1.23. Vitamina A

1.23.Vitamina A
Rosa María Ortega Anta María del Carmen Mena Valverde
Pedro Andrés Carvajales
Capítulo 1.23.
Vitamina A
1. Introducción
2. Vitamina A (conceptos e historia)
3. Estructura y propiedades
4. Fuentes alimentarias
4.1. Biodisponibilidad de la vitamina A
5. Absorción, distribución, metabolismo, almacenamiento
y eliminación
5.1. Absorción
5.2. Distribución
5.3. Metabolismo
5.4. Almacenamiento
5.5. Eliminación
6. Funciones
6.1. Visión
6.2. Diferenciación de células epiteliales
6.3. Crecimiento
6.4. Metabolismo óseo
6.5. Desarrollo dentario
6.6. Reproducción
6.7. Embriogénesis
6.8. Hematopoyesis
6.9. Vitamina A como coenzima
6.10. Comunicación intercelular
6.11. Acción anticancerígena
6.12. Antioxidante
6.13. Prevención de enfermedades cardiovasculares
6.14. Inmunidad
6.15. Regulación de los depósitos de grasa corporal
6.16. Otras funciones
6.17. Acciones de otros carotenoides sin actividad provitamínica A
7. Requerimientos
7.1. Niños
7.2. Adultos
7.3. Embarazo y lactación
7.4. Ancianos
8. Evaluación de la situación nutricional en vitamina A.
Deficiencia y exceso
8.1. Deficiencia severa
8.2. Deficiencia marginal
8.3. Estado satisfactorio
8.4. Estado tóxico o excesivo
9. Cuantificación
10. Epidemiología
11. Interacciones con otros nutrientes y con medicamentos
11.1. Interrelaciones con otros nutrientes
11.2. Interacciones con medicamentos
12. Indicaciones terapéuticas
13. Suplementación y preparados de retinol
13.1. Retinol
13.2. Tretinoína
13.3. Isotretinoína
13.4. β-caroteno
14. Resumen
15. Bibliografía
16. Enlaces web
Objetivos
n Esquematizar las estructuras más importantes de los compuestos con la actividad biológica del retinol.
n Identificar los alimentos en los que se encuentra presente la vitamina A en mayor medida y las formas
predominantes en ellos.
n Profundizar en los procesos por los que pasa la vitamina A en el organismo para ejercer sus funciones. Engloba
la absorción, distribución, metabolismo, almacenamiento y eliminación.
n Recordar las funciones de la vitamina A, así como aprender los mecanismos de acción implicados en las mismas
y funciones identificadas más recientemente.
n Establecer los requerimientos de la vitamina A para cada colectivo.
n Conocer los métodos empleados en la valoración del estatus en vitamina A, así como los cuadros que se
producen ante una deficiencia o un exceso de la vitamina.
n Resumir la situación actual, tanto de ingestión de vitamina A como de estatus en la misma.
n Definir las relaciones de la vitamina con otros nutrientes y fármacos, y las principales aplicaciones terapéuticas.
1. Introducción
L
a vitamina A es un nutriente de gran importancia, ya que su deficiencia es la
causa más común de enfermedades oculares como la xeroftalmia, que puede
llevar a la ceguera, principalmente en niños, en países en vías de desarrollo.
Este hecho, unido al mayor riesgo de padecer infecciones, hace que la deficiencia de
esta vitamina sea responsable del aumento de la morbilidad y mortalidad infantil.
Además, esta vitamina antioxidante ejerce un efecto protector frente a los procesos de oxidación celular mediados por radicales libres, implicados en la aparición
de enfermedades crónicas como el cáncer, la aterosclerosis, las cataratas e incluso
en el envejecimiento. Así, unos bajos niveles de vitamina A puede aumentar el riesgo de padecer diversas enfermedades crónicas. Por otra parte, la vitamina A está
implicada en un gran número de procesos fisiológicos, por lo que es necesario que
sus requerimientos se cubran adecuadamente.
Pese a haber sido la primera vitamina aislada, muchas de sus acciones fisiológicas
han sido reconocidas muy recientemente y es previsible, teniendo en cuenta las
últimas investigaciones, que todavía quede mucho por aclarar en torno a la acción,
beneficios y riesgos de las diferentes dosis y formas de esta vitamina.
759
Capítulo 1.23.
Vitamina A
2.Vitamina A
(conceptos e historia)
Vitamina A es el término genérico que se utiliza para describir los compuestos con la actividad
biológica del retinol, como son los retinoides y los
carotenoides con actividad provitamínica A.
Como su letra indica, la vitamina A fue la primera vitamina en ser definida y, ya desde los tiempos
de los antiguos egipcios y griegos, se utilizaba el
jugo de hígado para la curación de la ceguera
nocturna.
En 1915 la vitamina fue denominada por
McCollum y Davis “Factor liposoluble A” atribuyéndosele como propiedades la estimulación del
crecimiento, siendo en 1920 cuando Drummond
le asignó el término “vitamina A”, aunque no fue
aislada hasta 1937 por Morton.
Por otro lado, en 1930 Moore mostró que
la molécula del β-caroteno presentaba actividad
vitamínica A, y desde entonces hasta ahora han
sido numerosas las funciones fisiológicas que se le
han atribuido, tanto al β-caroteno como al resto
de compuestos englobados en las denominadas
vitaminas A.
3. Estructura
y propiedades
Los retinoides con actividad vitamínica A se
encuentran en la naturaleza en tres formas: el alcohol (retinol), el aldehído (retinal o retinaldehído) y
el ácido (ácido retinoico) (Figura 1).
Además del todo-trans-retinol, otros cinco isómeros (7-cis, 9-cis, 11-cis, 13-cis y 9,13-cis) tienen
actividad vitamínica A. El isómero 11-cis retinol
presenta una especial importancia en la visión
(Figura 1).
Las formas con mayor actividad fisiológica son el
retinol y el ácido retinoico, siendo el palmitato de
retinol la forma de depósito más importante.
Los carotenoides generan retinoides al metabolizarse, de los cuales unos 50 producen retinol, por
lo que se les refiere como provitaminas A, siendo
el más activo de todos el β-caroteno, un dímero de retinol. Otros carotenoides con actividad
provitamínica A son el α-caroteno, γ-caroteno y
β-criptoxantina (Figuras 2a y 2b).
760
Los compuestos vitamínicos A pertenecen al
grupo de los isoprenoides, estando formados
por cuatro unidades de isopreno que contienen
cinco dobles enlaces conjugados. En concreto, los
carotenoides son hidrocarburos poliénicos sintetizados por las plantas a partir de ocho unidades de
isopreno (Figuras 2a y 2b).
Los carotenoides pueden ser clasificados en dos
grandes grupos en base a su estructura:
• Carotenoides hidrocarbonados o carotenos,
los cuales no contienen oxígeno.
• Xantofilas u oxicarotenoides, que contienen
grupos carboxilos y/o hidroxilos en sus grupos
constituyentes.
Tanto los retinoides como los carotenoides son
liposolubles y por tanto solubles en la mayor parte
de los solventes orgánicos e insolubles en medios
acuosos.
En cuanto a las propiedades físicas, la mayoría
de la formas de vitamina A son compuestos cristalinos con un punto de fusión relativamente bajo,
y debido a su estructura presentan un espectro
de absorción característico que se utiliza para su
identificación.
Debido a sus propiedades físico-químicas esta
vitamina es estable al tratamiento térmico moderado así como a los agentes reductores y al medio
alcalino. Sin embargo, es muy sensible a la luz,
oxidación, isomerización y polimerización debido
a su estructura de dobles enlaces conjugados. En
general, los ésteres son más estables que las formas alcohólicas y los carotenoides son algo menos
estables que los retinoides.
4. Fuentes alimentarias
La vitamina A está presente en los alimentos
en diferentes formas. Así, en forma de retinoides
preformados se encuentra en los tejidos grasos
animales, mientras que como carotenoides con
actividad provitamínica A aparece en los pigmentos
coloreados de muchas plantas, principalmente en
las de color verde, rojo, naranja y amarillo.
En la leche, la carne y los huevos, la vitamina
A está presente en varias formas, principalmente
como ésteres de ácidos grasos de cadena larga,
siendo uno de los predominantes el palmitato de
retinol.
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
Figura 1. Estructuras químicas de algunos retinoides.
761
Capítulo 1.23.
Vitamina A
Figura 2a. Estructuras químicas de algunos carotenoides.
Los carotenoides, además de en el reino vegetal, pueden estar presentes en alimentos de origen
animal, dependiendo del contenido de la dieta
seguida por los animales de abasto. Esto es debido a que los animales, aunque son incapaces de
762
sintetizar los carotenoides, pueden asimilar estos
pigmentos a partir de los pastos que ingieren,
cambiando su estructura a las formas activas de la
vitamina A. En general, los alimentos con un mayor
contenido en vitamina A son el hígado, los aceites
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
Figura 2b. Estructuras químicas de algunos carotenoides.
de pescado, la mantequilla, la leche, el queso, yema
de huevo, algunos pescados grasos como atún y
sardinas, las verduras de hoja oscura y las hortalizas muy pigmentadas. No obstante, no todos los
pigmentos carotenoides muestran actividad provitamínica A. Así, algunas xantofilas como la luteína,
zeaxantina, cantaxantina y equineona (pigmentos
amarillos asociados con clorofila) y el licopeno
(pigmento rojo del tomate) no presentan dicha
actividad, aunque sí ejercen otras funciones fisiológicas (Tabla 1).
Además del aporte de vitamina A, a partir del
contenido de forma natural en los alimentos, en
numerosos países se enriquecen los productos lácteos y las margarinas con ésteres de retinol, constituyendo de este modo una fuente importante de
la vitamina.
Para cuantificar el contenido en vitamina A de
los alimentos, debido a la variedad del origen de
la vitamina A, se utilizan medidas estandarizadas
empleándose para ello dos sistemas: las unidades
internacionales y los equivalentes de retinol.
Los equivalentes de retinol que aportan una
dieta son calculados sumando el retinol procedente de la vitamina A preformada y los equivalentes
de retinol de los carotenoides con actividad provitamínica A (Tabla 2).
4.1. Biodisponibilidad
de la vitamina A
La ingesta total no sólo depende del contenido
de la vitamina en los alimentos, sino también de la
biodisponibilidad y bioconversión de la misma, lo
que depende entre otros factores de la ingesta de
grasa y la capacidad de absorción del intestino.
La biodisponibilidad de la vitamina A mejora
en presencia de vitamina E y otros antioxidantes.
Asimismo, la cocción moderada incrementa la bio-
763
Capítulo 1.23.
Vitamina A
Tabla 1. CONTENIDO EN VITAMINA A DE ALGUNOS ALIMENTOS
Alimento
Hígado
Foie-gras y patés
Zanahoria
Grelos y nabizas
Anguila y angula
Espinacas
Margarina
Mantequilla
Boniato y batata
Nata
Congrio, pez espada
Queso gallego
Queso manchego curado
Acelgas
Tomate al natural
Queso en porciones
Queso de bola, cabrales, roquefort
Queso manchego semicurado
Caqui
Albaricoque
Almejas, chirlas, berberechos, similares
Melón
Queso manchego fresco
Tomate
Mango
Pasteles, otros dulces
Lechuga, escarola, puerro
Ciruelas secas
Quesos gruyere y emmental
Bollos
Riñones
Huevos de gallina
Huevas frescas
Guayaba
Fruta de la pasión
Melocotón
Empanadillas
Pimientos
Calabaza, calabacín
Ostras
Espárragos
Arenque
Mayonesa comercial
Croquetas
Calamares, similares, pulpo
Judías verdes
Sardinas
Soja
Atún fresco, bonito, caballa, conservas en aceite
Sardinas (conservas en escabeche)
Mejillones
Guisantes verdes
Sardinas (conservas en aceite)
Atún, bonito, caballa (conservas en escabeche)
Vitamina A* (μg EqR/100 mg porción comestible)
13.540
8.300
1.333
1.000
1.000
942
900
828
667
500
500
420
357
338
333
321
300-305
288
267
250
230
223
218
207
201
190
167
163
159
150
150
140
140
119
109
105
96
94
90
88
83
83
80
76
70
67
64
63
60
58
54
50
50
50
Fuente: Anexo I: Alimentos con mayor contenido en cada uno de los nutrientes. En: Requejo AM, Ortega RM (eds.).
Nutriguía. Editorial Complutense. Madrid, 2000: 390.
764
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
Tabla 2. EQUIVALENCIAS Y UNIDADES DE VITAMINA A
1 unidad internacional (UI)
=
=
=
=
=
1 equivalente de retinol (EqR)
= 1 µg retinol
= 6 µg β-caroteno
= 12 µg otros carotenoides con actividad
provitamínica A
= 3,33 UI de actividad vitamínica A de retinol
= 10 UI de actividad vitamínica A de β-caroteno
disponibilidad de los carotenoides, ya que destruye
su asociación a la proteína a la que inicialmente
están unidos. Además, en los alimentos ricos en
fibra, el cocinado mejora la absorción de los carotenoides.
Por otro lado, algunos estudios demuestran
que el β-caroteno está menos biodisponible en
las verduras crudas de hoja verde oscura que en
las frutas.
El procesamiento inadecuado de los alimentos
también puede producir pérdidas vitamínicas, ya
que la vitamina A se destruye a temperaturas
moderadas en presencia de oxígeno, de elementos de transición como el hierro férrico y el cobre
cúprico, que favorecen su oxidación, así como en
pH ácido. La degradación oxidativa se debe principalmente a que los dobles enlaces de la vitamina A preformada, así como de los carotenoides,
son muy susceptibles a la oxidación. Además, la
deshidratación reduce el caroteno presente en
zanahorias, brócoli y espinacas, principalmente
debido a que este proceso favorece los procesos
oxidativos durante el almacenamiento. El enlatado de las verduras, por su parte, puede provocar
la conversión de todo-trans-carotenoides en sus
isómeros cis, que poseen una menor actividad
biológica.
Por otra parte, el consumo prolongado y excesivo de alcohol, además de disminuir la ingesta de
retinoides y carotenoides, acelera el catabolismo
del retinol por inducción de las enzimas encargadas de su degradación. Además, se puede producir
0,3 µg retinol
0,344 µg acetato de retinilo
0,55 µg palmitato de retinilo
0,6 µg β-caroteno
1,2 µg otros carotenoides con actividad
provitamínica A
una competición entre el etanol y los precursores
del ácido retinoico, pues tanto aquél como éstos
son moléculas alcohólicas que utilizan rutas enzimáticas similares.
5. Absorción,
distribución, metabolismo,
almacenamiento
y eliminación
Los principales procesos de absorción, distribución, metabolismo (incluida la metabolización
implicada en el proceso visual), almacenamiento y
eliminación se resumen en la Figura 3.
5.1. Absorción
La absorción de vitámeros y provitaminas A
requiere de su digestión inicial. Así, estas moléculas en el estómago e intestino por la acción de
enzimas proteolíticas gastrointestinales son liberadas de las proteínas a las que estaban unidas.
A su vez, en el intestino delgado los ésteres de
retinol son hidrolizados a retinol por las estearasas
pancreáticas y las lipasas, para cuya activación se
necesitan las sales biliares, que también intervienen
en la emulsificación de los lípidos y la formación de
las micelas implicadas en el proceso de absorción
de la vitamina.
765
Capítulo 1.23.
Vitamina A
Figura 3. Vitamina A en el organismo.
766
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
De este modo, el retinol en forma libre se
absorbe de forma más eficiente que los ésteres,
siendo absorbido en duodeno y yeyuno, principalmente por difusión facilitada a partir de la fase
micelar, así como por transporte activo mediante la proteína celular fijadora del retinol tipo II
(CRBP-II) presente en los enterocitos del intestino
y que transporta el retinol a través de la superficie
del aparato de Golgi.
Por otra parte, y también en el intestino
delgado, los carotenoides pueden absorberse
intactos o bien son desdoblados enzimáticamente en moléculas de retinol por la acción de las
dioxigenasas dentro de la célula de la mucosa
intestinal. Posteriormente, estos compuestos son
reducidos a retinol mediante una retinaldehído
reductasa.
Una vez en el interior del enterocito, por medio
de la enzima lecitín-retinol acetil transferasa
(LRAT), contenida en los microsomas, las moléculas de retinol son reesterificadas a ésteres de
retinilo con ácidos grasos de cadena larga que, en
función de la composición grasa de la dieta, pueden ser ácido palmítico, esteárico y oleico. Estos
ésteres de palmitato, estearato y oleato de retinilo,
junto con otros lípidos de la dieta, son incorporados a los quilomicrones, que serán secretados posteriormente en la circulación general vía linfática, o
bien se almacenarán en los hepatocitos.
La eficacia de esta absorción no es muy alta,
estimándose que se absorben del 80 al 95% de
los ésteres de retinil ingeridos y sólo de un 40% al
60% del β-caroteno ingerido. La fracción de vitamina A no absorbida, que oscila entre un 10% y un
20%, se elimina por heces.
Además, esta absorción puede verse afectada
por otros factores alimentarios, como la cantidad
y tipo de grasa, que vía colecistokinina estimula la
secreción de sales biliares; la cantidad y calidad de
la proteína, debido a que una suficiente cantidad de
proteína de alta calidad favorece la conversión de
carotenos a retinol, además de estimular también
la secreción de sales biliares; y la digestibilidad de
las proteínas unidas a los carotenoides en los alimentos. Asimismo, la presencia de antioxidantes
como el α-tocoferol y la lecitina, al disminuir la
oxidación de los carotenoides, contribuyen a
mejorar la absorción.
La absorción de esta vitamina se ve empeorada
con la presencia de aceites minerales en el tracto
intestinal, que son utilizados a veces como laxantes, ya que dichos aceites no pueden ser absorbidos y además arrastran consigo la vitamina,
haciendo que se excrete en heces. Los parásitos
intestinales también impiden la absorción de la
vitamina A.
5.2. Distribución
Dentro de la célula intestinal, los quilomicrones
recién formados contienen ésteres de retinol,
retinol en forma libre, y algunos carotenoides que
no han sido hidrolizados previamente, además de
ésteres de colesterol, fosfolípidos, triglicéridos y
apolipoproteínas. Dichos quilomicrones son liberados al torrente linfático alcanzando así la vía sanguínea. Por otra parte, algún retinol no esterificado
y ácidos retinoicos pueden ser transportados al
hígado vía circulación portal.
Durante el transporte y la distribución de los
quilomicrones desde la linfa a los tejidos periféricos, se produce una metabolización inicial de los
mismos hidrolizándose los triglicéridos contenidos
en los quilomicrones, dando lugar a la formación
de los quilomicrones remanentes. Estas partículas
remanentes vehiculizan los ésteres de retinol hacia
el hígado y otros tejidos como médula ósea y bazo,
y en menor medida a los testículos, pulmones,
riñón, grasas y músculo esquelético, aunque a nivel
hepático es donde se produce en mayor medida el
almacenamiento de los ésteres de retinol.
Los carotenoides no metabolizados en la mucosa intestinal son transportados en los quilomicrones vía linfática al hígado, donde son transferidos
a lipoproteínas. Los carotenoides más hidrocarbonados son transportados principalmente por las
lipoproteínas de baja densidad (LDL), mientras
que los más polares lo hacen tanto en las LDL
como en las lipoproteínas de alta densidad (HDL).
El β-caroteno permanece en gran medida en los
quilomicrones remanentes, siendo internalizado
en el hígado y secretado posteriormente en las
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
Para que la vitamina A pueda circular por el
torrente sanguíneo y, de este modo, pueda acceder a todos los tejidos y cubrir los requerimientos
de los mismos, es necesario que se transporte
unida a una proteína específica. Así, antes de la
secreción de la vitamina A a la circulación general
767
Capítulo 1.23.
Vitamina A
Tabla 3. PROTEÍNAS FIJADORAS DE VITAMINA A
Proteína fijadora
Proteína fijadora de retinol (RBP)
Proteína celular fijadora de retinol (CRBP)
Proteína celular fijadora de retinol tipo II (CRBP)
Proteína celular fijadora de retinal (CRALBP)
Proteína celular fijadora de ácido retinoico (CRABP)
Proteína fijadora de retinol interfotorreceptor (IRBP)
Receptores nucleares α, β y γ de ácido retinoico (RAR-α, β y γ)
Receptores α, β y γ retinoico X (RXR-α, β y γ)
por el hígado, en el interior del hepatocito el todotrans-retinol se une a la proteína transportadora
de retinol (apo-RBP), formando el complejo holoRBP (retinol-RBP) en proporción 1:1 equimolar y
de esta forma es secretado al plasma.
Este complejo a su vez se une con la transtirretina plasmática (prealbúmina) también en proporción 1:1. La formación de este último complejo
minimiza las pérdidas renales de holo-RBP por
filtración glomerular y aumenta la estabilidad del
retinol.
En condiciones normales, el complejo holo-RBP
(retinol-RBP) supone aproximadamente el 99%
de todos los retinoides presentes en sangre. Sin
embargo, tras la ingestión de una comida rica en
vitamina A, la mayor parte del retinol circulante se
encuentra en forma de ésteres en los quilomicrones y quilomicrones remanentes.
Además, los niveles del complejo holo-RBP
suelen mantenerse bastante constantes, excepto
en los casos en los que el estatus en vitamina A
es deficitario o en ciertas enfermedades. Cuando
la disponibilidad de la vitamina a partir de la dieta
es insuficiente, la RBP es capaz de movilizar retinol
a partir de los depósitos de vitamina A en el hígado, para así cubrir las necesidades de las células
y tejidos. No obstante, si los depósitos hepáticos
también están deplecionados, el holo-RBP en sangre disminuye, comprometiéndose la funcionalidad
de numerosos tejidos.
El transporte de retinol puede verse influido
negativamente por la disminución de la ingesta
principalmente proteica, por un disbalance hormonal (ya que la secreción de RBP desde el híga-
768
do está regulada en parte por los estrógenos), así
como por enfermedades del intestino, hígado o
riñón, que disminuyen la absorción, el metabolismo
o síntesis de RBP y transtirretina.
Este retinol transportado, además de ir a los
tejidos diana, también es reciclado de nuevo por el
hígado, siendo de este modo la pérdidas escasas.
En cuanto al ácido retinoico, éste no es tranportado por la RBP, sino que lo hace unido a la albúmina y a otras proteínas.
El complejo holo-RBP interacciona con los
receptores superficiales de las células de los tejidos diana siendo internalizado por endocitosis.
Dentro de la célula el retinol es liberado y se une
a proteínas transportadoras celulares específicas
como la CRBP (proteína celular fijadora de retinol) específica del retinol, la CRABP, específica del
ácido retinoico, la CRALBP, específica del retinal, y
la proteína fijadora de retinol interfotorreceptor
(IRBP), a nivel ocular. Los niveles de estas proteínas
en los tejidos están influenciados por la situación
nutricional en vitamina A, ya que los genes que
codifican dichas proteínas son inducidos por la
vitamina A de la dieta (Tabla 3).
5.3. Metabolismo
La vitamina A es ampliamente metabolizada en
diversos lugares del organismo. Las principales
reacciones metabólicas comprenden la esterificación, oxidación a C-15, oxidación a C-4, conjugación, fosforilación, isomerización y excisión de las
cadenas. Dado que todos estos procesos están
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
relacionados con las funciones metabólicas de la
vitamina A, algunos de ellos se tratarán con más
detalle al hablar de dichas funciones en el siguiente
apartado.
5.3.1. Esterificación
El retinol es esterificado en las células intestinales y en otros tejidos por las enzimas del retículo
endoplasmático, las cuales utilizan los grupos acilos
de la fosfatidilcolina o del acetil-CoA. Estos sistemas presentan una marcada especificidad por los
ácidos grasos saturados y sobre todo por el ácido
palmítico, por lo que el producto más abundante
que se produce es el palmitato de retinol.
5.3.2. Conjugación
El retinol puede ser conjugado por dos posibles
vías. La más importante es su reacción, que se
produce principalmente en el hígado, con el ácido
UDP-glucurónico para formar β-glucurónidos
que posteriormente son secretados con la bilis
al intestino, reabsorbidos en el lumen intestinal y
transportados de nuevo al hígado vía porta. Este
proceso constituye la circulación enterohepática
de la vitamina, que contribuye al mantenimiento
de sus niveles, salvo en casos de malabsorción, en
cuyo caso los metabolitos se perderían, siendo la
concentración de metabolitos de vitamina A en la
bilis directamente proporcional al grado de depleción de los depósitos hepáticos.
La otra vía de formación de conjugados es un
proceso de fosforilación ATP-dependiente, que
da lugar al retinol fosfato, aunque no está clara
su importancia biológica, ya que se forma en muy
baja cantidad.
5.3.3. Oxidación
Dentro del citoplasma, el retinol puede ser oxidado a ácido retinoico y otros compuestos como
el 3,4 deshidrorretinol y 9-cis ácido retinoico. A
su vez, tanto el ácido retinoico como el resto
de metabolitos, y el propio retinol, pueden ser
metabolizados a formas más polares mediante la
oxidación de su anillo β-ionona. Los compuestos
formados pueden sufrir también una conjugación
dando lugar a retinol glucurónidos.
Por otro lado, la oxidación de retinol a retinal
requiere de la presencia del coenzima NAD+, siendo esta reacción reversible. Sin embargo, la oxidación de retinal a ácido retinoico es irreversible.
5.3.4. Isomerización
La interconversión de las formas todo-trans de
la vitamina A en las formas cis ocurre en el ojo y es
un aspecto fundamental de la función visual, ya que
este cambio conformacional causado por la isomerización varía la afinidad en la unión del retinal al
pigmento visual opsina. En el ojo, la luz induce la
conversión del 11-cis-retinal a todo-trans-retinal
por la enzima retinal isomerasa. La conversión de
nuevo a la forma 11-cis es catalizada también por
la misma enzima (Figura 3).
5.3.5. Hidrólisis
Los ésteres de retinilo almacenados son hidrolizados por un grupo de hidrolasas intracelulares,
algunas de las cuales son dependientes de las sales
biliares.
Las proteínas celulares fijadoras de retinol juegan un papel importante en la modulación de los
procesos metabólicos de oxidación/reducción y
transesterificación del retinol, ya que en función
de las necesidades y reservas de la vitamina pueden hacer que el retinol permanezca inaccesible,
protegiéndolo de los procesos metabólicos, o bien
favorecer dichos procesos mediante la interacción
proteína-proteína con las enzimas implicadas.
La mayoría de los carotenoides son metabolizados por una 15,15’-dioxigenasa en el citosol
de la mucosa intestinal, de hepatocitos y de otros
tejidos. El β-caroteno da lugar a dos moléculas de
retinol, que es reducido y esterificado a éster retinilo. Estos procesos requieren de oxígeno molecular y metales como el hierro que actúa como
catalizador de la reacción.
El retinol, retinal y otros metabolitos formados
poseen actividad biológica. El ácido retinoico y su
glucurónido participan en el crecimiento celular
pero no en el ciclo visual ni en la reproducción.
A excepción del ácido 14-hidroxirretinoico, los
769
Capítulo 1.23.
Vitamina A
productos más oxidados, como el ácido 4-hidroxirretinoico, 5,6-epoxirretinoico y metabolitos C-19,
carecen de actividad biológica.
5.4. Almacenamiento
El almacenamiento de esta vitamina se produce
principalmente a nivel del hígado, aunque también se
almacena en pequeñas cantidades en los pulmones,
riñones y en la grasa corporal. La mayor parte del
β-caroteno que se acumula lo hace en los adipocitos,
lo cual hace que en los seres humanos las capas del
tejido graso presenten una coloración amarillenta.
En las células parenquimatosas del hígado, los
quilomicrones remanentes son degradados por
enzimas lisosomales. El retinol puede ser transferido desde estas células a las células estrelladas,
donde es reesterificado, por la enzima microsomal
lecitín:retinol acetil transferasa (LRAT), que también está presente en otros tejidos en los que el
retinol sufre procesos metabólicos.
La velocidad con la que se produce el almacenamiento de la vitamina A depende del estatus
en la misma. Así, por ejemplo, cuando los niveles
son adecuados, la vitamina ingerida en unas pocas
horas es transferida a las células estrelladas, las
cuales, como ya se ha indicado, constituyen la
principal reserva. Sin embargo, en los casos de
deficiencia en vitamina A, la vitamina tiende a liberarse al plasma y distribuirse por los tejidos, más
que a almacenarse.
De este modo, el hígado es el principal depósito
de la vitamina A, en el cual se encuentra el 5080% del total del organismo, aproximadamente un
90% en las células estrelladas. La mayor parte de
esta vitamina se encuentra esterificada en cadenas
largas de retinol, siendo la forma predominante el
palmitato de retinol.
La cantidad de vitamina A tiende a incrementarse con la edad y dependiendo de la cantidad
ingerida y absorbida a partir de la dieta. Este
aumento en los tejidos, principalmente en el vascular, de vitamina A, puede formar parte de un
proceso auto-regulado por parte del organismo
para contrarrestar los efectos oxidativos debidos
al envejecimiento.
Se estima que los adultos sanos pueden almacenar suficiente vitamina A para cubrir las necesidades de 4 a 12 meses. No obstante, en los niños
770
estas reservas son mucho menores, por lo que son
más susceptibles de sufrir deficiencias.
En cuanto a la vitamina A presente en la leche
materna y en los fluidos, las concentraciones son
mayores en el calostro que en la leche madura,
mientras que en el líquido amniótico los niveles
de retinol son casi 10 veces más bajos que los del
plasma.
5.5. Eliminación
Aproximadamente un 5-20% de los retinoides
ingeridos y un mayor porcentaje de los carotenoides, dependiendo de su naturaleza, biodisponibilidad y cantidad, no son absorbidos por el tracto
intestinal y son excretados en heces intactos.
Un 10-40% de la vitamina absorbida es oxidada
y/o conjugada en el hígado, siendo secretada con la
bilis y, a pesar de que un 30% de los metabolitos
biliares son reabsorbidos y transportados de nuevo
al hígado por medio de la circulación enterohepática, la mayoría son excretados en heces junto a la
vitamina A no absorbida a partir de la dieta.
En general, los metabolitos cuyas cadenas de
carbono han permanecido intactas se excretan por
heces, mientras que las formas de cadenas acortadas y oxidadas son eliminadas por la orina, aunque
cuantitativamente la excreción es mayor por heces
que por vía urinaria.
La cantidad de metabolitos de vitamina A que se
eliminan por heces y orina depende de la ingesta,
así como de las reservas hepáticas de la vitamina.
Por su parte, el dióxido de carbono producido
durante la oxidación y escisión de las cadenas es
eliminado en el aire espirado.
En términos cuantitativos, de la vitamina A ingerida a partir de la dieta, un 10% no es absorbida, un
20% aparece en heces vía biliar, un 17% se excreta
por orina, el 36% aparece como dióxido de carbono y el 50% es almacenada principalmente en el
hígado (Figura 3).
6. Funciones
Cada una de las formas funcionales de la vitamina A presenta diversas funciones. Así, el retinol
participa principalmente en la reproducción, el
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
retinal en la visión y el ácido retinoico en la diferenciación epitelial, y la reproducción, a través de
la regulación de la expresión génica.
6.1.Visión
En el proceso visual está implicado el retinal, el
cual se forma a partir del retinol circulante, que es
incorporado en la retina principalmente mediante
el reconocimiento específico, por medio de los
receptores de la retina, de la RBP a la que está
unido el retinol.
El 11-cis-retinal actúa como grupo prostético
cromóforo fotosensitivo de los pigmentos visuales
de los conos y los bastones localizados en la retina. A estos pigmentos se les denomina de forma
colectiva opsinas, y están localizados en segmentos
externos altamente especializados de los conos y
los bastones. Los bastones contienen el pigmento rodopsina y son los responsables de la visión
nocturna o la carente de colores, mientras que los
conos pueden contener uno de los tres pigmentos
fotosensibles denominados iodopsinas y actúan en
la visión diurna o con colores.
En ambos casos, el 11-cis-retinal se une de
forma covalente mediante la formación de una
base de Schiff a un residuo específico de lisina de
la correspondiente opsina, localizado en uno de los
segmentos transmembrana de estas células.
Las funciones visuales de la rodopsina y las
iodopsinas difieren solamente en cuanto a sus
propiedades del espectro de absorción de la luz
que depende de la opsina que esté implicada. La
absorbancia máxima de los pigmentos de la retina en humanos es de 498 nm para la rodopsina,
420 nm para la iodopsina de los conos azules, 534
nm para la iodopsina de los conos verdes y 563 nm
para la iodopsina de los conos rojos.
La fotorrecepción, y por tanto el proceso
visual, comienza en la retina cuando la luz es
absorbida por los pigmentos visuales. La captura
de un solo fotón provoca la fotoisomerización
del 11-cis-retinal a la forma todo-trans-retinal.
Esto conduce a la disociación del todo-transretinal de la opsina, lo cual conlleva la progresión
del pigmento a través de una serie de sustancias
inestables intermedias (batorrodopsina, luminorrodopsina y metarrodopsina I) y finalmente a
metarrodopsina II.
La metarrodopsina II interacciona con la transducina, una proteína G de membrana heterotrimérica (Tα + β + γ) que a su vez activa GMPc
fosfodiesterasas que catalizan la hidrólisis del
GMPc a GMP produciéndose una disminución en
los niveles de GMPc. Esta disminución conlleva una
caída en el flujo de iones Na+, debido al cierre de
los canales de dicho ión ya que el GMPc mantenía
dichos canales de las membranas de las fotocélulas
abiertos.
De este modo, se produce una hiperpolarización de la membrana, lo cual desencadena la
estimulación nerviosa de los centros visuales del
cerebro a través de la terminación sináptica de
los bastones y los conos, según qué células estén
implicadas en la visión en función de si la visión es
nocturna o diurna.
Al pasar a un ambiente en oscuridad, se
producen una serie de procesos que llevan a
la inactivación de la cascada de transducción y
a la reiniciación de la sensibilidad de las células
fotorreceptoras. La enzima rodopsina kinasa fosforila la rodopsina en el carbono terminal de los
residuos de serina y treonina. Las arrestinas, una
familia de proteínas moduladoras presentes en
conos y bastones, se unen a la rodopsina fosforilada, impidiendo que continúe la activación de la
transducina.
Finalmente, se produce la hidrólisis de la base
de Schiff formada y se libera el todo-trans-retinal
de la opsina. La proteína RGS9 estimula la actividad intrínseca GTPasa de la transducina y los
complejos inactivos tanto de la transducina como
de la fosfodiesterasa de GMPc son reactivados. Los
niveles citoplasmáticos de GMPc son restaurados
mediante la activación de guanilatociclasas específicas de los fotorreceptores.
Este proceso visual es cíclico y la regeneración
de los pigmentos visuales conlleva que el todotrans-retinal, tras su liberación de la opsina, sea
reducido enzimáticamente a todo-trans-retinol y
transportado al epitelio pigmentado de la retina.
Dentro de este epitelio, el todo-trans-retinol es
isomerizado a 11-cis-retinol, el cual es oxidado
a 11-trans-retinol y, posteriormente, de dicho
epitelio se transfiere a la opsina, pudiendo ser
almacenado en forma de ésteres de retinol en la
capa pigmentada de los bastones, para poder ser
posteriormente utilizado de nuevo en el proceso
de la visión.
771
Capítulo 1.23.
Vitamina A
En condiciones normales la tasa de degradación
de la rodopsina por la luz es igualada por la velocidad de regeneración y el aporte de vitamina A a
partir de los almacenes o del plasma.
6.2. Diferenciación
de células epiteliales
Tanto el retinol, como el retinal y el ácido retinoico son activos en la diferenciación del tejido
epitelial y producción de mucus, aunque el más
activo de los tres es el ácido retinoico.
Uno de los posibles mecanismos que explica la
actuación de la vitamina A a este nivel es mediante
la regulación de la expresión génica. En el interior
de la célula, el todo-trans-retinol unido a la CRBP
puede ser oxidado a ácido todo-trans-retinoico y
también puede ser isomerizado a 9-cis-retinol y a
su vez oxidado a ácido 9-cis retinoico.
Tanto el ácido todo-trans como el 9-cis retinoico
son formas activas del ácido retinoico y son transportados por la CRABP, u otra proteína transportadora de retinol, al núcleo celular donde se une a
receptores específicos, similares a los receptores
nucleares de hormonas esteroideas como la 1,25
(OH)2-vitamina D3 y las hormonas tiroideas. Se han
identificado dos familias de receptores específicos
retinoicos nucleares, los RAR (receptores de ácido
retinoico) y RXR (receptores retinoico X), existiendo para ambos varias variantes.
El primer receptor del ácido retinoico de procedencia humana (RAR-α) fue aislado en 1987 y
se demostró que la transcripción de determinados
genes se veía activada tras la unión del ácido todotrans retinoico a este receptor. Poco después se
aislaron los receptores RAR-β y RAR-γ, a los que
también se une el ácido todo-trans retinoico. Una
segunda clase de receptores, los receptores X
(RXR-α, RXR-β y RXR-γ), fueron aislados en 1990.
Estos receptores reconocen y unen el ácido todotrans retinoico así como el ácido 9-cis retinoico.
Tanto los receptores RAR como los RXR
tienen múltiples isoformas y son expresados en
diferentes células según los estados de desarrollo,
diferenciación u otras circunstancias en las que está
implicado el ácido retinoico. Además, los RXR pueden formar heterodímeros con una gran variedad
de receptores. Todas estas posibles interacciones
están relacionadas con los efectos pleiotróficos
772
de los retinoides, los cuales regulan de este modo
la expresión de numerosos genes implicados en
muchos procesos fisiológicos. La transcripción de
determinados genes da lugar a las correspondientes moléculas de RNAm que codifican proteínas
celulares implicadas en la diferenciación de las células epiteliales. Además, este mecanismo también
está implicado en la estimulación de la producción
de mucus por dichas células. No obstante, algunos
retinoides pueden estimular la diferenciación por
otros mecanismos distintos, aunque dichos procesos no están del todo claros.
6.3. Crecimiento
La vitamina A interviene en la formación y el
crecimiento de las células por lo que es esencial
para el crecimiento de los niños. Esta vitamina es
necesaria para el correcto crecimiento y desarrollo
ya que el ácido retinoico puede estimular la expresión de los genes que codifican para la hormona del
crecimiento. En este sentido, en algunos estudios
realizados en niños, se observa una disminución en
la secreción nocturna de hormona del crecimiento
en aquellos con baja ingesta de vitamina A.
6.4. Metabolismo óseo
En el crecimiento óseo la vitamina A es esencial
para la correcta actividad de las células del cartílago
epipisario, mediante su efecto sobre la síntesis de
proteínas y la diferenciación celular ósea. Además,
esta vitamina durante el remodelado óseo modula
la actividad de los osteoclastos y osteoblastos.
En este papel, así como en la diferenciación celular y el crecimiento, la función de la vitamina A se
asemeja a la de una hormona mediante la regulación
de genes específicos.
No obstante, a pesar del papel fundamental de la
vitamina A en la salud ósea, la ingesta excesiva se ha
asociado con desmineralización ósea y una mayor
incidencia de fracturas osteoporóticas.
6.5. Desarrollo dentario
La vitamina A también es necesaria para el desarrollo normal de las células epiteliales que forman
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
el esmalte de los dientes. Además, esta vitamina puede estimular la expresión de la proteína
fijadora de calcio calbindina D28k, que juega un
importante papel en la homeostasis y cito-protección de los fibroblastos del ligamento periodontal.
esta vitamina es necesaria para la reutilización de
los depósitos de hierro en el bazo y el hueso en
la eritropoyesis. Asimismo, la vitamina A interviene
en la síntesis de transferrina que permite el transporte del hierro.
6.6. Reproducción
6.9.Vitamina A como coenzima
La vitamina A tiene un efecto directo sobre la
espermatogénesis. El ácido retinoico mantiene la
síntesis de testosterona en las células intersticiales
de Leydig y el retinol o análogos conservan el epitelio de las vesículas seminales.
También participa en el ciclo menstrual, desarrollo de la placenta y producción de progesterona.
Los retinoides, actuando como portadores de
azúcares, y mediante la síntesis intracelular del
manosil retinil fosfato, participan en la síntesis
de glicoproteínas de membrana celulares que
están implicadas en los procesos de adhesión
celular, interacción con hormonas y comunicación
intercelular. Así, la vitamina A es fundamental en
el mantenimiento de las paredes del estómago e
intestino, el funcionamiento de las glándulas sexuales, útero y membranas del aparato urinario.
6.7. Embriogénesis
El ácido todo-trans-retinol controla el desarrollo
embrionario ya que induce la diferenciación de un
grupo de células que producen señales para las
células cercanas a ellas causando la diferenciación
específica o la migración en una dirección dada
durante la morfogénesis. Estos procesos incluyen
el establecimiento de una polaridad axial en respuesta a móleculas señal como el ácido retinoico.
Los receptores RAR y RXR están implicados en
la morfogénesis. Así, la expresión de los subtipos
e isoformas de receptores RAR y RXR en las diferentes etapas y regiones de la morfogénesis condiciona el fenotipo de la futura célula diferenciada.
Numerosos estudios ponen de manifiesto que la
expresión de los receptores RAR-α y RXR-β se
produce de forma masiva, mientras que el resto
de receptores se expresan solamente en tejidos
específicos y en periodos concretos del desarrollo
embrionario.
Además, el ácido retinoico puede inducir la
muerte celular programada o apoptosis, fenómeno
necesario para una correcta embriogénesis, pero
que debe ser regulado para evitar posibles procesos teratogénicos.
6.8. Hematopoyesis
Los retinoides están implicados en la diferenciación de las células mieloides a neutrófilos. Además,
6.10. Comunicación intercelular
Además de su participación en la síntesis de
glicoproteínas, los retinoides, y en mayor proporción los carotenoides, favorecen la comunicación
intercelular mediante la inducción de la síntesis
de la conexina 43, una proteína de unión gap, que
puede ser de interés en la supresión del crecimiento neoplásico.
6.11. Acción anticancerígena
La vitamina A, tanto en forma de retinoides
como de carotenoides, tiene un papel protector
frente a diversos tipos de cáncer, principalmente
de pulmón, próstata, mama, vejiga y piel.
Este papel de la vitamina A puede ser debido a
sus efectos en el mantenimiento de la integridad de
los epitelios, su papel en la inmunidad, su acción en
la diferenciación celular, su actuación en la comunicación intercelular, regulación de la apoptosis y
a sus propiedades antioxidantes, ya que secuestra
radicales libres y especies reactivas de oxígeno que
podrían dañar las membranas celulares y provocar
mutaciones génicas.
Diversos estudios han relacionado la ingesta de
frutas y verduras con un menor riesgo de padecer cáncer, pudiendo atribuirse a la acción de la
773
Capítulo 1.23.
Vitamina A
vitamina A presente en ella, pero también a otros
componentes presentes en estos alimentos o bien
a la sustitución de carnes y grasas en la dieta.
No obstante, diversos estudios de poblaciones
han puesto de manifiesto que la suplementación
con β-caroteno en fumadores incrementa la aparición de cáncer de pulmón, principalmente para
aquellos que fuman más de 20 cigarrillos por día y
además consumen alcohol de forma regular.
En lo referente al cáncer de próstata, no todos
los estudios han encontrado una relación directa
entre el β-caroteno y una menor incidencia de este
tipo de cáncer. Aun así, este efecto protector del
cáncer de próstata sí que ha sido demostrado para
el carotenoide licopeno, que no presenta actividad
provitamínica A. El licopeno se acumula en cantidades importantes en el tejido prostático, reduciendo
el riesgo de cáncer en esta localización. Este compuesto es un carotenoide acíclico que contiene 11
dobles enlaces conjugados normalmente en configuración todo-trans, y es capaz de reaccionar con
radicales de oxígeno y varios radicales en forma de
cationes. Además, el licopeno induce las uniones
gap que median la comunicación entre las células,
lo cual puede estar relacionado con su protección
frente al desarrollo del cáncer.
Por otra parte, otros carotenoides como el
α-caroteno y la luteína pueden reducir la actividad
del citocromo P450 1AA, un activador de procarcinógenos. Además, la β-criptoxantina puede estimular la supresión del gen Rb, un gen supresor de
tumores, y del p73, un gen relacionado con el p53,
que también es un gen supresor de tumores siendo
una de sus funciones inducir la apoptosis.
6.12. Antioxidante
Tanto los retinoides como los carotenoides pueden actuar como antioxidantes, aunque los carotenoides son más activos debido a que el sistema
de dobles enlaces conjugados es más largo. Ambos
pueden reaccionar en las membranas lipídicas con
las especies oxígeno reactivas eliminando radicales
libres y disminuyendo la peroxidación lipídica. Los
carotenoides presentan una mayor efectividad
como antioxidantes a bajas presiones de oxígeno.
El β-caroteno, además, puede actuar sinérgicamente con otros antioxidantes como el α-tocoferol y el ácido ascórbico, lo cual aumenta su
774
capacidad antioxidante debido a la protección que
ejerce frente a la autooxidación y a la inhibición de
los posibles efectos oxidantes del radical peroxilo
de β-caroteno.
De este modo, diversos estudios han puesto de
manifiesto que los carotenoides pueden disminuir
la oxidación de las LDL, las concentraciones plasmáticas de peróxidos y la excreción urinaria de
marcadores de estrés oxidativo como la 8-oxo7,8-dihidro-2’-deoxiguanosina.
6.13. Prevención de
enfermedades cardiovasculares
Diversos estudios epidemiológicos han encontrado una relación inversa entre el consumo de
frutas y hortalizas con alto contenido en provitaminas A y la aparición de enfermedades cardiovasculares. Así, los niveles plasmáticos de retinol
están relacionados inversamente con el riesgo de
aparición de procesos isquémicos, mientras que
unas bajas concentraciones de β-caroteno aumentan el riesgo de sufrir un infarto de miocardio. Este
menor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares ha sido atribuido a las propiedades antioxidantes de la vitamina A, ya que disminuye la oxidación de las LDL, con la consiguiente reducción en
la formación de células espumosas en el endotelio
vascular. Además, el β-caroteno contenido en las
LDL puede eliminar especies reactivas de oxígeno
de estas lipoproteínas.
El licopeno, que como ya se ha indicado no
tiene actividad provitamínica A, también puede
intervenir en la prevención de enfermedades cardiovasculares, posiblemente debido a sus propiedades antioxidantes, evitando la oxidación de las
lipoproteínas.
Por otro lado, y del mismo modo que ocurre en
la prevención del cáncer, esta acción anticancerígena, también puede deberse a otros componentes
presentes en las frutas y verduras.
6.14. Inmunidad
La vitamina A juega un papel primordial en la respuesta inmune. El retinol puede actuar como un factor de crecimiento específico para los linfocitos B.
Además, contribuye a la producción de linfocitos T
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
(CD3 y CD4 pero no CD8), aumento en el número
y actividad de las células NK (Natural Killer), favorece la respuesta de los linfocitos a las fitohemaglutininas, incrementa la producción de interleucina 2 y la
expresión de su receptor, y mejora la respuesta de
los anticuerpos ante determinadas infecciones.
Parece ser que los retinoides actúan más a nivel
de la diferenciación de las células inmunitarias,
incrementando la mitogénesis de linfocitos y la
fagocitosis de monocitos y macrófagos, mientras
que los carotenoides afectan más a la activación
de las células NK y linfocitos T helper mediante la
modificación en la liberación de citokinas.
6.15. Regulación de los
depósitos de grasa corporal
La vitamina A, por su capacidad de modificar la
expresión génica y la función de las células diana,
puede intervenir en la regulación de los niveles y
funcionalidad de la reserva grasa del organismo. El
ácido retinoico actúa como activador de la transcripción de genes que codifican para proteínas
acopladoras, por lo que, en animales, se ha comprobado que la capacidad termorreguladora está
asociada con el estatus en vitamina A.
Además, el ácido retinoico tiene influencia sobre
la diferenciación de los adipocitos, ya que se ha
observado que en medios de cultivo las altas dosis
de este compuesto inhiben la adipogénesis, mientras que las bajas dosis la promueven; por tanto, la
deficiencia en vitamina A puede favorecer el depósito de grasa corporal.
6.16. Otras funciones
La vitamina A también actúa a nivel de las enzimas del citocromo P-450, por lo que participa en la
eliminación de xenobióticos del organismo.
Por otra parte, el ácido retinoico puede inducir
a transglutaminasas, necesarias para la función de
los macrófagos, coagulación sanguínea, adhesión
celular y en la apoptosis. También interviene en la
expresión de glicosiltransferasas y lecitinas.
Además, la vitamina A juega un importante papel
en la regulación de la homeostasis de la glucosa ya
que afecta a la liberación tanto de la insulina como
del glucagón. Asimismo, la vitamina A puede actuar
sobre la transcripción de diversas enzimas implicadas en el metabolismo de la glucosa, como la glucokinasa y fosfoenlopiruvato carboxikinasa.
6.17. Acciones de otros
carotenoides sin actividad
provitamínica A
La luteína es uno de los carotenoides más
ampliamente distribuido en las frutas y verduras
que habitualmente se consumen, siendo su presencia en tejidos humanos completamente de origen
alimentario.
La distribución de la luteína en los tejidos es
similar a la de otros carotenoides, pero, junto con
la zeaxantina, también se encuentran selectivamente
en el centro de la retina, siendo usualmente denominados como pigmentos maculares. La luteína, a pesar
de no presentar actividad provitamínica A ejerce
importantes funciones biológicas en el organismo.
Así, algunos estudios epidemiológicos han puesto
de manifiesto una asociación, aunque los resultados
no son del todo concluyentes, entre la alta ingesta
o niveles séricos de luteína y un menor riesgo en el
desarrollo de enfermedades cardiovasculares, varios
tipos de cáncer y la degeneración macular asociada
con la edad. Además, se han encontrado algunas
pruebas de que la suplementación con luteína
puede reducir los niveles de algunos biomarcadores
de estrés oxidativo y mejorar la función visual.
Por otra parte, algunos trabajos han puesto de
manifiesto que la luteína y zeaxantina, y los alimentos ricos en estos carotenoides, pueden disminuir
el riesgo de desarrollar cataratas. Esto se debe a su
capacidad antioxidante, ya que la oxidación de las
proteínas de las lentes del cristalino juega un papel
importante en el desarrollo de cataratas asociadas
a la edad.
En cuanto al licopeno, como ya se ha indicado
anteriormente, se ha observado que ejerce un
papel protector frente al cáncer de próstata y las
enfermedades cardiovasculares.
7. Requerimientos
La vitamina A es un nutriente esencial que no
puede ser sintetizado por el organismo, por lo
775
Capítulo 1.23.
Vitamina A
que para cubrir sus requerimientos es necesario
obtenerlo a partir de la dieta en forma de vitamina A preformada o de carotenoides con actividad
provitamínica A. Los requerimientos en humanos
se han calculado a partir de estudios en los que se
ha intentado corregir estados de deficiencia producidos experimentalmente. Las recomendaciones
actuales del Food and Nutrition Board del National
Research Council (1998) se basan en la cantidad
necesaria para evitar las deficiencias, mantener el
crecimiento adecuado en los niños y asegurar las
reservas de la vitamina, más un factor de seguridad
adicional para cubrir variaciones en la absorción y
utilización de la vitamina.
7.1. Niños
El feto comienza a acumular vitamina A durante
el tercer trimestre de gestación, y es necesario que
se mantenga una ingesta adecuada durante varios
meses después del nacimiento para conseguir unos
niveles hepáticos de vitamina A de reserva adecuados. En niños recién nacidos los requerimientos se
calculan a partir de la vitamina A aportada por la
leche humana. Durante al menos los 6 primeros
meses, la lactación es suficiente para proveer las
cantidades de vitamina A necesarias para mantener
la salud, permitir el adecuado crecimiento y almacenamiento de la vitamina en el hígado.
Así, teniendo en cuenta que el contenido medio
de retinol en leche materna es de 50 µg/dl, la ingesta de 850 ml de leche materna proporciona del
orden de 400 µg de equivalentes de retinol (EqR),
que cubren los requerimientos del niño.
Para niños mayores de seis meses las recomendaciones se han establecido basándose en la observación de la ingesta de leche materna en poblaciones
en las que la lactación materna se continúa durante
más tiempo, marcándose en 375 µg EqR las ingestas
recomendadas.
En niños más mayores las recomendaciones se
cifran en 20-39 µg EqR por kg de peso y día.
7.2. Adultos
Se establece que la ingesta recomendada en
varones y mujeres adultos normales es de 1.000 y
800 EqR por día respectivamente, suponiendo que
776
el 50% de la vitamina en la dieta deriva del retinol
y el 50% del β-caroteno. Estas cifras corresponden a unos 10-50 µg EqR por kg de peso y día.
Aunque no existe ingesta recomendada para el
β-caroteno, teniendo en cuenta que las recomendaciones para la vitamina A total son de 1.000 y
800 µg EqR para varones y mujeres respectivamente, esto correspondería a aproximadamente
6,0 y 4,8 mg de β-caroteno, respectivamente, en
el caso de que todo el aporte de vitamina A proviniese del β-caroteno.
7.3. Embarazo y lactación
Las cifras dadas para los requerimientos de la
vitamina A durante el embarazo y lactancia varían
dependiendo de la región y la endemicidad de la
deficiencia en vitamina A. Así, aun cuando durante el embarazo y la lactación los requerimientos
aumentan para cubrir el almacenamiento fetal y la
vitamina A presente en la leche materna, las RDA
en Estados Unidos para embarazadas son las mismas que para mujeres adultas. De hecho, aumentar
las recomendaciones podría tener efectos perjudiciales en los países en los que no existe deficiencia
de la vitamina de forma endémica, por el posible
riesgo de teratogenicidad de las dosis excesivas de
vitamina A. En los países en los que sí existe una
deficiencia endémica de vitamina A, en mujeres en
edad fértil y en embarazadas es necesario valorar la
relación riesgo/beneficio de la suplementación con
vitamina A.
En cuanto a la lactación, en general las ingestas
recomendadas durante este periodo aumentan en
500 µg EqR respecto a las ingestas recomendadas
para las mujeres en edad fértil. La composición de
la leche materna en vitamina A está influenciada por
el estatus y concentraciones séricas de la vitamina
durante el último trimestre de gestación. El calostro y la leche inicial son muy ricos en vitamina A,
e incluso la leche de una mujer desnutrida puede
satisfacer las necesidades del neonato durante las
primeras semanas.
7.4. Ancianos
En general, los requerimientos de vitamina A en
ancianos son iguales que en adultos.
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
Tabla 4. INGESTAS RECOMENDADAS DE VITAMINA A (μg EqR)
Edad
Población
española
(1994)a
Población Edad
española
(1999)b
RDA
ameri
canasc
Requerimientos
mediosd
Ingesta
recomendada
segurad
Comunidad Reino
Europeae
Unidof
Niños y niñas
0,0-0,5
0,5-1,0
1-3
4-5
6-9
450
450
300
300
400
375
375
400
600
700
Niños y niñas
0,0-0,5
0,5-1,0
1-3
4-6
7-10
375
375
400
500
700
180
190
200
200
250
375
400
400
450
500
350
400-500
400-500
400-500
Hombres
10-12
13-15
16-19
20-39
40-49
50-59
60-69
70+
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
900
Hombres
11-14
15-18
19-24
25-50
51+
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
330-400
330-400
300
300
300
600
600
600
600
600
600
700
700
700
700
Mujeres
10-12
13-15
16-19
20-39
40-49
50-59
60-69
70+
800
800
800
800
800
800
800
800
800
800
800
800
800
800
800
700
Mujeres
11-14
15-18
19-24
25-50
51+
800
800
800
800
800
330-400
330-400
270
270
270
600
600
500
500
500
600
600
600
600
600
600
600
600
600
600
Gestación
(2.ª mitad)
Lactación
800
1.300
800
1.300
800
370
450
800
850
700
950
700
Gestación
(2.ª mitad)
Lactación
1os 6 meses
2os 6 meses
1.300
1.200
350
350
400
500
500
700
700
700
700
700
950
950
Ingestas recomendadas de energía y nutrientes para la población española. Departamento de Nutrición. Madrid, 1994.
Ortega RM, Requejo AM, Navia B. Ingestas recomendadas de energía y nutrientes para la población española. Madrid, 1999.
c
Food and Nutrition Board, National Research Council. Recommended Dietary Allowances, 10th ed. National Academy Press.
Washington, DC, 1989.
d
FAO/WHO. Requirements of vitamin A, iron, folate and vitamin B12. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation. Food
and Agriculture Organization. Rome, 1998.
e
Scientific Committee for Food. Proposed Nutrient and Energy Intakes for the European Community: Report of the Scientific
Committee for the European Community. Nutr Rev 1993; 51: 209-12.
f
Department of Health. Dietary reference values for food and nutrients for the United Kingdon. Report of the Panel on Dietary
Reference Values of the Committee on Medical Aspects of Food Policy. HMSO. London, 1991.
a
b
No obstante, hay que tener en cuenta que en esta
etapa de la vida se pueden dar en mayor medida
enfermedades que impiden la correcta absorción,
transporte, metabolismo, almacenamiento y actuación de esta vitamina, por lo que en ciertos casos las
recomendaciones podrían variar (Tabla 4).
777
Capítulo 1.23.
Vitamina A
8. Evaluación de
la situación nutricional
en vitamina A
(deficiencia y exceso)
Diversos factores, además de la ingesta, pueden
condicionar el estatus en vitamina A. Así, por ejemplo,
algunos estudios han demostrado que la exposición
excesiva de la piel a la luz solar o rayos UV-A causan
una degradación importante de los carotenoides, disminuyendo por tanto sus niveles plasmáticos.
Además, se ha observado que en fumadores,
tanto activos como pasivos, los niveles de carotenos en plasma son significativamente inferiores a
los de no fumadores.
Por otra parte, las infecciones crónicas y el
estrés pueden acelerar el catabolismo y excreción
de la vitamina A. Así, por ejemplo, en los casos
de cáncer, tuberculosis, neumonía, infecciones del
tracto urinario y enfermedades prostáticas, la
excreción de la vitamina aumenta y disminuyen,
por tanto, sus niveles. Además, durante la pirexia,
en la hepatitis infecciosa, así como en niños con
fiebre reumática, se ha observado que los niveles
plasmáticos de vitamina A se reducen.
Las infecciones provocan una alteración en la
utilización y distribución de la vitamina A en los
tejidos. Así, diversos estudios han puesto de manifiesto que en los procesos infecciosos, incluso en
el periodo de incubación, se produce una disminución en los niveles plasmáticos de retinol. A su vez,
estos menores niveles de retinol están asociados
con el aumento de las proteínas de fase aguda que
se producen en los procesos infecciosos y en los
traumatismos. Por ello, además de que la deficiencia
de vitamina A puede contribuir a la aparición de
infecciones, al valorar el estatus en vitamina A hay
que tener en cuenta que la presencia de infecciones
puede ser la responsable de la deficiencia de vitamina A en personas correctamente nutridas.
En los niños prematuros también se han observado cifras más bajas de esta vitamina que en los
nacidos a término. Por tanto, y ya que la vitamina
A es necesaria para la correcta diferenciación y
mantenimiento de las células secretoras de mucus,
se considera que el estado deficiente de la vitamina
puede ser un factor predisponente del padecimiento de la enterocolitis necrotizante en los niños prematuros. Parece ser que el paso transplacentario
de vitamina A no es completamente efectivo, hecho
778
que, junto con la inmadurez en la producción de
RBP a nivel hepático, pueden ser los responsables
de los bajos niveles de vitamina A, especialmente en
niños prematuros. Asimismo, en alcohólicos crónicos los niveles plasmáticos de vitamina A disminuyen, debido a que el alcohol tiene efectos adversos
sobre el metabolismo de la vitamina A y provoca
una reducción en el almacenamiento hepático de la
vitamina y de la síntesis de RBP.
En pacientes con insuficiencia pancreática,
enfermedades hepáticas, colitis ulcerosa y otras
patologías que conllevan una malabsorción, las
cifras de la vitamina también pueden estar disminuidas debido a una ineficacia en su absorción.
En el caso de la enfermedad hepática grave, los
niveles de retinol decrecen entre otras causas por
la falta de síntesis de RBP. Sin embargo, los niveles
de caroteno tienden a aumentar dado que no se
efectúa su conversión a vitamina A activa.
Por otra parte, en la fibrosis quística la reducción
en los niveles de vitamina A puede estar asociada a la disminución de zinc, RBP y prealbúmina.
Además, la deficiencia en zinc limita la síntesis
de RBP porque este mineral es necesario para la
síntesis hepática de la proteína transportadora. La
degradación de la RBP se realiza en el riñón, por lo
que la enfermedad renal eleva también los niveles
séricos de la vitamina.
Durante el embarazo se ha observado que se
pueden elevar los niveles séricos de RBP y con
ello el retinol.
La situación nutricional en vitamina A puede
ser evaluada por medio de métodos bioquímicos,
fisiológicos y clínicos. La OMS recomienda utilizar
varios criterios simultáneamente para evaluar el
grado de riesgo de deficiencia.
Dentro de estos métodos se incluyen el control de la ingesta alimentaria, los niveles de RBP
plasmáticos y los síntomas clínicos. El estatus en
vitamina A puede ser clasificado en cuatro categorías: deficiencia severa, deficiencia marginal, estado
satisfactorio y excesivo o tóxico. En la Tabla 5
se detallan los indicadores más importantes de la
situación en vitamina A.
8.1. Deficiencia severa
Se estima que alrededor de 250 millones de
personas, y principalmente lactantes y niños
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
Tabla 5. INTERPRETACIÓN DE LOS NIVELES SÉRICOS DE VITAMINA A Y CAROTENO
Estatus
Deficiencia
severa
Deficiencia
marginal
Vitamina A
(retinol)
Caroteno
Signos
oculares
< 20 µg/dl
< 40 µg/dl
< 10 µg/dl
Variable
Depósitos insuficientes,
queratomalacia
10-19 µg/dl
20-39 µg/dl
Baja ingesta,
depósitos limitados,
reducción en
el apetito y crecimiento
> 20 µg/dl
> 40 µg/dl
Ausentes
Presente
Ausente
Situación normal
Ausentes
> 20 µg/dl
Clínica
Hepatopatía grave
Presentes
Satisfactorio
Ceguera
nocturna
Ausente
< 40 µg/dl
> 65 µg/dl
Situación normal, pero con
ingesta muy baja o nula
de productos vegetales
Ingesta excesiva
de vitamina A
Excesivo
Algunos
> 300 µg/dl
pequeños, presentan deficiencia de vitamina A,
siendo ésta una de las causas más importantes
de la elevada mortalidad y morbilidad infantil en
países en desarrollo.
Las deficiencias primarias de la vitamina A son
debidas a una ingesta insuficiente, mientras que
las secundarias aparecen como resultado de otros
trastornos como son enfermedades del hígado,
como la fibrosis quística y la cirrosis alcohólica,
malabsorción, como en la colestasis, enfermedades
severas del intestino, resección, infecciones gastrointestinales, abetalipoproteinemia, insuficiencia de
ácidos biliares, desnutrición proteico-energética
o deficiencia en zinc. En los adultos es rara la
deficiencia en vitamina A y suele ser más de tipo
secundario a enfermedades. Durante las etapas
iniciales de la deficiencia se utiliza la vitamina A
almacenada principalmente en el hígado, se disminuye la excreción de metabolitos de la vitamina
y se favorecen los mecanismos de conservación
de la misma, de manera que las concentraciones
Ausente
Ingesta excesiva
de carotenoides
en plasma y en la retina permanecen en niveles
normales. No obstante, si la deficiencia prosigue,
los mecanismos homeostáticos no son suficientes
y se producen los signos clínicos característicos. La
deficiencia en esta vitamina causa diversas patologías destacando la ceguera nocturna, xeroftalmia,
infecciones y patología cutánea.
8.1.1. Ceguera nocturna (nictalopía)
Ante una deficiencia de vitamina A la retina se
ve afectada, dificultándose la visión en la oscuridad,
ya que la sensibilidad a la adaptación a la oscuridad está directamente relacionada con la cantidad
de rodopsina presente en el ojo; por tanto, si la
vitamina A sérica disminuye también lo hace a
nivel ocular dificultándose la visión nocturna. Esta
falta de síntesis de suficiente rodopsina se ve exacerbada por la desnutrición proteico-calórica y la
deficiencia en zinc. La ceguera nocturna también
779
Capítulo 1.23.
Vitamina A
se produce cuando existe un defecto en la síntesis
de RBP. Así, por ejemplo, las mutaciones en el gen
RBP4 implicado en la codificación de la proteína
RBP provocan la aparición de signos como la
ceguera nocturna (ver Capítulo 4.39).
8.1.2. Xeroftalmia
Esta enfermedad se produce ante una deficiencia
grave de vitamina A. Es el resultado de una atrofia
de las glándulas perioculares y una hiperqueratosis
de la conjuntiva. Las células conjuntivales descamadas tienden a acumularse en el ángulo del ojo,
produciendo las características manchas de Bitot.
En la córnea se produce sequedad, xerosis y ulceración corneal, perdiéndose la transparencia necesaria para el correcto proceso de la visión. Todo
ello conduce al reblandecimiento o queratomalacia
y queratinización de la córnea, conduciendo a la
perforación y uveítis que puede concluir en una
ceguera definitiva (ver Capítulo 4.39).
8.1.3. Degeneración macular
La degeneración macular asociada a la edad es una
de las principales causas de pérdida de visión en los
países occidentales, estimándose que afecta al 25%
de las personas mayores de 75 años. La etiología de
esta enfermedad es multifactorial, estando también
implicada la deficiencia en vitamina A. Además, los
defectos genéticos responsables de la alteración del
metabolismo y utilización de la vitamina A contribuyen al desarrollo de la degeneración macular. Así,
diversas mutaciones en los genes implicados en la
síntesis del 11-cis-retinal y metabolitos intermediarios pueden comprometer el funcionamiento fisiológico de la retina, resultando en una degeneración
gradual de las células de la retina (ver Capítulo 4.39).
8.1.4. Infecciones
La pérdida de la integridad de la mucosa debida a
la deficiencia vitamínica A aumenta la susceptibilidad
a las infecciones bacterianas, virales y parasitarias.
Además, la deficiencia conlleva una alteración de la
inmunidad celular, lo cual también contribuye al mayor
riesgo de padecer infecciones (ver Capítulo 4.41).
780
8.1.5. Patología cutánea
Ante una deficiencia de vitamina A las células
epiteliales secretoras de mucus tienden a ser
reemplazadas por células escamosas y queratinizantes. Por ello, los epitelios de la tráquea, glándulas
salivares y la vagina, entre, otros, pueden queratinizarse, viéndose por tanto gravemente afectados.
Además, puede producirse una hiperqueratosis
folicular (frinoderma) en la que la obstrucción de
los folículos pilosos con tapones de queratina produce la “piel de gallina” o “piel de sapo” que hacen
que la piel se vuelva seca, escamosa y áspera (ver
Capítulo 4.38).
8.1.6. Otras patologías
La deficiencia de vitamina A también conlleva un
retraso en el crecimiento en los niños, anormalidades en el remodelado óseo, atrofia de los odontoblastos y por tanto alteración de la dentina y la
formación de los dientes, disminución de la fertilidad y alteraciones en la reproducción. Además, se
pueden producir quistes en glándulas endocrinas
como en la hipófisis y las glándulas suprarrenales,
alteraciones tiroideas y movimientos descoordinados, calambres de generación cerebral y aumento
de la presión intracraneal.
Por otro lado, se pueden formar cálculos renales
por la queratinización del epitelio del tracto urinario. Asimismo, estudios realizados en Francia han
puesto de manifiesto que los niveles medios de
vitamina A eran significativamente más bajos en los
individuos formadores de cálculos renales de forma
idiopática respecto a los que los forman metabólicamente y a los sujetos control. Estos resultados
sugieren que la litiasis renal idiopática puede estar
favorecida por la deficiencia de vitamina A.
8.2. Deficiencia marginal
Esta situación se da cuando la gravedad de la
deficiencia de la vitamina es menor, y los signos
son similares a los indicados anteriormente para
el estado de deficiencia severa, pero de menor
intensidad.
La deficiencia marginal se produce cuando los
depósitos hepáticos empiezan a verse afectados,
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
pero suele presentarse de forma subclínica, por lo
que en muchos casos no se diagnostica.
8.3. Estado satisfactorio
Este estado implica la ausencia de signos clínicos, la posibilidad de llevar a cabo todas las
funciones fisiológicas que dependen directa o
indirectamente de la vitamina y la existencia de
una reserva suficiente para cubrir las necesidades
en caso de estrés o en periodos de menor ingesta
nutricional.
En individuos sanos el retinol plasmático se
mantiene en un estrecho rango (40-50 µg/dl en
adultos y aproximadamente la mitad en niños),
variando en función de las ingestas de vitamina A
preformada así como de sus provitaminas. En el
control de dichas concentraciones influyen varios
factores como la regulación de la expresión de la
proteína C-II en las células estrelladas del hígado
y la regulación de las enzimas que esterifican el
retinol e hidrolizan dichos ésteres. El hígado y los
riñones juegan un papel muy importante en estas
regulaciones.
Sin embargo, los niveles plasmáticos de carotenoides no parecen estar regulados, sino que reflejan directamente la ingesta de alimentos ricos en
los mismos.
8.4. Estado tóxico o excesivo
La hipervitaminosis A se puede dar tanto en
niños como en adultos al ingerir más de 50.000 UI
(12 veces las RDA) durante varios meses (toxicidad crónica) o bien > 660.000 UI en una sola dosis
(toxicidad aguda). Por ello, hay que tener precaución en las personas que reciben dosis terapéuticas
por el riesgo de llegar a una hipervitaminosis.
Los síntomas de la hipervitaminosis incluyen
fatiga, anorexia, vómitos, incoordinación motora,
dolor de cabeza y diplopía relacionados con el
aumento en la presión cerebroespinal. Además,
aparece queilitis, estomatitis, conjuntivitis y en
general alteraciones a nivel de la piel y de las
membranas de la mayor parte de las mucosas.
Otros síntomas son dolor óseo, hepatomegalia
con anormalidades en el hígado, hipercalcemia e
hipoprotombinemia.
Pueden producirse otras alteraciones a nivel
ocular debido a que los niveles tóxicos de vitamina
A y sus metabolitos pueden acumularse en la retina como resultado de un bloqueo en su utilización
y metabolismo ante las altas dosis.
Las mujeres embarazadas, o con posibilidad de
estarlo, deben evitar las megadosis de vitamina
A debido a que los retinoides, en exceso, son
teratogénicos. Los efectos más comunes son las
anormalidades cráneo-faciales como microcefalia,
alteraciones cardiacas congénitas, defectos en
riñón y timo, y desórdenes en el sistema nervioso
central. Los efectos teratogénicos de los retinoides
pueden derivar de la actuación sobre la expresión
del gen Hoxb-1 que regula la diferenciación de las
células en el embrión en las primeras fases de su
desarrollo.
El etanol puede promover la hepatotoxicidad
del retinol y en menor medida del β-caroteno. Las
células estrelladas del hígado constituyen el principal almacén de retinol, y el etanol interacciona
con dichas células promoviendo su proliferación y
capacidad de producir tejido fibroso. Por todo ello,
consumir etanol afecta a las funciones fisiológicas
de la vitamina A, de hecho en pacientes con hepatitis y cirrosis alcohólica se ha observado una menor
concentración de retinol y de RBP.
Los efectos tóxicos de los carotenoides son
bajos. No obstante, se pueden acumular en la
piel, produciéndose una hipercarotenodermia que
afecta a la piel, pero no a la esclerótica, y es reversible al cesar los consumos excesivos de caroteno.
Tampoco se ha observado que los carotenoides
tengan efectos teratogénicos.
En fumadores, un exceso de β-caroteno puede
favorecer el aumento de derivados químicos carcinogénicos del humo del tabaco en el pulmón al
estimular enzimas metabólicas, por lo que se puede
aumentar la incidencia de cáncer de pulmón. Esto
es debido a que el β-caroteno puede actuar como
prooxidante a altas presiones de oxígeno (como
ocurre en el pulmón) y bajo las condiciones de
atmósfera rica en radicales libres producidas por
los químicos presentes en el humo del tabaco, por
lo que puede provocar una inflamación a nivel pulmonar. Algunos autores sugieren que el β-caroteno puede actuar como un promotor de cánceres
preexistentes de forma latente en el pulmón. Por
ello, no se debe suplementar con β-caroteno a los
fumadores.
781
Capítulo 1.23.
Vitamina A
Algunos de los compuestos formados durante
la oxidación del β-caroteno, y que pueden ser tóxicos, son el 4-nitro-β-caroteno, β-apo-carotenos y
β-caroteno epóxidos.
Además, los superóxidos generados por la
autooxidación de los retinoides pueden dismutar a
peróxidos, que son los responsables del daño que
se produce sobre el DNA en presencia de metales
endógenos que catalizan estos procesos.
El NOAEL (No Observed Adverse Effect
Level) establecido para la vitamina A total es
de 10.000 UI (3.000 µg EqR). Por su parte, el
LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level)
ha sido cifrado en 21.600 UI (6.500 µg EqR).
Estos valores son determinados por el Food and
Nutrition Board del Institute of Medicine y el Council
for Responsible Nutrition (CRN). Considerando
sólo el β-caroteno, se ha marcado un NOAEL
de 41.666 UI, no existiendo cifras establecidas
para el LOAEL.
9. Cuantificación
Los indicadores biológicos, funcionales e histológicos del estatus en vitamina A incluyen la xeroftalmia, ceguera nocturna, la citología de impresión
conjuntival y la adaptometría a la oscuridad. No
obstante, para la deficiencia marginal en esta vitamina estos indicadores son insuficientes.
Las concentraciones séricas de retinol están
controladas homeostáticamente, por lo que no
disminuyen hasta que las reservas hepáticas de
la vitamina están muy bajas. Por ello, se han
desarrollado diversos métodos que reflejen las
reservas de vitamina A y por tanto indiquen de
forma más precisa su deficiencia, destacando el
test de la respuesta a la dosis relativa (RDR) y el
test de la respuesta modificada a la dosis relativa
(MRDR).
El test RDR se basa en el principio de que
durante la depleción de vitamina A se acumula
apo-RBP en el hígado, ya que no hay suficiente
vitamina que ligar. En este test se administran
pequeñas dosis de ésteres de retinol, y se mide
la vitamina en sangre a tiempo cero y a las cinco
horas. De este modo, al administrar esta dosis de
vitamina A, ésta se unirá al exceso de RBP pasando
al suero en forma de complejo holo-RBP-retinol,
782
con lo cual se producirá un incremento de la
vitamina en suero respecto al valor inicial que se
valora en forma de porcentaje.
El test MRDR se basa en el mismo principio que
el RDR, pero se utiliza 3,4-dideshidrorretinil acetato, debido a que las concentraciones de este compuesto de forma natural en el plasma humano son
muy bajas, por lo que se requiere una sola muestra
para realizar una medida de la vitamina a las 4 o
6 horas de la administración del compuesto. Estos
dos tests presentan el inconveniente de que no
permiten calcular las reservas totales de vitamina
A en el organismo. Para ello, en algunas ocasiones
se ha utilizado el test de la dilución del isótopo de
retinol deuterado.
Los métodos usados para el análisis de la vitamina A en plasma, leche, tejidos y alimentos son la
cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) unida
a un detector UV, espectrofotometría UV, colorimetría usando uno o varios ácidos de Lewis y los
métodos fluorimétricos.
El retinol presenta la máxima absorción UV
(λmáx) a una longitud de onda de 325 nm y tiene
un coeficiente de absorción molar de 53.000 cm-1
M-1L (E1%1 cm de 1.850) en hexano. Para el
β-caroteno la máxima absorción es a λmáx =
450 nm en hexano y un coeficiente de absorción
molar de 136.900 cm-1M-1L (E1%1 cm de 2.550).
La medida de la RBP también se utiliza para diagnosticar la deficiencia en vitamina A. Esta proteína
puede determinarse mediante radioinmunoensayo
(RIA), ELISA, nefelometría o por inmunodifusión
radial (RID), siendo este último método el más
simple, el que requiere un menor volumen de
suero y el más barato.
10. Epidemiología
La deficiencia de vitamina A afecta a unos 253
millones de niños en edad preescolar en todo el
mundo.
En los países en desarrollo la avitaminosis A es
una consecuencia muy frecuente de desnutrición,
mientras que en los desarrollados se produce
principalmente de forma secundaria a diversas
enfermedades.
En los países industrializados, aunque la prevalencia de deficiencia de vitamina A es baja, los
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
niños y los ancianos son poblaciones de especial
riesgo. Esto es debido a que los niños tienen
unos requerimientos elevados por el rápido crecimiento, diferenciación celular y metabolismo, y
en ancianos una ingesta insuficiente puede llevar
a desarrollar carencias. Las mujeres durante la
gestación y lactación también son más vulnerables a sufrir una deficiencia en vitamina A.
En numerosos estudios epidemiológicos se
ha observado que en países subdesarrollados
la coexistencia de una deficiencia en vitamina A
con la deficiencia en hierro es muy frecuente.
Asimismo, se ha puesto de manifiesto que la
suplementación con vitamina A puede contribuir a reducir los casos de anemia, ya que esta
vitamina moviliza los depósitos de hierro del
hígado, favorece la eritropoyesis y reduce las
infecciones y por tanto la anemia asociada a las
infecciones.
En la cuantificación de la ingesta de vitamina
A pueden presentarse problemas debido a que,
como ya se ha indicado, la biodisponibilidad de
la vitamina preformada y de los carotenoides con
actividad provitamínica A puede estar influida por
numerosos factores.
En cuanto a la ingesta de esta vitamina en
España, el estudio eVe, que engloba los estudios
realizados entre 1990 y 1998 sobre muestras
aleatorias representativas de diversas poblaciones españolas, indica una ingesta media de
686 µg EqR en varones y de 665 µg EqR en
mujeres. Los aportes medios representan el 67%
de las IDR (ingestas diarias recomendadas) para
España (98% de las IDR para Europa) en varones
y el 83% (111% de los valores europeos) en las
mujeres.
El porcentaje de población que realiza ingestas
insuficientes para la vitamina A es elevado, cifrándose en un 60,5% en varones (38,6% al considerar
las IDR para Europa) y 48,5% en mujeres (30%
para valores europeos).
En este estudio, el grupo de los lácteos fue la
principal fuente dietética de retinol (58%) seguido por los huevos (19%), cereales (11%) y aceites
(10%). Por otro lado, las verduras suministran la
mayor proporción de carotenos de la dieta (76%)
y las frutas contribuyen con un 17%. En conjunto,
las principales fuentes dietéticas de vitamina A
son las verduras (40%), lácteos (30%), frutas (9%)
y aceites (5%).
El metaanálisis de los estudios realizados en
España en el periodo 1990-1999, pone de manifiesto que, aunque la ingesta media de vitamina A está
dentro del rango de referencia, en los estudios
revisados se encuentra entre un 14% y un 64,4%
de personas con ingestas inferiores a las marcadas
como aconsejadas.
Además, en cuanto al estudio bioquímico de
esta vitamina, se observa que, en general, las
cifras son bastante adecuadas, aunque entre un 0
y un 33,3% de los estudiados presentaban cifras
deficitarias.
En Estados Unidos la ingesta media de vitamina
A es de 620 EqR, de los cuales la vitamina A preformada representa el 75%, y los carotenoides, el
25%.
11. Interrelaciones
con otros nutrientes
y con medicamentos
11.1. Interrelaciones
con otros nutrientes
La eficacia en la absorción de la vitamina A
depende de la presencia de grasa en la dieta. La
proteína de la dieta también es necesaria para el
normal metabolismo y transporte de la vitamina,
por ello en la desnutrición proteico-energética
tanto la absorción de la vitamina A como la formación de RBP están disminuidas.
La deficiencia de hierro y la de vitamina A están
asociadas epidemiológicamente; además, la vitamina A puede afectar a la liberación del hierro almacenado en el hígado para su utilización. Asimismo,
la deficiencia en hierro también puede disminuir la
movilización de vitamina A desde el hígado, disminuyendo por tanto sus niveles en sangre.
Los signos clínicos de la deficiencia en zinc y
de la vitamina A son similares en algunos aspectos como la queratosis, anorexia y ceguera en
la oscuridad. Asimismo, el zinc es necesario para
la formación de proteínas fundamentales para la
funcionalidad de la vitamina A, como la RBP y las
opsinas.
Cuando existe deficiencia de vitamina E, la
vitamina A no se absorbe ni se almacena correc-
783
Capítulo 1.23.
Vitamina A
tamente debido a que la vitamina E estabiliza los
lípidos de las membranas, principalmente las que
contienen una alta proporción de ácidos grasos
insaturados como los bastones de la retina. Por
tanto, la vitamina E puede actuar como un antioxidante que protege la vitamina A, tanto en el lumen
intestinal como en el interior de las células. La
vitamina E además mejora la esterificación de la
vitamina A en el hígado e inhibe la hidrólisis de los
ésteres de retinilo.
Por otra parte, el consumo de alcohol de forma
crónica disminuye los niveles de vitamina A tanto
a nivel hepático como sanguíneo.
11.2. Interacciones
con medicamentos
Los fármacos que disminuyen la absorción en el
intestino pueden reducir también la absorción de
vitamina A. En este sentido, los agentes catárticos
y laxantes dificultan la absorción de la vitamina.
Así, por ejemplo, el uso crónico de aceite mineral
como laxante parece reducir los niveles séricos de
β-caroteno.
Los medicamentos que afectan a la actividad
de las sales biliares también impiden la correcta
absorción de la vitamina. La colestiramina y la
neomicina secuestran ácidos biliares inhibiendo la
digestión y absorción de grasas y vitamina A.
Por otra parte, el fenobarbital y la cafeína pueden disminuir las reservas de vitamina A. Asimismo,
la inyección de corticosterona causa una rápida
pérdida de vitamina A del plasma, hígado, glándulas
adrenales y timo, mientras que los anticonvulsivantes incrementan las concentraciones sanguíneas de
vitamina A y RBP.
Por su parte, los anticonceptivos orales que
contienen estrógenos también aumentan dichas
concentraciones, debido a que aumentan la síntesis hepática de las proteínas transportadoras
específicas, pero disminuyen las reservas hepáticas
debido a que se exporta a la sangre el complejo
retinol-RBP.
No obstante, la movilización de las reservas a
partir del hígado es más frecuente en personas
desnutridas, mientras que en mujeres con un
estatus adecuado de vitamina A el consumo de
anticonceptivos orales no supone variaciones
importantes en el retinol.
784
12. Indicaciones
terapéuticas
La vitamina A para su uso terapéutico se distribuye principalmente en forma de retinol y su potencia
biológica se expresa en unidades internacionales.
De los retinoides sintéticos utilizados en terapéutica los más efectivos y de menor toxicidad son el
ácido todo-trans retinoico (tretinoína), ácido 13-cisretinoico (isotretinoína) y un éster etílico del ácido
todo-trans retinoico (etretinato). El más efectivo en
el tratamiento del acné es la tretinoína junto con el
ácido 13-cis-retinoico, que reducen en gran medida
la producción de grasa por las glándulas sebáceas
(ver Capítulo 4.38).
Estos compuestos son irritantes para la piel,
por lo que debe evitarse el contacto con mucosas. Durante las primeras semanas de tratamiento
se produce eritema y exfoliación causados por la
ruptura de los comedones preexistentes, por lo
que es recomendable evitar la exposición directa al
sol. Además, este compuesto es teratogénico, por
lo que no se puede utilizar en mujeres embarazadas,
y en mujeres en edad fértil su utilización debe ser
supervisada.
La vitamina A, debido a su papel en el mantenimiento de la integridad y buen estado de la piel, se
utiliza en el tratamiento de ciertas afecciones de
la misma. Así, el retinol se ha utilizado en el tratamiento de algunos desórdenes dermatológicos
queratinizantes como la ictiosis, enfermedad de
Darier, pitiriasis rubra pilaris y las queratodermas
palmoplantares. Los mecanismos de acción en las
aplicaciones terapéuticas de los retinoides siguen
investigándose, ya que pueden actuar de diversas
formas. Los retinoides parece que disminuyen las
alteraciones producidas por la luz ultravioleta sobre
la piel con la edad mediante la estimulación de la
producción de colágeno.
Además, se ha observado que algunos ésteres
de retinol, principalmente el palmitato de retinol,
debido a que se concentran a nivel de la epidermis
y absorben la radiación ultravioleta a una λmax de
325 nm, son eficaces para prevenir los problemas
causados por la luz ultravioleta, el eritema debido a
las quemaduras solares y la formación de dímeros
de timina en la estructura del DNA.
El efecto terapéutico del ácido 13-cis-retinoico sobre el acné se debe a la disminución de la
secreción sebácea, inhibición de la comedogénesis,
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
disminución del número de bacterias tanto en los
conductos como en la superficie y reducción de la
inflamación mediante la inhibición de la respuesta
quimiotáctica de monocitos y neutrófilos. Los
retinoides de última generación, además, tienen un
efecto antiinflamatorio, contribuyendo a la mejoría
de los síntomas del acné. La acción de los retinoides
en la psoriasis se debe a la reducción que producen
sobre el estrato córneo y la disminución de la proliferación de los queratocitos y de la inflamación. En
algunos niños con síndrome de Down se ha utilizado un suplemento de 5.000 UI de vitamina A para
prevenir las infecciones respiratorias a las que estos
niños son especialmente susceptibles.
Los alcohólicos con cirrosis suelen responder
bien al tratamiento de la ceguera nocturna mediante un suplemento oral de 10.000 UI durante 1-4
semanas. No obstante, si existe también deficiencia de zinc o desnutrición proteico-calórica, es
necesario tratar previamente estas afecciones, ya
que, como ya se ha indicado, estos nutrientes son
necesarios para el correcto funcionamiento de la
vitamina A.
Por otra parte, en fumadores de un gran número
de cigarrillos se ha descrito una reducción de la
metaplasia bronquial con el etretinato. Además, en
un estudio realizado en una mujer con enfermedad
de Crohn, se observó que la suplementación con
vitamina A contribuyó a la recuperación del normal
funcionamiento de la barrera intestinal, por lo que
aun tratándose de un solo caso, resulta interesante
su mención aunque sean necesarias investigaciones
posteriores. También en pacientes africanos con
glaucoma resultó de utilidad la suplementación oral
con vitamina A, E y C y proteínas para el tratamiento de esta afección ocular. Los retinoides, tanto
naturales como sintéticos, tienen efectos terapéuticos en el tratamiento de algunos casos de cáncer,
debido a su capacidad de inhibir la proliferación de
células tumorales e inducir la apoptosis de estas
células. Además, pueden estimular una rediferenciación de las células y prevenir que se produzcan más
dediferenciaciones en varios tejidos neoplásicos.
El uso terapéutico de preparados de vitamina
A está contraindicado en embarazadas por su
capacidad teratogénica, como ya se ha explicado
anteriormente, así como en pacientes con enfermedades renales, ya que el riñón no puede metabolizar correctamente la RBP ni oxidar el retinol a
ácido retinoico.
13. Suplementación
y preparados de retinol
Una manera eficaz de suplementar a la población, y principalmente en las zonas donde es más
necesario, es la fortificación y enriquecimiento con
vitamina A de los alimentos de uso común como la
leche, margarina, mantequilla, aceites, queso, harina,
pan y arroz, entre otros. Además, el té es vitaminado en los países donde se consume diariamente
en grandes cantidades como en India y Asia. A su
vez, en Filipinas se ha vitaminizado el glutamato
sódico.
13.1. Retinol
Existen múltiples preparados multivitamínicos
que contienen dosis de 1,2 a 3,0 mg por día (4.00010.000 UI). También hay cápsulas con megadosis de
7,5 a 15 mg de retinol (25.000-50.000 UI), aunque
estas últimas dosis hay que utilizarlas con precaución por sus posibles efectos teratógenos y
de toxicidad crónica. También está disponible una
preparación hidrosoluble que contiene 50.000 UI/
ml de retinol, empleada por vía intramuscular en
pacientes con problemas de malabsorción.
13.2.Tretinoína
El ácido todo-trans-retinoico (Retin-A) se puede
utilizar de forma tópica tanto en forma de solución
(0,05%), como crema (0,05-0,10%) o como gel
(0,01-0,025%) para el tratamiento del acné y otras
alteraciones de la piel.
13.3. Isotretinoína
El ácido 13-cis-retinoico (accutane) se presenta
en forma de cápsulas de 10, 20 y 40 mg para el
tratamiento del acné globular.
13.4. β-caroteno
El β-caroteno puede ser administrado por vía
oral por medio de cápsulas de 30 mg, así como de
cápsulas de 15 mg recubiertas.
785
Capítulo 1.23.
Vitamina A
14. Resumen
 La vitamina A pertenece al grupo de las vitaminas
liposolubles y se encuentra fundamentalmente
en los tejidos grasos de los animales en forma de
retinoides, y en las plantas muy pigmentadas en
forma de carotenoides.
 Una vez absorbida en el duodeno y yeyuno,
mediante la acción de enzimas digestivas y las
sales biliares, es transportada mediante proteínas transportadoras específicas a los diferentes
tejidos, donde ejercerá su función, siendo previamente reconocida por receptores celulares
específicos, y en algunos casos, metabolizada a
las correspondientes formas activas.
 Así, en el proceso visual está implicado directamente el 11-cis-retinal, que se forma a partir del
retinol circulante, siendo necesaria para la fotorrecepción la isomerización de este compuesto
y la progresión de los pigmentos visuales a través
de una serie de sustancias intermedias.
 A nivel de las células epiteliales, el ácido retinoico es el compuesto más activo implicado en la
diferenciación de las mismas. Además, la vitamina
A tiene un importante papel en el crecimiento,
metabolismo óseo, desarrollo dentario, reproducción, embriogénesis, hematopoyesis, comunicación intercelular, protección frente al cáncer y
enfermedades cardiovasculares (en parte debido
a sus propiedades antioxidantes), inmunidad y
regulación de los depósitos de grasa corporal.
Por otra parte, algunos carotenoides no provitamínicos A como la luteína, zeaxantina y licopeno,
también presentan funciones relevantes en el
organismo.
 Debido al gran número de funciones que posee
esta vitamina, su deficiencia desencadena cuadros clínicos de gran importancia a nivel mundial
como la ceguera nocturna, la xeroftalmia, infecciones y diversas patologías cutáneas. Por ello, es
imprescindible mantener una ingesta adecuada
de esta vitamina que asegure el mantenimiento
de la salud, sin llegar a superar los límites máximos, ya que la vitamina A también presenta una
alta toxicidad a dosis excesivas.
786
R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales
15. Bibliografía
Alpers DH, Clouse RE, Stenson WF. Vitaminas. En: Alpers DH,
Clouse RE, Stenson WF (eds.). Manual de terapéutica nutricional. Salvat. Barcelona, 1990; Capítulo 1: 3-70.
Diagnóstico del estatus en vitamina A, procesos metabólicos y uso
terapéutico. En general, información bastante esquematizada y conceptos claros, acerca del metabolismo de la vitamina A, así como las
principales fuentes alimentarias y funciones más relevantes.
Aranceta J, Serra L, Ortega RM, Entrala A, Gil A (eds.). Libro
blanco. Las vitaminas en la alimentación de los españoles.
Estudio eVe. Editorial Médica Panamericana. Madrid, 2000.
Epidemiología de las vitaminas, con datos de estudios realizados en
España durante los años 1990 y 1999 tanto de ingesta como de
niveles en sangre. Cuantificación de las deficiencias e ingestas insuficientes de la vitamina A, así como fuentes alimentarias principales.
Codoceo R, Muñoz RA. Vitaminas liposolubles: vitaminas A, E
y K. En: Hernández M, Sastre A (eds.). Tratado de Nutrición.
Díaz de Santos. Madrid, 1999; Capítulo 11: 177-202.
Revisión de las características principales de la vitamina A, funciones
y metabolismo, fuentes alimentarias, requerimientos nutricionales,
así como cuadros carenciales más relevantes e hipervitaminosis A.
Combs GF. Vitamin A. En: The Vitamins. Fundamental Aspects
in Nutrition and Health. Academic Press. San Diego, 1998;
Capítulo 5: 107-53.
Información bastante amplia de la bioquímica de la vitamina A,
así como las funciones y mecanismos de acción. Variedad de
esquemas con estructuras químicas y varios casos clínicos.
Flodin NW. Vitamin A. En: Current Topics in Nutrition and
Disease. Vol. 20: Pharmacology of Micronutrients. Alan R. Liss,
Inc. New York, 1988; Capítulo 1: 3-30.
Explicación con detalle de una gran cantidad de estudios clínicos
en los que se pone de manifiesto la influencia de la vitamina A.
Interés en nuevas aplicaciones terapéuticas de la vitamina.
Mahan LK, Escott-Stump S (eds.). Nutrición y Dietoterapia de
Krause. 10ª ed. McGraw-Hill Interamericana. México DF, 2001.
Vitamina A dentro del capítulo de vitaminas liposolubles y a lo
largo de todo el libro en las diversas acciones en las que puede
intervenir y patologías a las que puede estar asociada.
Mataix J, Ochoa J. Vitaminas. III Vitaminas antioxidantes. En:
Mataix J (ed.). Nutrición y alimentación humana. ERGON.
Madrid, 2002; Capítulo 8: 176-84.
Descripción y esquema de la estructura química de los carotenoides, mecanismos de digestión, absorción y metabolismo;
principales efectos fisiológicos, ingestas recomendadas, fuentes
alimentarias y pérdidas debido al procesamiento; efectos de la
deficiencia y la toxicidad e implicación en la salud.
Napoli JL. Interactions of retinoid binding proteins and
enzymes in retinoid metabolism. Biochim Biophys Acta 1999;
1440 (2-3): 139-62.
Explicación detallada de la importancia de las proteínas fijadoras de
retinol, así como de los receptores con los que interactúan para permitir la funcionalidad de la vitamina A. Mecanismo de acción del retinol, y procesos sintéticos que dan lugar a los diferentes retinoides.
Ross AC, Zolfaghari R. Regulation of hepatic retinol metabolism: perspectives from studies on vitamin A status. J Nutr
2004; 134 (1): 269S-75S.
Descripición de las principales enzimas responsables de los procesos
metabólicos que sufre la vitamina A, así como de los genes implicados en el control del metabolismo hepático de la vitamina A.
Shils ME, Young VR. Modern Nutrition in Health and Disease,
8th ed. Lea & Febiger. Philadelphia, 1998.
En este libro hay un capítulo completo dedicado a todos los
aspectos relacionados con la vitamina A total, así como los retinoides y carotenoides. Además, en varios de los capítulos del libro
se detalla la implicación de la vitamina en diversas funciones, papel
en la aparición de enfermedades y relación con otros nutrientes.
Tanumihardjo SA. Assessing vitamin A status: past, present and
future. J Nutr 2004; 134 (1): 290S-3S.
Explicación de las diversas técnicas empleadas para la valoración del estatus en vitamina A, tanto en el pasado como en la
actualidad, así como las investigaciones para desarrollar nuevos
indicadores en el futuro.
Thompson DA, Gal A. Vitamin A metabolism in the retinal
pigment epithelium: genes, mutations, and diseases. Prog Retin
Eye Res 2003; 22 (5): 683-703.
Revisión bibliográfica del mecanismo y compuestos implicados en
el ciclo visual. Funciones de las proteínas y receptores implicados
en el proceso visual junto con esquemas ilustrativos. Genética de
la visión y mutaciones que desencadenan enfermedades.
Villa I. Vitaminas liposolubles. En: Tojo R (eds.). Tratado de
Nutrición pediátrica. Editorial. Barcelona, 2001; Capítulo 13:
177-86.
Esquemas muy interesantes sobre aspectos nutricionales y metabólicos de la vitamina A, y de los mecanismos bioquímicos implicados en la formación de retinol. Además, se detallan las funciones,
fuentes, absorción y metabolismo, junto con la descripción de los
diferentes estatus en vitamina A que un individuo puede tener.
16. Enlaces web
 www.sightandlife.org/sightandlife/booksAll/SommerWest/SO08.pdf
 www.fao.org/DOCREP/004/Y2809E/y2809e0d.htm
 www.exrx.net/Nutrition/Antioxidants/VitaminA.html#anchor325800
 www.sightandlife.org/sightandlife/booksSALpdf/01SaLMan.pdf
787