ficha técnica
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FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Ciclosporina UR 25 mg cápsulas blandas EFG Ciclosporina UR 50 mg cápsulas blandas EFG Ciclosporina UR 100 mg cápsulas blandas EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Ciclosporina UR 25 mg cápsulas blandas: Cada cápsula de Ciclosporina UR 25 mg contiene 25 mg de ciclosporina. Cada cápsula contiene 25 mg de etanol y 95 mg de hidroxiestearato de macrogolglicerol. Ciclosporina UR 50 mg cápsulas blandas: Cada cápsula de Ciclosporina UR 50 mg contiene 50 mg de ciclosporina para. Cada cápsula contiene 50 mg de etanol y 190 mg de hidroxiestearato de macrogolglicerol. Ciclosporina UR 100 mg cápsulas blandas: Cada cápsula de Ciclosporina UR 100 mg contiene 100 mg de ciclosporina. Cada cápsula contiene 100 mg de etanol y 380 mg de hidroxiestearato de macrogolglicerol. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula blanda. Ciclosporina UR 25 mg cápsulas blandas: cápsula de gelatina de color gris. Ciclosporina UR 50 mg cápsulas blandas: cápsula de gelatina de color blanco. Ciclosporina UR 100 mg cápsulas blandas: cápsula de gelatina de color gris. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas En combinación con otros agentes inmunosupresores, para prevenir el rechazo agudo y crónico de los trasplantes alogénicos de riñón, hígado, corazón, corazón-pulmón, pulmón y páncreas. Tratamiento del rechazo de trasplantes en pacientes que previamente han recibido otros agentes inmunosupresores. Profilaxis y tratamiento de la enfermedad de injerto contra el huésped (EICH) en el trasplante de médula ósea. Tratamiento de las formas severas de psoriasis, en particular del tipo de placa, en las que la terapia convencional sistémica, no es suficiente. Tratamiento de dermatitis atópica severa en pacientes en quienes la terapia convencional es inadecuada o ineficaz. Tratamiento del síndrome nefrótico secundario a nefropatía de cambios mínimos, glomerulosclerosis focal y segmentaria en pacientes dependientes de esteroides o resistentes a los mismos o glomerulonefritis membranosa en adultos y niños en los que los glucocorticoides o agentes alquilantes no sean suficientemente eficaces o impliquen riesgos inaceptables. Ciclosporina puede ser administrada para alcanzar la remisión o el mantenimiento de esta condición. También puede ser usada para mantener la remisión inducida por esteroides y así tener en cuenta la reducción de corticosteroides. Tratamiento de la artritis reumatoide activa severa en adultos cuando la terapia convencional incluyendo al menos un producto antirreumático (DMARD) (ej. dosis bajas de metotrexato) ha resultado inadecuada. 4.2. Posología y forma de administración Administración oral La dosis diaria de ciclosporina deberá ser administrada en dos dosis. Las cápsulas deberán tragarse enteras. En pacientes transplantados se deben monitorizar los niveles de ciclosporina en sangre para evitar el riego de reacciones adversas (si los niveles son demasiado altos) o rechazo de órganos (si los niveles son demasiado bajos). Debido a las posibles diferencias en cuanto a biodisponibilidad, los pacientes no deben cambiar su tratamiento con ciclosporina sin la correspondiente monitorización de los niveles en sangre, niveles de creatinina sérica y presión sanguínea. Por este motivo puede ser apropiado prescribir por marca. Para determinar los niveles plasmáticos del medicamento, es preferible realizar una monitorización en sangre total mediante el uso de anticuerpos monoclonales específicos (determinación del principio activo inalterado). Se pueden determinar también por el HPLC que también mide el principio activo inalterado. Si la determinación se realiza en plasma o suero, deberá seguirse un protocolo de separación estándar (tiempo y temperatura). Para la monitorización inicial de los pacientes con transplante de hígado se usarán los anticuerpos monoclonales específicos o se realizarán mediciones paralelas mediante anticuerpos monoclonales específicos y no específicos para asegurar una inmunosupresión adecuada. Deben tenerse en cuenta otros factores además de la concentración de ciclosporina en sangre, plasma o suero desque pueden afectar al estado clínico del paciente. Los resultados por lo tanto deben servir sólo como una guía de tratamiento en el contexto de otros parámetros clínicos y de laboratorio. Puede ser necesaria una dosis oral más alta o una dosis intravenosa de ciclosporina si la absorción se ve alterada por trastornos gastrointestinales. Trasplante de órganos Inicialmente, se administrará una dosis de 10-15 mg/kg/día administrada en dos dosis, durante las 12 horas antes del trasplante. Esta dosis se mantiene durante 1-2 semanas después de la operación y posteriormente se reduce de forma gradual en función de los niveles sanguíneos hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 2-6 mg/kg/día administrada en dos dosis. Cuando Ciclosporina UR se administra junto a otros inmunosupresores (por ejemplo con corticosteroides o como parte de una terapia múltiple) pueden usarse dosis más bajas (por ejemplo inicialmente de 3 a 6 mg/kg/día administrados en dos dosis). Trasplante de médula ósea Para la prevención de la EICH, ciclosporina se administra inicialmente, durante un corto período de tiempo, en combinación con metotrexato. La dosis óptima debe ser ajustada individualmente. En general, el tratamiento se inicia 1-2 días antes del transplante de médula, con ciclosporina intravenosa (2,5-5 mg/kg/día). Esta será sustituida por la administración oral tan pronto como el paciente sea capaz de tolerar la medicación oral (generalmente 12,5 mg/kg/día). El tratamiento oral debe continuarse durante al menos 3-6 meses, antes de una disminución gradual de la dosis e interrupción eventual. Otros regímenes alternativos de tratamiento es la ciclosporina intravenosa en monoterapia a 5 mg/kg/día (del día 1 al 3) y 3 mg/kg/día (del día 4 al 14) o la terapia combinada de ciclosporina intravenosa a 3-5 mg/kg/día con corticosteroides. En estos casos, el tratamiento también debe ser cambiado a la vía oral tan pronto como sea posible y continuarlo durante un largo período de tiempo. Si Ciclosporina UR se utiliza para iniciar el tratamiento, la dosis recomendada es de 12,5 a 15 mg/kg/día, repartida en dos dosis iguales, comenzando el día anterior al transplante. En algunos pacientes aparece la EICH tras interrupción del tratamiento con ciclosporina, pero suele responder favorablemente al reinstaurarse el tratamiento. Para los casos leves y crónicos de EICH se usarán dosis bajas de Ciclosporina UR. Síndrome nefrótico Para inducir la remisión, la dosis oral recomendada es de 5 mg/kg/día administrada en dos tomas, en adultos y de 6 mg/kg/día en niños, si la función renal es normal. En pacientes con la función renal reducida, la dosis inicial no debe sobrepasar los 2,5 mg/kg/día. Para evitar la sobredosificación en niños, se recomienda realizar una monitorización adecuada de los niveles de ciclosporina antes de la dosis. En glomeruloesclerosis focal y segmentaria puede ser beneficiosa la administración de ciclosporina y corticosteroides. En ausencia de eficacia tras 3 meses de tratamiento en nefropatía de cambios mínimos y glomeruloesclerosis focal segmentaria, ó 6 meses de tratamiento en glomerulonefritis membranosa, el tratamiento con ciclosporina deber suspenderse. La dosis debe ajustarse individualmente en función del efecto (proteinuria) y la seguridad (fundamentalmente creatinina plasmática) pero no debe sobrepasar los 5 mg/kg/día en adultos y los 6 mg/kg/día en niños. En la terapia de mantenimiento, la dosis se reducirá lentamente al nivel mínimo efectivo. Artritis reumatoide Durante las 6 primeras semanas de tratamiento, la dosis recomendada es de 2,5 mg/kg/día administrada por vía oral y repartida en dos dosis. La dosis debe reducirse en función de la tolerancia. Si el efecto no es suficiente, puede aumentarse gradualmente la dosis diaria. Normalmente, la dosis diaria no debe exceder los 4 mg/kg/día. En casos puntuales, la dosis puede superar los 5 mg/kg/día. Si la dosis se aumenta demasiado pronto, puede existir riesgo de sobredosificación. En aquellos pacientes con un peso inferior a 80 kg, las cápsulas de 100 mg pueden no ser apropiadas para realizar un ajuste de dosis. En la terapia de mantenimiento, la dosis debe ajustarse de forma individual a la dosis mínima eficaz. Ciclosporina puede administrarse en combinación con dosis bajas de corticoides y/o fármacos antiinflamatorios no-esteroideos (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Psoriasis Debido a la gran variabilidad de la enfermedad, el tratamiento debe ser individualizado. Para inducir la remisión, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg/día administrada en dos dosis repartidas. Si pasado 1 mes no se observa mejoría, la dosis puede aumentarse gradualmente, pero sin exceder los 5 mg/kg/día. En los pacientes que no pueda lograrse una respuesta suficiente de las lesiones psoriásicas durante 6 semanas con 5 mg/kg/día o en quienes la dosis efectiva no sea compatible con las normas de seguridad deberá suspenderse el tratamiento. Dosis iniciales de 5 mg/kg/día están justificadas solo en aquellos pacientes en los que se precise una rápida mejoría. El tratamiento con Ciclosporina UR podrá ser interrumpido cuando se obtenga una respuesta satisfactoria, debiéndose reiniciar el mismo en la posterior recidiva, a la dosis previa eficaz. En algunos pacientes puede ser necesaria una terapia de mantenimiento. En la terapia de mantenimiento, la dosis ha de ajustarse individualmente al nivel mínimo efectivo, y no debe sobrepasar los 5 mg/kg/día. Dermatitis atópica Debido a la variabilidad del proceso, el tratamiento debe ser individualizado. La dosis diaria recomendada oscila entre 2,5 y 5 mg/kg/día repartida en dos dosis orales, durante un máximo de 8 semanas. Si con una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día no se alcanza una respuesta satisfactoria en dos semanas de tratamiento, la dosis diaria puede incrementarse hasta un máximo de 5 mg/kg/día. En casos muy severos es más probable que se produzca un control rápido y adecuado de la enfermedad, usando desde el principio 5 mg/kg/día. En cuanto se obtenga una respuesta satisfactoria, se podrá reducir gradualmente la dosis y, siempre que sea posible, interrumpir el tratamiento con ciclosporina. Forma de administración Los límites de dosificación descritos sirven únicamente a título de recomendación ya que, para conseguir la dosificación más adecuada de este fármaco, es preciso monitorizar rutinariamente los niveles de ciclosporina en sangre. Esto puede realizarse mediante RIA basado en anticuerpos monoclonales. La dosis diaria de ciclosporina deberá ser administrada siempre repartida en dos dosis. Las dosis deben ser administradas siempre a la misma hora y el tiempo entre dosis debe ser aproximadamente igual. Por lo tanto, se recomienda tomar las dosis por la mañana y por la noche. Ciclosporina UR puede ser administrada con o sin comida. Ciclosporina UR deberá tragarse las cápsulas enteras con algo de líquido. Cambio desde otras preparaciones orales de Ciclosporina UR: Cuando se quiera cambiar el tratamiento de otras ciclosporinas orales a Ciclosporina UR, se recomienda comprobar los niveles en sangre, niveles de creatinina y presión sanguínea antes de realizar el cambio. Los pacientes deben cambiar el tratamiento a la misma dosis de Ciclosporina UR usada en el primer tratamiento. Se recomienda comprobar los niveles de ciclosporina en sangre, niveles de creatinina y presión sanguínea tras 4-7 días. Si fuera necesario, se debe ajustar la dosis. Durante los primeros 2 meses posteriores al cambio puede ser necesario realizar controles (por ejemplo a las 2, 4 y 8 semanas) y ajustar la dosis en consecuencia. Uso en insuficiencia renal No se han realizado investigaciones específicas sobre la farmacocinética de ciclosporina en pacientes con deterioro de la función renal. Después de comenzar el tratamiento con Ciclosporina UR se debe tener especial precaución en caso de que ocurra un rápido aumento de creatinina sérica (incluso a dosis normales). Un aumento en los niveles de creatinina o una disminución en el aclaramiento de creatinina pueden indicar rechazo agudo, particularmente después de un transplante renal. En caso de disfunción renal, sólo debe iniciarse un tratamiento con Ciclosporina UR y el consecuente ajuste de dosis, después de haber valorado la relación beneficio-riesgo, teniendo en cuenta el cuadro clínico completo y los niveles de ciclosporina. En pacientes con síndrome nefrotóxico e insuficiencia renal moderada (valores basales de creatinina < 200 μmol/L en adultos, < 140 μmol/L en niños), la dosis inicial diaria no debe exceder de 2,5 mg/kg. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados. Uso en insuficiencia hepática En algunos casos, la farmacocinética de ciclosporina puede ser modificada debido a un deterioro de la función hepática. En este tipo de pacientes se deben monitorizar estrechamente los niveles de ciclosporina en sangre (Cmin) y ajustar la dosis en consecuencia. En el caso de psoriasis, la administración de ciclosporina debe suspenderse si los niveles de enzimas hepáticos y bilirrubina alcanzan el doble de los niveles basales. En caso de síndrome nefrótico, aquellos pacientes con graves alteraciones de la función hepática deben reducir la dosis inicial en un 25-50%. Uso en pacientes de edad avanzada La experiencia con ciclosporina en pacientes de edad avanzada es limitada, sin embargo, no se ha informado de problemas particulares tras la administración del fármaco a la dosis recomendada. Sin embargo, los factores asociados con la edad, como la función renal alterada, hacen necesario la supervisión cuidadosa y el posible ajuste de dosificación. Uso en niños La experiencia con ciclosporina en niños es aún limitada. Sin embargo, niños de 1 año de edad han recibido ciclosporina en dosis estándar sin presentar problemas particulares. En varios estudios se ha visto niños que necesitaron una dosis más alta de ciclosporina por kg de peso que los adultos y toleraron la dosis más alta aunque en dosificaciones por encima de la dosis final recomendada los niños parecen ser más susceptibles a la retención de líquidos, convulsiones e hipertensión. Esto remite con la reducción de la dosis. 4.3. Contraindicaciones - Hipersensibilidad a la ciclosporina o a alguno de los excipientes. - Pacientes con psoriasis y dermatitis atópica con alteración de la función renal, hipertensión no controlada, infecciones no controladas o cualquier otra clase de afección en la piel que no sean las anteriores. (ver sección 4.4). - Pacientes con artritis reumatoide con alteración de la función renal, hipertensión no controlada, infecciones no controladas o cualquier otra clase de afección. - Alteraciones de la función renal, excepto en síndrome nefrótico e insuficiencia renal moderada. - Pacientes con psoriasis que están recibiendo otros inmunosupresores, PUVA, UVB, coal tar y radioterapia. - Pacientes con síndrome nefrótico con hipertensión no controlada, infecciones no controladas o cualquier otra clase de afección. - Tratamiento de artritis reumatoide en niños y adolescentes, debido a la limitada experiencia en estas poblaciones. - Uso concomitante de tacrolimus - El uso concomitante de Hypericum perforatum (Hierba de San Juan) reduce drásticamente la concentraciones plasmáticas de ciclosporina, lo que puede producir una pérdida de efecto terapéutico (ver sección 4.5) 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Ciclosporina debe ser usado sólo por médicos especialistas en trasplantes de órganos, dermatología, nefrología o reumatología. Los pacientes deberían ser supervisados en instalaciones con la capacidad suficiente de recursos médicos y de laboratorio. El médico responsable debería tener toda la información disponible en la preparación para el seguimiento de los pacientes. Al igual que otros inmunosupresores, ciclosporina incrementa el riesgo de desarrollar linfomas y otras patologías malignas, particularmente las de la piel. Este aumento de riesgo parece estar más relacionado con el grado y duración de la inmunosupresión que con el uso de agentes específicos. Por lo tanto, deberán utilizarse con precaución un régimen de tratamiento conteniendo inmunosupresores múltiples (incluido ciclosporina) ya que puede dar lugar a alteraciones linfoproliferativas y a tumores de órganos sólidos, algunos con fatal pronóstico. Ciclosporina no debe ser administrado en combinación con medicamentos de tipo inhibidores de calcineurina como tacrolimus, puesto que es de esperar un incremento en la aparición de reacciones adversas sin un aumento de la eficacia (ver sección 4.5). Se debe evitar la administración conjunta de ciclosporina con diuréticos ahorradores de potasio, fármacos conteniendo potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II y dieta rica en potasio. El zumo de pomelo puede elevar los niveles de ciclosporina en sangre mediante interacción con el sistema citocromo P450. El alcance de estas variaciones en los niveles de ciclosporina varía en función del individuo y no es predecible. De cualquier forma, no se debe tomar zumo de pomelo durante el tratamiento con ciclosporina. El uso de medicamentos que pueden causar hiperplasia gingival (por ejemplo nifedipino) debe evitarse en pacientes que desarrollen hiperplasia gingival bajo tratamiento con ciclosporina (ver sección 4.8). En caso de vacunación con vacunas inactivadas o vacunas toxoides, durante el tratamiento con ciclosporina, la respuesta inmunológica debe ser controlada (ver sección 4.5). Las vacunas suelen ser menos efectivas durante el tratamiento con ciclosporina; se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas. Es necesario prestar atención en pacientes con hiperuricemia debido a un posible incremento de los niveles de ácido úrico. Ciclosporina puede perjudicar la función renal. Por esta razón, se debe establecer un valor basal fiable de creatinina antes de la terapia con ciclosporina. En los tres primeros meses de tratamiento, los valores de creatinina y urea en suero deben ser comprobados cada dos semanas. En el caso de que pacientes con trasplante renal y niveles muy elevados de ciclosporina en sangre presenten un empeoramiento continuo de la función renal, que no responde a reducción de dosis, se deben realizar pruebas diagnósticas más exhaustivas como biopsia renal. Ciclosporina puede deteriorar la función hepática. Por esta razón deben controlarse los parámetros de función hepática mediante análisis rutinarios. Se han solicitado informes y hay notificaciones espontáneas de hepatotoxicidad y lesión hepática, incluyendo colestasis, ictericia, insuficiencia hepática y fallo hepático, en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de los informes incluían a pacientes con una comorbilidad significativa, condiciones subyacentes y otros factores de confusión, tales como complicaciones infecciosas y co-medicaciones con un potencial hepatotóxico. En algunos casos, sobretodo en pacientes trasplantados, se han descrito resultados fatales (ver sección 4.8). Es necesario un estrecho seguimiento de los parámetros para evaluar la función renal y hepática. Valores anormales, pueden necesitar reducción de la dosis. En pacientes ancianos, la función renal deberá ser monitorizada con especial cuidado. Para determinar los niveles plasmáticos del medicamento, es preferible realizar una monitorización en sangre total mediante el uso de anticuerpos monoclonales específicos (determinación del principio activo inalterado). Se pueden determinar también por el HPLC que también mide el principio activo inalterado. Si la determinación se realiza en plasma o suero, deberá seguirse un protocolo de separación estándar (tiempo y temperatura). Para la monitorización inicial de los pacientes con transplante de hígado se usarán los anticuerpos monoclonales específicos o se realizarán mediciones paralelas mediante anticuerpos monoclonales específicos y no específicos para asegurar una inmunosupresión adecuada. Ciclosporina aumenta el riesgo de hiperpotasemia, especialmente en pacientes con disfunción renal. También se requiere precaución cuando la ciclosporina se administra conjuntamente con medicamentos ahorradores de potasio (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina II) y con medicamentos que contienen potasio, así como en pacientes con una dieta rica en potasio. Ser recomienda el control de los niveles de potasio en estas situaciones Ciclosporina aumenta la eliminación de magnesio. Esto puede conducir a una hipomagnesemia sintomática, especialmente en el periodo peri-trasplante. Se recomienda el control de los niveles de magnesio sérico en el periodo peri-trasplante, particularmente con la presencia de síntomas / signos neurológicos. Si se considera necesario, se deben administrar suplementos de magnesio. Es necesario realizar una monitorización regular de la presión sanguínea durante el tratamiento con ciclosporina (ver sección 4.8). Se debe suspender el tratamiento con Ciclosporina UR si la hipertensión no se puede controlar con el tratamiento adecuado. Cuando se toma ciclosporina, puede ocurrir un aumento reversible de los lípidos en sangre. Por esta razón se aconseja realizar determinaciones de lípidos antes del tratamiento y un mes después de iniciado el mismo. En caso de detectarse un aumento de los lípidos sanguíneos debe valorarse una restricción de las grasas en la dieta y si es necesario, una reducción de la dosis de ciclosporina. Se recomienda realizar revisiones dentales (por ejemplo cada tres meses). Para prevenir o reducir la hiperplasia gingival, los dientes deberían ser limpiados profesionalmente y el paciente debería ser instruido sobre las medidas necesarias para la higiene dental personal. En los pacientes tratados con ciclosporina hay una mayor frecuencia tumores de piel, en particular en aquellos tratados para la psoriasis o dermatitis atópica. Por esta razón, los pacientes deben evitar el exceso de exposición a la luz ultravioleta, la exposición solar sin protección y no deben recibir radiación ultravioleta B concomitante o fotoquimioterapia PUVA. Se recomienda un examen rutinario de piel así como un examen histológico de las alteraciones sospechosas. Aquellos pacientes con infecciones agudas no tratadas deben tener especial precaución. Al igual que otros inmunosupresores, ciclosporina predispone a los pacientes al desarrollo de diversas infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias y víricas, a menudo con patógenos oportunistas. Se ha observado en pacientes tratados con ciclosporina la activación de infecciones por Poliomavirus latentes que pueden conducir a nefropatía asociada a Poliomavirus (NAPV), especialmente a nefropatía por virus BK (BKVN), o a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas situaciones están a menudo relacionadas con una carga inmunosupresora total elevada y debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos. Deben emplearse estrategias profilácticas y terapéuticas efectivas, particularmente en pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor múltiple a largo plazo. Se debe de tener precaución cuando se administren conjuntamente lecarnidipino con ciclosporina (ver sección 4.5). Ciclosporina puede aumentar los niveles en sangre de medicamentos concomitantes que son sustratos de la glicoproteina-P (gp-P) como aliskiren (ver sección 4.5) La determinación rutinaria de la concentración mínima de ciclosporina en sangre es una medida importante de seguridad en la supervisión de la terapia en pacientes trasplantados (ver sección 4.2). Debe tenerse en cuenta que la concentración de ciclosporina en sangre, plasma o suero es sólo uno de los factores que contribuyen a la valoración del estado clínico del paciente. Los resultados, pues, deberán servir sólo como una guía de tratamiento en el contexto de otros parámetros clínicos y de laboratorio. Ciclosporina puede incrementar el riesgo de presión intracraneal benigna. Se debe investigar a aquellos pacientes que presenten signos de aumento de la presión intracraneal y si la presión intracraneal benigna ha sido diagnosticada, el tratamiento con ciclosporina debe ser suspendido debido a un posible riesgo de pérdida de visión. Precauciones adicionales en síndrome nefrótico Debido a que ciclosporina puede ocasionar deterioro de la función renal, es necesario monitorizar frecuentemente la función renal y reducir la dosis en un 25-50% cuando la creatinina sérica permanezca incrementada por encima del 30% de los niveles basales en más de una determinación. Los pacientes con la función renal anormal en el valor de referencia deben tratarse inicialmente con 2,5 mg/kg/día y deben ser controlados cuidadosamente. En algunos pacientes puede resultar difícil detectar una disfunción renal inducida por ciclosporina debido a cambios de la función renal relacionados con el propio síndrome nefrótico. Esto explica que en raras ocasiones las alteraciones renales estructurales asociadas con ciclosporina hayan sido observadas sin incrementos de la creatinina sérica. En pacientes cuya terapia con ciclosporina se ha mantenido durante más de un año, la biopsia renal está indicada con el objeto de evaluar la progresión de la alteración renal y cualquier cambio en la morfología renal asociado a la ciclosporina. En pacientes con síndrome nefrótico tratados con inmunosupresores (incluido ciclosporina), ha habido informes de tumores (incluido de linfoma de Hodgkin). Los datos del tratamiento con ciclosporina a largo plazo del síndrome nefrótico son limitados. Sin embargo, en ensayos clínicos los pacientes han recibido tratamiento durante 1 a 2 años. El tratamiento a largo plazo puede considerarse si hubiera una reducción significativa de proteinuria con conservación del aclaramiento de creatinina y se tomen las precauciones adecuadas. Precauciones adicionales en artritis reumatoide Debido a que ciclosporina puede alterar la función renal, debe establecerse un nivel de referencia fiable de creatinina plasmática mediante dos determinaciones previas al tratamiento y debe monitorizarse semanalmente durante el primer mes de tratamiento, durante los 3 siguientes meses, cada dos semanas y posteriormente una vez al mes. Son necesarios controles más frecuentes cuando se incrementa la dosis de ciclosporina o cuando se inicia un tratamiento concomitante con fármacos antiinflamatorios no esteroideos o se incrementan sus dosis. Si la creatinina plasmática permanece incrementada por encima del 30% de los niveles basales, en más de una determinación, debe reducirse la dosis de ciclosporina. Si la creatinina plasmática aumenta en más del 50%, es imprescindible una reducción de la dosis del 50%. Estas recomendaciones son válidas incluso si los valores de los pacientes todavía se encuentran dentro del intervalo normal del laboratorio. Si la reducción de dosis no consigue reducir los niveles de creatinina en un mes, debe interrumpirse el tratamiento con ciclosporina. Se puede suspender el tratamiento si no se puede controlar la hipertensión emergente con un tratamiento antihipertensivo adecuado. Como en otros tratamientos a largo plazo con inmunosupresores, existe un mayor riesgo de alteraciones linfoproliferativas. Debe tenerse una especial precaución si Ciclosporina UR se utiliza en combinación con metotrexato. Durante el tratamiento de la artritis reumatoide, se deben realizar controles adicionales, teniendo en cuenta la seguridad del paciente, siguiendo la siguiente pauta: - Perfil hematológico (recuento de glóbulos rojos, leucocitos y trombocitos): la primera semana y posteriormente, cada 4 semanas. Enzimas hepáticas: la primera semana y posteriormente, cada 4 semanas. Estado de la orina: la primera semana y posteriormente, cada 4 semanas, Presión sanguínea: la primera semana y posteriormente, cada 2 semanas durante 3 meses. Después, cada 4 semanas. Potasio, lípidos: la primera semana y posteriormente, cada 4 semanas. La experiencia que se tiene es en base a estudios clínicos de 12 meses de duración. Esta experiencia es insuficiente para tratamientos de larga duración. El tratamiento con ciclosporina se debe suspender si no se observan efectos tras 3 meses de tratamiento. Precauciones adicionales en psoriasis Debido a que Ciclosporina UR puede alterar la función renal, debe establecerse un nivel de referencia fiable de creatinina plasmática mediante dos determinaciones previas al tratamiento, y ésta debe monitorizarse a intervalos quincenales durante los 3 primeros meses de terapia. A continuación, si la creatinina permanece estable, las determinaciones deben realizarse a intervalos mensuales. La dosis debe reducirse en un 25-50% cuando la creatinina sérica incremente y permanezca incrementada por encima del 30% de los niveles de creatinina basales en más de una determinación. Si los niveles de creatinina aumentan más de un 50%, la dosis se deberá reducir un 50%. Estas recomendaciones son válidas incluso si los valores de los pacientes todavía se encuentran dentro del intervalo normal del laboratorio. Si al mes no se produce mejoría de la función renal, deberá interrumpirse la medicación con Ciclosporina UR. Se puede suspender el tratamiento si no se puede controlar la hipertensión emergente con un tratamiento antihipertensivo adecuado. Los pacientes de edad avanzada deberían ser tratados únicamente en presencia de psoriasis incapacitante, debiéndose prestar especial atención a la monitorización de la función renal. Sólo existe experiencia limitada con el uso de Ciclosporina UR en niños con psoriasis. La duración normal del tratamiento es de 12 semanas. No existe experiencia en tratamientos de más de 24 semanas de duración. Se recomienda interrumpir el tratamiento si aumenta la presión sanguínea y no puede ser adecuadamente controlada durante el tratamiento con Ciclosporina UR. Se ha informado del desarrollo de tumores (en particular de la piel) en pacientes psoriásicos recibiendo ciclosporina, así como en pacientes que recibieron una terapia convencional inmunosupresora. Se debe hacer una exploración de todas las formas tumorales pre-existentes, incluyendo las de piel y cervix. Antes de iniciar el tratamiento con Ciclosporina UR debe realizarse una biopsia de las lesiones cutáneas atípicas de la psoriasis para excluir cáncer de piel, micosis fungoides u otras alteraciones premalignas. Los pacientes con alteraciones de la piel malignas o premalignas sólo deben ser tratados con Ciclosporina UR después de recibir tratamiento adecuado de tales lesiones y siempre que no exista otra opción terapéutica. Un número pequeño de pacientes con psoriasis en tratamiento con Ciclosporina UR, desarrollaron procesos linfoproliferativos, los cuales fueron reversibles tras la interrupción inmediata del tratamiento. Los pacientes en tratamiento con Ciclosporina UR no pueden ser tratados con radiaciones UV-B o fotoquimioterapia-PUVA. En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes tratados con ciclosporina deben evitar el exceso de exposición solar sin protección. Precauciones adicionales en dermatitis atópica Debido a que Ciclosporina UR puede alterar la función renal, debe establecerse un nivel de referencia fiable de creatinina sérica mediante al menos dos determinaciones previas al tratamiento y debe monitorizarse a intervalos quincenales durante los tres primeros meses de terapia. Posteriormente, si la creatinina permanece estable, las determinaciones deberán efectuarse a intervalos mensuales. Si la creatinina sérica aumenta y permanece incrementada por encima del 30% del valor de referencia en más de una determinación, la dosis de ciclosporina debe reducirse en un 25-50%. Estas recomendaciones se aplican incluso si los valores de los pacientes permanecen entre el intervalo normal del laboratorio. Si en un mes de tratamiento no se logran reducir los niveles, se deberá interrumpir el tratamiento con Ciclosporina UR. Se puede suspender el tratamiento si no se puede controlar la hipertensión emergente con un tratamiento antihipertensivo adecuado. La experiencia con ciclosporina en niños con dermatitis atópica es limitada, por tanto no se recomienda su uso en niños. Los pacientes de edad avanzada deberían ser tratados únicamente en presencia de dermatitis atópica incapacitante, debiéndose prestar especial atención a la monitorización de la función renal. La linfadenopatía benigna está generalmente asociada a las erupciones en la dermatitis atópica, y desaparece de forma espontánea o con la mejora general de la enfermedad. La linfadenopatía observada en el tratamiento con ciclosporina deberá ser monitorizada regularmente. Si ésta persiste a pesar de la mejora en la enfermedad, debería realizarse una biopsia como medida preventiva, con la finalidad de garantizar la ausencia de linfoma. Las infecciones activas por herpes simplex deben estar curadas antes de iniciar el tratamiento con Ciclosporina UR, pero no es necesariamente una razón para interrumpir el tratamiento en caso de que aparezca durante el mismo, excepto si se trata de una infección severa. Las infecciones de la piel por Staphylococcus aureus no son una contraindicación absoluta para el tratamiento con Ciclosporina UR, pero deben ser controladas con agentes antibacterianos apropiados. Se conoce que la eritromicina oral puede incrementar la concentración de ciclosporina en sangre (ver sección 4.5) por lo que debe evitarse el tratamiento concomitante o si no hay alternativa se recomienda una monitorización estricta de los niveles de Ciclosporina UR en sangre, de la función renal y de los efectos secundarios de ciclosporina. En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes tratados con ciclosporina deben evitar el exceso de exposición solar sin protección. Los pacientes tratados con ciclosporina no deben recibir concomitantemente radiación UVB o fotoquimioterapiaPUVA. Excipientes de Ciclosporina UR Este medicamento puede producir dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea porque contiene macrogolglicerol hidroxiestearato. Este medicamento contiene etanol: Cada cápsula blanda de ciclosporina 25 mg contiene 25 mg de etanol puro. Cada cápsula blanda de ciclosporina 50 mg contiene 50 mg de etanol puro. Cada cápsula blanda de ciclosporina 100 mg contiene 100 mg de etanol puro. Este medicamento contiene 12,7% de etanol, que se corresponde con una cantidad de 525 mg por dosis, equivalente a 13 ml de cerveza, ó 6 ml de vino, por dosis. Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo. El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en período de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia. Uso pediátrico en indicaciones de no-trasplante Excepto para el tratamiento del síndrome nefrótico, no hay suficiente experiencia adecuada con Ciclosporina UR. No se recomienda el uso en niños menores de 16 años, en otras indicaciones de no-trasplante distintas al síndrome nefrótico. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacción con alimentos La ingesta concomitante de zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de ciclosporina. Interacción con otros medicamentos Se describen a continuación las interacciones adecuadamente justificadas, que tienen implicaciones clínicas. Se conoce la existencia de varios agentes que aumentan o disminuyen los niveles plasmáticos o en sangre total de ciclosporina mediante inhibición o inducción de los enzimas que intervienen en el metabolismo de ciclosporina (en particular el CYP3A4). La ciclosporina también es un inhibidor del CYP3A4 y de la bomba de flujo multifármaco glicoproteina-P y puede incrementar los niveles plasmáticos de medicaciones administradas concomitantemente que son sustrato de este enzima y/o transportador. Este medicamento contiene etanol (ver sección 4.4). El etanol puede interaccionar con otros medicamentos. Fármacos que descienden los niveles de ciclosporina: Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital, primidona, griseofulvina, metamizol, nafcilina, sulfadimidina i.v y trimetoprim i.v.; rifampicina, octreotida, probucol, sulfadiazina, orlistat, troglitazona, Hypericum perforatum (hierba de San Juan), ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosetan. Los pacientes en tratamiento con ciclosporina no deben utilizar medicamentos ni hierbas medicinales que contengan Hypericum perforatum, ya que este puede disminuir de manera significativa las concentraciones de ciclosporina por medio de la inducción del CYP3A4, y provocar una disminución de la eficacia terapéutica (ver sección 4.3) Fármacos que incrementan los niveles de ciclosporina: Antibióticos macrólidos (principalmente: eritromicina, azitromicina, claritromicina, josamicina, roxitromicina y pristamicina); ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, antagonistas del calcio (como diltiazem, nicardipino, verapamilo) metoclopramida, contraceptivos orales, propafenona, danazol, metilprednisolona (dosis elevada), alopurinol, anti-H2 (cimetidina, ranitidina), cloroquina, amiodarona, ácido cólico y sus derivados, bromocriptina, inhibidores de la proteasa, doxiciclina, imatinib, colchicina, nefazodona. Otras interacciones medicamentosas relevantes: Deberá tenerse precaución cuando se utilice ciclosporina junto con otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad: aminoglucósidos (incluidos gentamicina, tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprim (+sulfametoxazol), antiinflamatorios no esteroideos (incluidos diclofenaco, naproxeno, sulindaco), melfalán, antagonistas de los receptores H2 de la histamina (cimetidina, ranitidina), metotrexato, tacrolimus y sirolimus (ver sección 4.4). Debe evitarse el uso concomitante con tacrólimus debido a un incremento en el potencial de nefrotoxicidad. Durante el tratamiento con ciclosporina la vacunación puede ser menos eficaz, por lo que las vacunas de microorganismos atenuados se deben evitar. La administración concomitante de nifedipino con ciclosporina puede dar como resultado un incremento en la proporción de hiperplasia gingival comparado con la observada cuando se administra ciclosporina sola. Tras la administración concomitante de ciclosporina y lercanidipino, el AUC de lercanidipino se incrementó en tres veces y el de ciclosporina en un 21%. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administra conjuntamente ciclosporina con lercanidipino (ver sección 4.4). La ciclosporina es un inhibidor muy potente de la glicoproteína P (gpP) y puede incrementar los niveles en sangre de medicaciones concomitantes que son sustrato de las gpP tal como aliskiren. Tras la administración concomitante de ciclosporina y aliskiren, la Cmax de aliskiren se incrementó en aproximadamente 2,5 veces y el AUC en aproximadamente 5 veces. Sin embargo, el perfil farmacocinético de la ciclosporina no se vio significativamente alterado. Se recomienda precaución cuando se administren conjuntamente ciclosporina con aliskiren. Existe un incremento del riesgo de padecer trombosis cerebral cuando se combina ciclosporina con corticosteroides, metilprednisolona, prednisona o prednisolona, especialmente a altas dosis de corticosteroides. Se ha observado que el uso concomitante de diclofenaco y ciclosporina produce un incremento significativo en la biodisponibilidad de diclofenaco, provocando una disminución reversible de la función renal. El incremento de la biodisponibilidad del diclofenaco probablemente se deba a una reducción del importante efecto de primer paso del diclofenaco. No se espera un incremento de la biodisponibilidad en el uso concomitante de ciclosporina con anti-inflamatorios no esteroideos con un bajo efecto de primer paso (por ejemplo. ácido acetilsalicílico). Ciclosporina puede reducir la excreción de digoxina, colchicina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, etopósido y prednisolona, y ,por tanto, puede conducir a un aumento de la toxicidad de la digoxina o al incremento de riesgo de toxicidad muscular (incluyendo dolor muscular, debilidad, miosis y rabdomiolisis ocasional) debido a colchicina, lovastatina, pravastatina simvastatina y atorvastatina. Si alguno de estos fármacos se usa simultáneamente con ciclosporina, se deberá hacer una estrecha observación clínica para una detección temprana de las manifestaciones tóxicas de estos fármacos, seguido por la reducción de dosis o retirada. Se han notificado en la literatura y durante el periodo postcomercialización casos de miotoxicidad, incluyendo dolor muscular y debilidad muscular, miositis y rabdomiolisis, en la administración concomitante de ciclosporina con lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina y raramente, fluvastatina. Cuando se administran conjuntamente con ciclosporina deberá reducirse la dosis de estas estatinas de acuerdo con las recomendaciones de la ficha técnica. El tratamiento con estatinas deberá ser interrumpido o suspendido temporalmente en pacientes con signos y síntomas de miopatía o aquellos con factores de riesgo que predispongan a un daño renal grave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis. Se observaron elevaciones de la creatinina sérica en los estudios en los que se utilizaba everolimus o sirolimus en combinación con dosis plenas de ciclosporina para microemulsión. Este efecto a menudo es reversible con la reducción de la dosis de ciclosporina. Everolimus y sirolimus tienen sólo una influencia menor sobre la farmacocinética de la ciclosporina. La administración conjunta de ciclosporina, incrementa significativamente los niveles sanguíneos de everolimus y sirolimus. Se requiere precaución con el uso concomitante de fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II) o fármacos que contengan potasio, ya que pueden conducir a un aumento significativo del potasio sérico (ver sección 4.4). Ciclosporina puede incrementar las concentraciones plasmáticas de repaglinida y por lo tanto, incrementar el riesgo de hipoglucemias. Recomendaciones Se deben seguir las siguientes recomendaciones en los casos en los que es inevitable el uso de manera concomitante de ciclosporina con medicamentos que interaccionan con esta: Durante el uso concomitante de medicamentos que provocan nefrotoxicidad sinérgica, se debe monitorizar cuidadosamente la función renal (especialmente la creatinina sérica). Si la función renal disminuye considerablemente, la dosis del medicamento concomitante deberá ser reducida o considerarse un tratamiento alternativo. En pacientes trasplantados, se han notificado casos aislados de un considerable pero reversible deterioro de la función renal (con un correspondiente incremento de la creatinina sérica) tras la administración concomitante de fibratos (p.ej. bezafibrato, fenofibrato). Por lo tanto, deberá monitorizarse estrictamente la función renal de estos pacientes. En el caso de que el deterioro de la función renal sea significativo, deberá interrumpirse la administración de los fibratos. Medicamentos que se sabe que aumentan o disminuyen la biodisponibilidad de ciclosporina: En pacientes trasplantados se deben medir frecuentemente las concentraciones de ciclosporina y ajustar la dosis en caso necesario, especialmente al inicio del tratamiento o al suspender el tratamiento con el medicamento concomitante. En pacientes no trasplantados la monitorización de los niveles de ciclosporina en sangre es cuestionable, ya que en estos pacientes la relación entre los niveles sanguíneos y los efectos clínicos no está bien establecida. Si se administran concomitantemente fármacos que se conoce que incrementan los niveles de ciclosporina, puede ser más apropiada una valoración frecuente de la función renal y una monitorización cuidadosa de los efectos secundarios relacionados con ciclosporina, que una determinación de los niveles sanguíneos. Debe evitarse el uso concomitante de nifedipino en pacientes en los que se desarrolle hiperplasia gingival durante el tratamiento con ciclosporina. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos que se conoce están sometidos a un fuerte metabolismo de primer paso (por ejemplo. diclofenaco) deben administrarse a dosis inferiores a las que se utilizarían en pacientes que no reciben ciclosporina. Como la hepatotoxicidad es un posible efecto secundario de los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, se aconseja monitorizar la función hepática durante el uso concomitante de ciclosporina con estos medicamentos en pacientes con artritis reumatoide. Si se utiliza digoxina, colchicina o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) conjuntamente con ciclosporina, se requiere una monitorización clínica estrecha con el fin de permitir una detección precoz de las manifestaciones tóxicas del fármaco, seguido de una reducción de su dosis o de su retirada. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo La experiencia con ciclosporina en mujeres embarazadas es limitada. No se ha demostrado teratogenicidad en animales de experimentación. La experiencia en seguridad respecto a la administración de ciclosporina en mujeres embarazadas, es limitada, no se han observado indicios de teratogenicidad de ciclosporina al traspasar la placenta. La experiencia inicial en pacientes trasplantados indicó que ciclosporina, al igual que con otros agentes inmunosupresores, aumenta la probabilidad de complicaciones específicas durante el embarazo tales como preclampsia y partos prematuros con bajo peso al nacer. Ciclosporina UR únicamente debe ser administrada durante el embarazo en aquellos casos en los que los beneficios superen a los riesgos. Las mujeres embarazadas tratadas con Ciclosporina UR deben ser cuidadosamente observadas. Lactancia La ciclosporina pasa a la leche materna por lo que las madres sometidas a este tratamiento deben suspender la lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria No existen datos sobre los efectos de la ciclosporina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Este medicamento contiene etanol (ver sección 4.4). Etanol puede influir sobre la habilidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8. Reacciones adversas La mayoría de las reacciones adversas asociadas con la terapia de ciclosporina son dosis dependiente y responden a una reducción de la dosis. En las diferentes indicaciones el espectro global de reacciones adversas es esencialmente el mismo; existen, sin embargo, diferencias en cuanto a incidencia e intensidad. Debido a que después de un trasplante se requieren dosis iniciales más elevadas y un tratamiento de mantenimiento más prolongado, las reacciones adversas son más frecuentes y normalmente más intensas en pacientes trasplantados que en pacientes tratados para otras indicaciones. Se han observado reacciones anafilácticas tras la administración i.v de ciclosporina que contiene aceite de ricino Infecciones e infestaciones Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, incluido ciclosporina y regímenes conteniendo ciclosporina, presentan un mayor riesgo de infecciones (viral, bacterial, fúngica, parasitaria) (ver sección 4.4). Pueden producirse infecciones tanto generalizadas como localizadas. Asimismo, pueden agravarse las infecciones preexistentes y la reactivación de las infecciones por Poliomavirus puede conducir a nefropatía asociada a Poliomavirus (ANPV) o a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Se han notificado desenlaces graves y/o fatales. Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos) Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, incluido ciclosporina y regímenes conteniendo ciclosporina, presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas o alteraciones linfoproliferativas u otras enfermedades malignas, especialmente de la piel. La frecuencia de enfermedades malignas incrementa con la intensidad y la duración del tratamiento (ver sección 4.4). Algunas enfermedades malignas pueden ser fatales. Estimación de las frecuencias: Muy frecuentes (≥1/10) Frecuentes (≥1/100 a <1/10) Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) Raras (≥1/10.000 a <1/1.000) Muy raras (<1/10.000), no conocidas (no pueden ser estimadas con los datos disponibles) Trastornos de la sangre y del sistema linfático - Poco frecuente: Anemia, trombocitopenia - Rara: Anemia hemolítica microangiopática, síndrome hemolítico urémico. Trastornos endocrinos - Poco frecuente: en algunos pacientes con neoplasia maligna o enfermedades linfoproliferativas se han comunicado incidencias y distribuciones similares a las presentadas en pacientes con tratamiento inmunosupresor tradicional. Trastornos del metabolismo y de la nutrición - Muy frecuente: Hiperlipidemia, hipercolesterolemia. - Frecuente: Anorexia, hiperuricemia, hiperkalemia, hipomagnesemia (ver sección 4.4) - Rara: Hiperglucemia. Trastornos del sistema nervioso - Muy frecuente: Temblor, cefalea incluyendo migrañas. - Frecuente: Parestesia - Poco frecuente: Signos de encefalopatía tales como convulsiones, confusión, desorientación, capacidad de respuesta disminuida, agitación, insomnio, alteraciones de la visión, ceguera cortical, coma, paresia y ataxia cerebelar. - Rara: Polineuropatía motora. - Muy rara: Edema del disco óptico incluyendo papiloedema, con posible deterioro visual, secundario a una hipertensión intracraneal benigna. Trastornos vasculares - Muy frecuente: Hipertensión. Trastornos gastrointestinales - Frecuente: Anorexia, náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea, hiperplasia gingival. - Rara: pancreatitis Trastornos hepatobiliares - Frecuente: Función hepática anormal (ver sección 4.4). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo - Frecuente: Hipertricosis. - Poco frecuente: Erupción cutánea alérgica. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo - Frecuente: Calambres musculares, mialgia - Rara: Debilidad muscular, miopatía Trastornos renales y urinarios - Muy frecuente: Disfunción renal (ver sección 4.4). Trastornos del aparato reproductor y de la mama - Rara: alteraciones en la menstruación, ginecomastia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración - Frecuente: Fatiga. - Poco frecuente: Edema, aumento de peso. Otras reacciones adversas obtenidas de la experiencia postcomercialización Se han obtenido informes post comercialización espontáneos y requeridos de hepatotoxicidad y lesión hepática incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de los informes incluyeron pacientes con co-morbilidades significativas, estados subyacentes y otros factores de confusión incluyendo complicaciones infecciosas y medicaciones concomitantes con potencial de hepatotoxicidad. En algunos casos, principalmente en pacientes trasplantados, se ha notificado desenlace fatal (ver sección 4.4) 4.9. Sobredosis La DL50 es 2,329 mg/kg en ratones, 1,480 mg/kg en ratas y >1,000 mg/kg en conejos. La DL50 i.v es de 148 mg/kg en ratones, 104 mg/kg en ratas y 46 mg/kg en conejos. a) Síntomas de intoxicación Existe poca experiencia con la sobredosis. Tras la ingestión de dosis de hasta 10 g de ciclosporina (aproximadamente 150 mg/kg), aparecen los siguientes síntomas: vómitos, somnolencia, cefalea, taquicardia y en algunos pacientes es moderadamente grave, e insuficiencia renal reversible. Se han notificado síntomas de intoxicación graves con niños recién nacidos tras una sobredosis parenteral involuntaria. b) Terapia de la intoxicación Puede presentarse nefrotoxicidad que suele desaparecer al interrumpir la medicación. En caso de sobredosis, debe aplicarse un tratamiento sintomático y medidas generales de soporte. Ciclosporina no es dializable ni eliminable mediante terapia de hemoperfusión con carbón activo, por tanto, la eliminación sólo puede conseguirse mediante medidas no específicas, como por ejemplo el lavado gástrico. Puede eliminarse una pequeña cantidad de ciclosporina de la circulación enterohepática, mediante carbón activo. En las primeras horas tras la sobredosis, puede ser beneficioso inducir el vómito al paciente. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresor selectivo, código ATC L04AA01 Ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico formado por 11 aminoácidos. Es un potente inmunosupresor que prolonga, en animales, la supervivencia de los alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado y pulmón. Los estudios realizados indican que ciclosporina inhibe el desarrollo de las reacciones mediadas por células tales como la inmunidad frente al aloinjerto, la hipersensibilidad cutánea retardada, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritis provocada por el adyuvante de Freund, la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) y también la producción de anticuerpos Tdependientes. Inhibe asimismo, a nivel celular, la producción y liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina-2 (factor de crecimiento de las células T, TCGF). Parece que ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en las fases G0 ó G1 del ciclo celular e inhibe la liberación de linfocinas por células T activadas, desencadenada por antígenos. Todo parece indicar que ciclosporina actúa sobre los linfocitos de modo específico y reversible. Al contrario de los agentes citostáticos no deprime la hematopoyesis y no ejerce efecto alguno sobre la función de los fagocitos. Los pacientes tratados con ciclosporina están menos expuestos a las infecciones que los que reciben otro tratamiento inmunosupresor. Se han realizado trasplantes de órganos y médula ósea en el hombre con éxito, utilizando ciclosporina para prevenir y tratar el rechazo y la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). También se han demostrado los efectos beneficiosos de ciclosporina en una variedad de enfermedades que son o pueden considerarse de origen autoinmune. 5.2. Propiedades farmacocinéticas La máxima concentración plasmática (Cmáx) se alcanza al cabo de 1-2 horas (Tmáx). La biodisponibilidad absoluta es del 30-60%. La variabilidad farmacocinética inter e intraindividual es del 10-20% en voluntarios sanos. Ciclosporina puede administrarse con o sin alimentos. Los resultados de varios estudios han mostrado que la monitorización del área de bajo la curva de ciclosporina para las primeras 4 horas después de la administración (AUC0-4) da una predicción más exacta de la exposición de ciclosporina que en la base (C0). Los resultados de estudios adicionales indican que un único test puntual 2 horas después de la dosis (C2) tiene buena correlación con el AUC0-4 en pacientes trasplantados. En la práctica médica el nivel C2 de monitorización de ciclosporina se puede usar para la vigilancia farmacoterapéutica. Ciclosporina se distribuye en gran parte fuera del compartimento sanguíneo. En la sangre, el 3347% se encuentra en el plasma, el 4-9% en los linfocitos, el 5-12% en los granulocitos y el 4158% en los eritrocitos. En plasma, el 90% aproximadamente está fijado a las proteínas, principalmente a las lipoproteínas. Ciclosporina se biotransforma por varias rutas metabólicas en aproximadamente 15 metabolitos. La eliminación se realiza principalmente por vía biliar, donde sólo el 6 % de la dosis oral se elimina por la orina. Solo el 0,1% es eliminado en forma de fármaco inalterado en la orina. Existe una elevada variabilidad en los datos descritos sobre la vida media terminal de ciclosporina, que depende del método aplicado para la determinación de los niveles en sangre de ciclosporina y de la población estudiada. La vida media terminal oscila de 6,3 horas en voluntarios sanos a 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad No se han observado pruebas de que ciclosporina administrada por vía oral, produzca efectos mutagénicos o teratogénicos. Estudios de reproducción en ratas mostraron solo efectos negativos a dosis, que fueron tóxicas para las hembras. A dosis tóxicas (ratas 30 mg/kg y conejos 100 mg/kg por día, vía oral), ciclosporina fue embrio y fetotóxica como indicó el aumento en la mortalidad prenatal y postnatal, así como un peso fetal reducido junto con un retraso en la formación del esqueleto. Dentro del rango de dosis bien tolerada (ratas hasta 17 mg/kg/día y conejos hasta 30 mg/kg por día, vía oral) ciclosporina no mostró efectos embrioletales ni teratogénicos. Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones machos y hembras. En el estudio en ratón de 78 semanas, a dosis de 1, 4 y 16 mg/kg por día, se observó una tendencia estadísticamente significativa de linfomas linfocíticos en hembras, y de la incidencia de carcinoma hepatocelular en machos, comparada con el valor control. En el estudio en ratas de 24 meses realizado a las dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg/día, los adenomas de las células del islote pancreático excedieron significativamente el valor control en los animales que recibieron la dosis inferior. Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas de las células del islote pancreático no estuvieron relacionados con la dosis. No se demostró un deterioro en la fertilidad en estudios realizados en ratas macho y hembra. No se ha observado que ciclosporina sea mutagénica/genotóxica en la prueba de Ames, prueba del v79-hgprt, prueba del micronúcleo en ratones y hámsters chinos, ensayos de aberración cromosómica en la médula ósea de hámster chino, valoración letal dominante del ratón y ensayo de reparación del ADN en el esperma de ratones tratados. Un estudio en el que se analiza la inducción del intercambio cromatidio hermano (ICH) por ciclosporina, utilizando linfocitos humanos in vitro dio un efecto positivo a concentraciones elevadas en este sistema. Una complicación reconocida de la inmunosupresión en receptores de trasplantes de órganos es una mayor incidencia de procesos malignos. Las formas más comunes de neoplasias son linfoma de Hodgkin y carcinomas de piel. El riesgo de procesos malignos durante el tratamiento con ciclosporina es más elevado que en la población sana normal, pero similar al de pacientes que reciben otros tratamientos inmunosupresores. Se ha informado que la reducción o interrupción de la inmunosupresión puede causar un retroceso de las lesiones. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Contenido de la cápsula blanda: Etanol anhidro Acetato de RRR-α-tocoferilo (E 307) Dietilenglicol monoetileter Macrogolgliceridos de oleoilo Hidroxiestearato de macrogolglicerol Cubierta de la cápsula: Gelatina Glicerol Propilenglicol Dióxido de titanio (E 171) Óxido negro de hierro (E 172) (cápsulas de 25 y 100 mg). Agua purificada 6.2. Incompatibilidades Ninguna. 6.3. Período de validez 3 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original con el fin de protegerlo de la luz y la humedad. 6.5. Naturaleza y contenido del envase y de los equipos especiales para su utilización, administración o implantación Las cápsulas blandas están disponibles en blister Aluminio/Aluminio de: 10, 20, 30, 50 y 60 cápsulas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN GERMED FARMACÉUTICA, S.L. División Uso Racional C/ Chile, 8, 2ª planta 28290, Las Matas. Madrid España 8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Mayo de 2012
