tóxica, síndrome de StevensJohnson, dermatitis exfoliativa, necrosis dérmica y eritema multiforme.
Otras precauciones: el metotrexato se debe utilizar con extrema precaución en pacientes con debilidad.
REACCIONES ADVERSAS
En general, la incidencia y severidad de las reacciones adversas agudas están relacionadas con la dosis y
frecuencia de administración. También se debe consultar la sección Precauciones.
Los efectos adversos más frecuentemente informados incluyen estomatitis ulcerativa, leucopenia, nausea y
malestar abdominal. Otros efectos informados con frecuencia son malestar, fatiga anormal, fiebre intermitente,
mareos y resistencia a las infecciones disminuida.
Otros efectos adversos informados se informan a continuación separados por sistema orgánico. En el ámbito
oncológico, muchas veces es difícil de determinar si un efecto es debido al metotrexato o a la enfermedad
subyacente.
Sistema alimentario: gingivitis, faringitis, estomatitis, anorexia, nauseas, vómitos, diarrea, hematoemesis,
melena, ulceración gastrointestinal y sangrado, enteritis, pancreatitis.
Cardiovascular: pericarditis, efusión pericardial, hipotensión e incidentes tromboembólicos (incluyendo
trombosis arterial, cerebral, venosa profunda, venosa retinal, tromboflebitis y embolia pulmonar)
Sistema nervioso central: jaqueca, somnolencia, visión borrosa. También se han presentado luego de la
administración de metotrexato afasia, hemiparesis, paresis y convulsiones. Luego de dosis bajas, se han
presentado disfunciones cognitivas sutiles transitorias, alteración del estado de ánimo, sensaciones craneales
inusuales, leucoencefalopatía o encefalopatía.
Infección: ha habido casos de infecciones oportunistas, en algunos casos fatales. La neumonía por
Pneumocystis carinii fue la infección más común. Otras infecciones incluyen nocardiosis, histoplasmosis,
criptococcosis, Herpes zoster, hepatitis por Herpes simplex y H. simplex diseminado.
Oftalmológico: conjuntivitis y alteraciones visuales serias de etiología desconocida.
Sistema Pulmonar: neumonitis intersticial fatal y enfermedad obstructiva intersticial pulmonar crónica.
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Piel: rash eritematoso, prurito, urticaria, fotosensitividad, cambios pigmentarios, alopecia, esquimosis,
telangiectasia, acné, forunculosis, eritema multiforme, necrosis epidermal tóxica, síndrome de StevensJohnson, necrosis dérmica y dermatitis exfoliativa.
Sistema urogenital: nefropatía grave o falla renal, azotemia, cistitis, hematuria, oogénesis o
espermatogénesis defectuosa, oligospermia transitoria, disfunción menstrual, descarga vaginal y
ginecomastia, infertilidad, abortos, defectos fetales.
SOBREDOSIS
La leucovorina está indicada para disminuir la toxicidad y contrarrestar el efecto de sobredosis de metotrexato.
La administración de leucovorina debe comenzar tan pronto como sea posible. A medida que aumenta el
intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y de leucovorina, la efectividad de la leucovorina
disminuye. Para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con leucovorina es esencial el control
de los niveles séricos de metotrexato. En caso de sobredosis masiva, puede ser necesario hidratar al paciente y
alcalinizar la orina para prevenir fallas renales.
La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no son efectivas para mejorar la eliminación de metotrexato.
La sobredosis intratecal requiere soporte sistémico intenso, leucovorina sistémica a altas dosis, diuresis alcalina
y drenaje del líquido cefalorraquídeo y perfusión ventriculolumbar rápidos.
CONSERVAR A TEMPERATURA AMBIENTE CONTROLADA (15 Y 30°C) Y PROTEGIDO DE LA LUZ.
PRESENTACIÓN
Polvo liofilizado inyectable:
METOTREXATO FILAXIS, 20 mg x 1 frasco ampolla.
METOTREXATO FILAXIS, 50 mg x 1 frasco ampolla.
METOTREXATO FILAXIS, 100 mg x 1 frasco ampolla.
METOTREXATO FILAXIS, 500 mg x 1 frasco ampolla.
METOTREXATO FILAXIS, 1000 mg x 1 frasco ampolla.
Solución inyectable estéril:
METOTREXATO FILAXIS SOLUCION, 1 ml (25 mg) x 1 ampolla.
METOTREXATO FILAXIS SOLUCION, 2 ml (50 mg) x 1 ampolla.
METOTREXATO FILAXIS SOLUCION, 4 ml (100 mg) x 1 ampolla.
METOTREXATO FILAXIS SOLUCION, 20 ml (500 mg) x 1 ampolla.
Especialidad Medicinal Autorizada por el Ministerio de Salud, Certificado N°: 42075
En caso de sobredosificación o uso accidental de cualquier medicamento, la ANMAT
recomienda comunicarse con alguno de sus Centros de Farmacovigilancia:
Capital Federal: Centro de Intoxicaciones, Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez:
tel (011) 4962-6666/2247
Hospital Dr. Juan P. Garraham: tel (011) 4941-6191/6012
Hospital Dr. Juan A. Fernández: tel (011) 4801-5555
Buenos Aires: Hospital A. Posadas: tel (011) 4654-6648 / 4658-7777
La Plata: Cátedra de Farmacología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional
de La Plata: tel (0121) 440117
Rosario: Cátedra de Farmacología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional
de Rosario: tel (0341) 460077
Córdoba: Subsecretaría de Programación Sanitaria, Ministerio de Salud de la Pcia. de
Córdoba: tel (0351) 4604351
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Laboratorio Filaxis S.A.
Panamá 2121, (B1640DKC) Martínez,
Pcia. de Buenos Aires, Argentina.
Dirección Técnica:
Liliana Alassia de Torres.
Farmacéutica y Doctora en Química.
Fecha de última revisión: 31/01/01
laboratorios
filaxis
Versión: 08 004 - 12/01