Diabetes mellitus tipo 1. Historia natural y

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ACTUALIZACIÓN
Diabetes mellitus
tipo 1. Historia
natural y
manifestaciones
clínicas
L.F. Pallardo Sánchez
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario La Paz.
Universidad Autónoma. Madrid
Introducción
Dentro del síndrome diabético, caracterizado por la presencia
de hiperglucemia, se han venido estableciendo a lo largo del
tiempo diversas clasificaciones.
En relación con el empleo de insulina se utiliza inicialmente una clasificación terapéutica que abarca los conceptos
de diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y de diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), según se
precise o no de su administración para evitar la aparición de
cetoacidosis y/o muerte del paciente1. Más adelante se introduce una clasificación etiopatogénica, en relación con la causalidad del proceso, agrupándose la mayoría de los pacientes
en las denominadas diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y diabetes mellitus tipo 2 (DM2)2. La primera de ellas se caracteriza por la existencia de una falta de secreción insulínica y en
la génesis de la DM2 intervienen una disminución de la sensibilidad periférica a la acción de la insulina y de su secreción.
Los términos DMID y DM1 no son totalmente homologables, ya que el concepto de DMID puede extenderse en sentido amplio no sólo a la DM1 sino a diabetes secundaria a endocrinopatías (Cushing, hipertiroidismo, etc.), a algunos tipos
de diabetes tipo MODY (maturity diabetes onset young) y a la diabetes gestacional que pueden requerir ocasionalmente de la administración de insulina para su control (en realidad se trataría
de “diabetes insulinorequirentes” no de genuinas “diabetes insulino-dependientes”)2. En sentido contrario, la DM1 –durante la fase de “luna de miel” o de remisión– y la diabetes tipo
LADA (latent autoimmune diabetes adult) en sus fases iniciales no
van a precisar de insulinoterapia3.
Vamos a referirnos a continuación a la consideración de
diferentes aspectos de la DM1.
29
PUNTOS CLAVE
Clasificación. Dentro de la diabetes mellitus tipo 1
(DM1) se distinguen dos tipos fundamentales
como son la DM tipo 1a de origen autoinmune,
que comprende en población caucásica la
práctica totalidad de la misma, y la DM tipo 1b
de carácter idiopático.
Epidemiología. La incidencia varía según la etnia
estudiada, alcanzando en nuestro país cifras de
9-14,9 por 100.000 habitantes/año. Presenta una
herencia poligénica y multifactorial.
Etiopatogenia. Por lo que respecta a la DM1a,
sobre una base de susceptibilidad genética (HLA,
polimorfismos gen insulina, etc.) inciden factores
ambientales aún no bien definidos (virus, tóxicos,
proteínas de la leche...) que desencadenan una
respuesta autoinmune con destrucción de la
célula beta.
Historia natural. En su historia natural podemos
reconocer varios estadios: prediabetes, comienzo
clínico, fase de remisión y diabetes establecida.
Manifestaciones clínicas. Desde un punto de
vista clínico la DM1 puede permanecer
asintomática o manifestarse por sintomatología
cardinal (poliuria, polidipsia, polifagia, astenia),
complicaciones metabólicas agudas (cetoacidosis
o hipoglucemia), complicaciones crónicas
(neuropatía, nefropatía, retinopatía y
aterosclerosis) o afectación de otros órganos o
sistemas (piel, aparato, locomotor, aparato
digestivo...).
DM infanto-juvenil y tipo LADA. Por sus
peculiaridades clínicas es preciso hacer mención
de la diabetes infanto-juvenil y de la diabetes del
adulto tipo LADA (latent autoimmune diabetes
adult), entidad esta última que viene a designar
una diabetes tipo 1 de evolución lenta, con
manifestación inicial en la edad adulta.
Tipos de DM1
Bajo el denominador común de un defecto en la secreción de
insulina por destrucción de la célula beta, la ADA (1997)2 y la
WHO (1998)4 admiten la existencia de dos tipos de DM1: tipo
1a –DM1a– (autoinmune) y tipo 1b –DM1b– (idiopática).
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)
DM1a (autoinmune)
Es el tipo más frecuente de DM1 (90% de casos), siendo la
lesión de la célula beta mediada por un mecanismo autoinmune con intervención de las células T (CD8) y presencia de
una infiltración insular de macrófagos y linfocitos T (“insulitis”), junto con la existencia de autoanticuerpos dirigidos frente a las células de los islotes pancreáticos o “anticélulas de los islotes” (ICA), autoanticuerpos antiinsulina
(AAI), autoanticuerpos antidecarboxylasa del ácido glutámico
(GADA65) y autoanticuerpos antitirosina fosfatasa o ICA-512.
Existe una susceptibilidad genética5, centrada en determinados haplotipos a nivel del cromosoma 6 (HLA-DRB1*03.
DQ2 y HLA-DRB1*04.DQ8) y en la existencia de polimorfismos específicos del gen DQB1 (ausencia de aminoácido
aspártico en el residuo 57 de la cadena β del antígeno clase II
de la molécula DQ) o del gen DQA (presencia de arginina en
el residuo 52 de la correspondiente cadena DQα). Se ha discutido también la presencia de susceptibilidad a nivel de determinados polimorfismos del gen de la insulina (cromosoma 11p15) o de otros loci. Sobre esta base genética actuarían
determinados agentes desencadenantes del trastorno metabólico, tales como virus, tóxicos o factores dietéticos.
Esta diabetes autoinmune, con propensión al desarrollo
de cetoacidosis, se manifiesta con preferencia antes de los 30
años, especialmente en infancia y adolescencia. En un determinado porcentaje de casos puede desarrollarse de manera
silente (con características iniciales similares a la DM2) y
presentarse en la edad adulta como una verdadera diabetes
insulinodependiente. Se trataría de la denominada diabetes
tipo LADA6.
DM1b (idiopática)
Presenta características parecidas a la DM1a, es de mecanismo patogénico desconocido y no se detectan autoanticuerpos antiislotes2. Tiene tendencia a la cetosis y muestra
grados fluctuantes de insulinopenia. Tiene un fuerte componente hereditario y es más frecuente en poblaciones africanas
y asiáticas. En Europa puede llegar a constituir hasta el 10%
del total de la DM1, y en Japón se han referido cifras de hasta un 40%3.
Una publicación japonesa reciente7 describe un posible tercer tipo (tipo 1c), configurado por un comienzo explosivo (4-5
días), con cetoacidosis, glucemia muy elevada, HbA1c normal
o discretamente elevada y ausencia de autoanticuerpos.
Aspectos epidemiológicos de la DM1
La DM1 comporta un 10% del total de la diabetes, su prevalencia es del 0,5%-1% y no existe por lo general diferencia apreciable de sexo, si bien en poblaciones de alto riesgo
parece hallarse un exceso a favor del sexo masculino, y a la
inversa en poblaciones de bajo riesgo. Presenta su mayor
pico de incidencia entre los 10-14 años (ligeramente más
precoz en niñas), si bien en los últimos años se ha confirma972
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do una tendencia a aparición más temprana (menores de 5
años)3,8,9. La incidencia anual en sujetos menores de 14 años
oscila entre 0,1/100.000 habitantes/año en China y Venezuela y 36,8/100.000 y 48,5/100.000 habitantes/año en Cerdeña y Finlandia respectivamente. En España, la incidencia
ha alcanzado cifras de 9 a 14,9 por 100.000 habitantes/año10.
Con respecto a la posible existencia en Europa de un gradiente norte-sur por lo que a la misma respecta es algo puesto hoy en tela de juicio. En poblaciones multiétnicas (USA)
se han encontrado diferencias raciales, con valores más elevados en población caucásica no hispana frente a hispana y
afroamericana. El incremento de incidencia anual de DM1
en un 3%, unido al hecho de que su concordancia en gemelos monocigóticos es sólo de un 30%-50%, habla de la importancia de los factores ambientales en su génesis. Existe un
predominio de aparición estacional, y es más baja su manifestación en los meses cálidos, si bien éste es un aspecto que
precisa de nuevas confirmaciones.
La mitad de los diabéticos tipo 1 son diagnosticados después de los 15 años, correspondiendo la DM1 a un 90% del
total de los casos de diabetes diagnosticados antes de los 30
años. La diabetes tipo LADA –variedad de DM1– viene a corresponder hasta un 10% de las diabetes, consideradas inicialmente como DM211.
La herencia de la DM1 parece seguir un patrón poligénico y multifactorial.
A pesar de la susceptibilidad genética sólo un 10% de DM1
ocurren en familias8, y la mayor parte es de aparición esporádica, si bien en muchos de estos casos puede existir un familiar
afectado de segundo o tercer grado. En DM1 menores de 25
años, el riesgo de padecer diabetes es: padres (2,2%), hermanos
(6,9%), hijos (5,6%), hermanos HLA-idénticos (15,5%), hermanos HLA haploidénticos (4,9%), hermanos HLA no idénticos (1,2%) y gemelos idénticos (25%-50%)12, al tiempo que en
la población general esta cifra es de un 0,4%-0,5%. En cuanto
a la participación de factores ambientales en el desarrollo de la
DM1, que actuarían como promotores, iniciadores o potenciadores del mecanismo autoinmunitario se ha esbozado la influencia de infecciones víricas (rubéola, Cosackie, rheovirus, enterovirus...), proteínas de la leche (caseína) o del trigo, factores
tóxicos (nitrosamina), déficit de oligoelementos (zinc) o de vitamina D8, etc.
Existe en la actualidad especial interés en el estudio del
papel que la baja frecuencia de lactancia materna y la exposición en la lactancia artificial a las proteínas de la leche de
vaca (caseína) puedan tener sobre el desarrollo de la diabetes
tipo 1, en relación con una posible identidad antigénica entre la célula beta pancreática y proteínas de la leche vacuna.
Los estudios epidemiológicos llevados a cabo en Finlandia
muestran resultados no concluyentes, y está en fase de desarrollo un estudio internacional de intervención dietética
(TRIGR)13 con objeto de aclarar esta hipótesis. Se ha descrito asimismo el papel favorecedor de la edad materna elevada
en la génesis del trastorno diabético, así como la circunstancia de que los sujetos que desarrollan DM1 son más altos y
ganan más peso durante la infancia9.
La mortalidad en la DM13 ha disminuido de manera evidente tras la instauración de la insulinoterapia. Se encuentra
en relación con complicaciones agudas (cetoacidosis) y cró30
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DIABETES MELLITUS TIPO 1. HISTORIA NATURAL Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS
nicas (nefropatía, patología cardiovascular). En la actualidad
parece existir un franco descenso en países desarrollados, en
dependencia posiblemente con un mejor pronóstico de la nefropatía (control glucémico y de tensión arterial). No obstante, la DM1 aún representa un riesgo de mortalidad 2-10
veces superior antes de los 40 años en países desarrollados; al
tiempo que en pueblos en fase de desarrollo es más frecuente la mortalidad, especialmente a los pocos años del diagnóstico.
ción del metabolismo hidrocarbonado, para posteriormente
objetivarse una disminución de la secreción precoz de insulina tras la administración intravenosa de glucosa. Conforme
progresa el cuadro metabólico asistiremos a la aparición de
una intolerancia a la sobrecarga oral de glucosa o de una glucemia basal alterada.
La duración de esta fase es variable (por término medio
de 9-13 años) y por ende el momento de eclosión de la diabetes. Esta duración va a estar condicionada por la penetrancia o variable susceptibilidad genética, edad (progreso más
rápido en niños menores de 10 años), resistencia de la célula
beta a la injuria y su capacidad de regeneración, persistencia
de factores desencadenantes y grado de alteración de los mecanismos inmunorreguladores. Así, frente a la DM1 de evolución clásica que surge en la infancia y adolescencia, vamos
a encontrarnos con la diabetes tipo LADA que tras un curso
más prolongado y silente (clínicamente similar a la DM2) va
a ponerse de manifiesto en la época adulta (fig. 2).
Historia natural de la DM1
Por lo que respecta a la diabetes autoinmune (tipo 1a), en la
figura 1 y tabla 1 se expresan esquemáticamente las fases evolutivas que configuran su desarrollo8,14-16.
Fase prediabética o preclínica
Comienzo clínico de la diabetes mellitus
Sobre una base de susceptibilidad genética antes reseñada
(IDDM1 o HLA cromosoma 6p21.3, IDDM2 cromosoma
11p15.5, etc.) incide un factor ambiental (virus, dieta, tóxico...) que condiciona un proceso autoinmune que se pone de
manifiesto por la presencia plasmática de autoanticuerpos:
IAA, ICA, GADA65, ICA-512. Al principio no existe altera-
Susceptibilidad genética
Desde un punto de vista clínico la DM1 puede en el inicio
presentarse de diversas formas (tabla 2). La aparición clínica
de diabetes comienza cuando existe una pérdida de masa celular beta del 80% (en menores de 7 años de edad), 60% (714 años de edad) y 40% (mayores de 14 años de edad)17. Nos
encontramos generalmente con una glucemia basal elevada,
alrededor de 200 mg/dl, y una disminución concomitante de
la secreción pancreática de péptido C. Persiste positividad de
ICA en un 50%-80% de los casos.
Un 20%-40% de las personas menores de 20 años muestran cetoacidosis diabética (CAD) como primera manifestación de su diabetes, precedida de dos a cuatro semanas por
marcada sintomatología cardinal (poliuria, polidipsia, polifagia, astenia, etc.). En otras ocasiones puede que la sintomatología y signología clínica sea más solapada.
Factores ambientales
Autoinmunidad célula beta
Prediabetes
Diabetes clínica
Fase de remisión de la DM1
Remisión
clínica
Una vez diagnosticada y tratada convenientemente, la DM1
puede experimentar una evidente mejoría con desaparición
de las manifestaciones clínicas, descenso de las cifras de glucemia, mejoría de la función secretora de la célula beta (aumento de liberación de péptido C) y disminución o no nece-
Diabetes establecida
Fig. 1. Fases evolutivas en la diabetes mellitus tipo 1.
TABLA 1
Fases evolutivas de la diabetes mellitus tipo 1
Fases
Prediabetes
Comienzo clínico
Fase remisión
Diabetes establecida
Autoanticuerpos (AAI, ICA,GAD65, ICA-512)
85-100%
85-100%
40-60%
20-40%
Secreción insulina
↓ Fase precoz secreción (SIVG)
↓↓
↓
↓↓ o ↓↓↓
Metabolismo glucídico
1.o Normal
2.a SOG (+) o GBA
Glucemia basal ↑↑
Glucemia basal ↑ o N
Glucemia basal ↑ ο ↑↑↑
Clínica
Ausente
Sintomatología cardinal.
Cetosis diabética
Ausente o escasa
Complicaciones metabólicas agudas
y/o complicaciones crónicas
Tratamiento insulínico
No
Sí
*Disminución dosis (RP)
*No (RT)
Sí
SIVG: sobrecarga intravenosa glucosa; SOG: sobrecarga oral glucosa; RP: remisión parcial; RT: remisión total; GBA: glucemia basal alterada.
31
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)
Dotación células beta (%)
tina. Su preservación después del
diagnóstico de la diabetes dura por
Factor lesional
Regeneración célula β
término medio en jóvenes y adolesFactor lesional
centes alrededor de unos 3 años, al
(virus, dieta, toxinas…)
tiempo que en un 15% de adultos
DM tipo LADA
puede extenderse hasta 15 años. En
DM1 típica
esta fase, el paciente presenta sintomatología cardinal evidente, es deTiempo
100
pendiente del tratamiento insulínico
y los niveles glucémicos y el grado
de control metabólico (HbA1c) esSusceptibilidad
genética
tán en íntima relación con lo adeFase
autoinmune
cuado del tratamiento instaurado.
Fase
(HLA-DR3, DR4/
A lo largo de la evolución de la
metabólica
(Insulitis, ICA,
otros genes)
diabetes,
y en relación más o menos
AAI, GADA,
1.o- AIR ↓
ICA-512)
Diabetes
inmediata
con el control glucémico,
o
1. - IGT/IFG
GB↑
asistiremos
después a la posible
Péptido C ↓
30
aparición de complicaciones metaPrediabetes
Diabetes
bólicas agudas específicas (cetoacidosis diabética e hipoglucemia) y de
complicaciones crónicas de tipo miFig. 2. Historia natural de la diabetes mellitus tipo 1. LADA: latent autoimmune diabetes adult; AIR: acute incroangiopático (retinopatía, nefrosuline response; IGT: impaired glucose tolerance; IFG: impaired fasting glucose; GB: glucemia basal.
patía, neuropatía) o macroangiopático (aterosclerosis), junto con la
presencia frecuente de otras patolosidad de la administración de insulina. En el primer caso, hagías, más o menos típicas, asociadas a otros órganos o sistemas.
blamos de remisión parcial que se presenta del 18%-62% de
casos, y en el segundo de remisión total que se produce en un
Manifestaciones clínicas de la diabetes
2%-12% de los casos8.
establecida
La presencia de esta situación de remisión de la diabetes
o “luna de miel” (honeymoon) y su duración, que oscila de meDesde un punto de vista pedagógico, y dejando a un lado la
ses a dos años, se ve favorecida por la mayor edad del pasintomatología cardinal diabética, ya referida en la tabla 1, pociente, menor gravedad inicial del proceso, menor positividemos agruparlas en: a) complicaciones metabólicas agudas;
dad de ICA e insulinoterapia inicial más estricta.
b) complicaciones crónicas, y c) otras manifestaciones clínicas asociadas a sistemas o aparatos.
Diabetes establecida
Finalizada la fase de remisión, cuando existiese, la función de
la célula beta va declinando posteriormente de forma paulaTABLA 2
Forma de presentación de la diabetes mellitus tipo 1
Diagnóstico bioquímico casual (hiperglucemia)
Complicaciones metabólicas agudas
A lo largo del curso clínico de la DM1, la CAD y la hipoglucemia (en relación con la insulinoterapia) son las manifestaciones más evidentes. En ocasiones muy esporádicas se ha
podido asistir a la presencia del coma diabético hiperosmolar no cetósico (CDHNC) o a la acidosis láctica.
Forma clínica aguda (meses)
Signos y síntomas por déficit insulínico
Astenia
Pérdida de peso
Disminución de masa muscular
Aumento de apetito (depleción calórica)
Signos y síntomas por diuresis osmótica
Poliuria, nicturia
Polidipsia
Visión borrosa
Somnolencia, deshidratación
Cetoacidosis diabética
Forma clínica crónica (años)
Diabetes tipo LADA (manifestaciones más larvadas, similares a la DM2)
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CAD18-20
En países occidentales, la incidencia anual es de 1-4,6 episodios por 100 sujetos con DM1, con tendencia a disminuir
en los últimos años; reflejo indudable del mejor cuidado
médico y del conocimiento que tiene el paciente de su diabetes.
La mortalidad es del 1%-10%, influyendo negativamente en el pronóstico la edad, el factor desencadenante (bronconeumonía, infarto agudo de miocardio, etc.) y el grado de
hiperglucemia e hiperosmolaridad.
Etiología. La CAD puede presentarse como manifestación
inicial de la DM1 o bien puede surgir a lo largo de su histo32
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DIABETES MELLITUS TIPO 1. HISTORIA NATURAL Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS
ria natural bajo la influencia de determinadas causas, tales
como infecciones (30% casos), errores terapéuticos (omisión
de insulinoterapia), desconexión de sistemas de infusión continua subcutánea de insulina, fármacos (corticoides, agentes
beta2 adrenérgicos), traumatismos, cirugía, embarazo, endocrinopatías contrainsulares (Basedow, Cushing, feocromocitoma), infarto de miocardio o accidentes cerebrovasculares.
cida por la mayor oferta al hígado de ácidos grasos libres a
partir del tejido adiposo (déficit de insulina e incremento de
hormonas contrainsulares). Posteriormente estos ácidos grasos libres, bajo la influencia del glucagón y mediante un descenso del malonil-CoA con ulterior incremento en la tasa de
la enzima carnitil-acil-transferasa, atraviesan la membrana
mitocondrial y, previa beta-oxidación, se convierten en cuerpos cetónicos (ácido acetoacético, ácido beta-hidroxibutírico
y acetona).
Fisiopatología. Diferentes alteraciones hormonales condicionan el desarrollo de CAD, como son el déficit de insulina
y el exceso de glucagón, catecolaminas, cortisol y GH; es especialmente trascendente la disminución del cociente insulina/glucagón. Como consecuencia de este desequilibrio hormonal se producen determinadas alteraciones (fig. 3).
Acidosis metabólica con hiato aniónico (anión-gap) positivo.
La acumulación de cuerpos cetónicos conlleva la aparición
de acidosis cuando fallan los mecanismos compensadores de
neutralización y eliminación de valencias ácidas: tampones
sanguíneos (hemoglobina, proteínas y fosfatos), renales (fosfatos y amoníaco) y pulmonares (hidrogeniones, acetona). El
hiato aniónico puede calcularse según la fórmula: [(Na+
(mEq/l)) – (Cl– (mEq/l) + HCO3– (mEq/l)]; siendo valores
normales de 8-12 mEq/l. En la CAD aparece una acidosis
metabólica con hiato aniónico positivo, que puede condicionar la disminución del inotropismo cardíaco, aparición de
arritmias, depresión respiratoria y vasodilatación periférica.
Hiperglucemia. Está condicionada por el incremento de la
producción hepática de glucosa (glucogenólisis y neoglucogénesis), por la disminución en su captación periférica, por el
descenso en la eliminación urinaria y por aumento de la neoglucogénesis renal. En cuanto se refiere a la neoglucogénesis hepática, el factor más importante en la génesis de la hiperglucemia parece estar propiciado por la mayor oferta de
sustratos al hígado (alanina, glutamina, glicerol, ácido láctico y ácido pirúvico) y por la actividad predominante del glucagón.
Depleción hidroelectrolítica. La hiperglucemia, a través de
la glucosuria, origina una diuresis osmótica con pérdida de
agua y electrólitos (Cl, Na, K, P, Mg, Ca). Otros mecanismos que conducen a la pérdida hídríca o de iones son la hiperventilación, el déficit de insulina (inhibición de la reabsorción tubular renal de sodio) y los vómitos.
Hipercetonemia. Aparece como consecuencia de un incremento de la cetogénesis hepática, junto a una disminución en
la cetólisis periférica (músculo). La cetogénesis se ve favore-
↓ Insulina
↑ Glucagón
↑ Catecolaminasas
↑ Cortisol, GH
↑ Gluconeogénesis
hepática
↑ Glucogenólisis
hepática
↑ Lipolisis
adipocitaria
↑ Cetogénesis
hepática
↓ Utilización
glucosa
↓ Cetolisis
periférica
Hiperglucemia
Hipercetonemia
Diuresis
osmótica
Hiperosmolaridad
Cetoacidosis
Alteración sensorio
Insuficiencia
prerrenal
Shock
Acidosis
grave
Hipovolemia
Vómitos
Deshidratación
Fig. 3. Fisiopatología de la cetoacidosis diabética.
33
Hiperventilación
Manifestaciones clínicas. La cetosis diabética puede ser inicialmente asintomática (cetosis química), pero al cabo de unas horas, y
conforme progresa, aparecen diversos síntomas que se pueden
agrupar en manifestaciones generales (astenia, poliuria, polidipsia),
de índole digestiva (anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal y
“fetor” cetósico), respiratoria (hiperventilación con respiración de
Kussmaul) y neurológica (obnubilación y coma), junto con signos de
deshidratación (sequedad de piel y
mucosas, hipotensión y shock). En
algunos episodios de CAD, en especial en diabéticos no diagnosticados, el dolor abdominal puede
plantear un problema diagnóstico
con un verdadero “abdomen agudo” quirúrgico (colecistitis, apendicitis).
Pruebas de laboratorio. La glucemia suele ser superior a 300
mg/dl y los cuerpos cetónicos en
sangre muestran valores superiores
a 3 mmol/l. Se observa disminuMedicine 2004; 9(16): 971-980
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)
ción del pH (< 7,35) y de la concentración de bicarbonato
plasmático (< 15 mEq/l), reflejo de la acidosis metabólica. La
natremia, a pesar de la depleción hidrosalina global, puede
ser normal o estar elevada (pérdida importante de agua) o
disminuida (presencia de marcada hiperglucemia o hiperlipidemia que por acción osmótica producen salida del agua intracelular). La concentración de potasio puede estar inicialmente elevada (déficit de insulina, acidosis, glucogenólisis y
proteolisis muscular, insuficiencia prerrenal o renal), para
después y tras el tratamiento oportuno (insulinoterapia, corrección de la acidosis), tender hacia la hipocaliemia. El fósforo, normal o aumentado en principio, puede también tras
el tratamiento encontrarse disminuido en plasma. Se observa hiperosmolaridad (> 320 mOsm/kg), pero con valores inferiores a los que se encuentran en situaciones diabéticas hiperosmolares no cetósicas. En ocasiones puede existir
hiperlactacidemia (hipoxia acompañante), valores elevados
de triglicéridos, urea (insuficiencia prerrenal o nefropatía
previa) y amilasa (pancreatitis concomitante u origen salivar), así como leucocitosis con desviación izquierda (cetosis
propiamente dicha o infección sobreañadida).
En orina se confirma la presencia de glucosuria y cetonuria, junto con incremento de la natriuresis y caliuria variable, según el momento evolutivo de la CAD.
Diagnóstico diferencial. La CAD es fácil de diferenciar de
otras acidosis con hiato aniónico positivo (uremia, acidosis
láctica, rabdomiólisis e intoxicación por salicilatos, etilenglicol o metanol). Es preciso distinguirla de la cetoacidosis alcohólica que aparece en pacientes etílicos en los que la ingesta de alcohol (disminución de neoglucogénesis) y la
insuficiente ingesta alimentaria acompañante, asociadas al
incremento de la actividad contrainsular y a la disminución
de la actividad insulínica, conducen a la aparición de glucemias bajas, normales o discretamente elevadas, hipercetonemia, hiperlactacidemia y acidosis.
La confusión con otras situaciones comatosas en el diabético (hipoglucemia, accidente vasculocerebral o uremia
crónica...) no suele mostrar problema alguno.
Tratamiento. No es objeto de este capítulo el abordar el
tratamiento de la CAD, si bien señalaremos que estará centrado en el cumplimiento de los siguientes objetivos.
1. Corrección del déficit insulínico con la correspondiente infusión continua intravenosa de insulina regular o
análogos de acción rápida.
2. Control de la deshidratación mediante la pertinente
reposición hidroelectrolítica.
3. Administración de potasio en el curso evolutivo de la
CAD para evitar la aparición de hipocaliemia.
4. Administración ocasional de bicarbonato sódico para
corregir la acidosis metabólica.
5. Empleo de medidas de soporte vital y de todas aquellas conducentes a tratar el factor desencadenante (infección,
traumatismo, infarto de miocardio...).
Complicaciones. En la evolución de la CAD pueden surgir una serie de problemas, en relación directa con ésta o
976
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con determinados aspectos del tratamiento. Así destacan
el edema cerebral (frecuente en niños), la alcalosis hipocaliémica (tratamiento alcalinizante), acidosis hiperclorémica (exceso de aporte de cloro), acidosis láctica (hipoxia),
hipo o hipercaliemia, hipoglucemia, infecciones sobreañadidas (mucormicosis), insuficiencia renal aguda, tromboembolismo (aumento de la osmolaridad, hiperviscosidad
e hipercoagulabilidad), neumomediastino (hiperventilación), distrés respiratorio, pancreatitis, dilatación gástrica
y otras.
Hipoglucemia18,21
Es sin lugar a duda la complicación metabólica aguda más
frecuente en la DM1, y está relacionada con el tratamiento
insulínico.
Se trata de un descenso de los niveles de glucosa plasmática que se acompaña de sintomatología clínica que cede tras
la administración de carbohidratos. Según la intensidad, la
hipoglucemia puede calificarse como leve (tratable por el
propio paciente) o grave (necesidad de tratamiento por otra
persona).
Factores condicionantes. Como factores condicionantes
de la hipoglucemia en sujetos sometidos a insulinoterapia
se han objetivado los siguientes: administración excesiva de
insulina o modificaciones de su farmacocinética por alteraciones de la absorción (profundidad de la inyección, aplicación de masaje o realización de ejercicio en la zona de inyección), disminución de necesidades insulínicas y aumento
de su sensibilidad (“período de remisión” de la DM1,
menstruación, primer trimestre de embarazo, posparto o
diabetes pancreopriva), consumo de glucosa por vía no dependiente de insulina (ejercicio físico), alteraciones de
aporte alimentario y de absorción de nutrientes (régimen
dietético inadecuado, distribución de comidas, vómitos,
diarreas, gastroparesia por neuropatía autonómica...), endocrinopatías acompañantes (Addison, hipotiroidismo, hipopituitarismo), administración de fármacos o drogas (alcohol, salicilatos).
Factores de riesgo. Otros factores de riesgo, en orden a la
aparición de hipoglucemias, lo constituyen el largo tiempo
de evolución de la diabetes, la pérdida de reserva insular pancreática, el estricto control metabólico (valores normales o
casi normales de HbA1c), el tratamiento insulínico intensivo, la presencia de neuropatía autonómica y el antecedente
de frecuentes hipoglucemias previas.
Manifestaciones clínicas. Los síntomas generados por la
hipoglucemia pueden clasificarse en autonómicos (temblor,
sudor, ansiedad, hambre, taquicardia) y neuroglucopénicos
(disfunción cognitiva, alteración del comportamiento, falta
de atención y pérdida de concentración, déficits neurológicos como visión borrosa, alteraciones sensitivas o motoras,
obnubilación, convulsiones y coma). Por lo general, se admite la existencia de determinados valores críticos en el descenso de la glucemia, a partir de los cuales aparecen de forma sucesiva las manifestaciones autonómicas (menos de 60
mg/dl) y neuroglucopénicas, bien como disfunción cogniti34
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va (menos de 55 mg/dl) o como déficits neurológicos más o
menos evidentes (menos de 40 mg/dl). Es de reseñar cómo
diabéticos tipo 1 sometidos a un estricto control metabólico
(insulinoterapia intensiva), con antecedentes de hipoglucemias previas o que reciben tratamiento con bloqueadores
beta muestran la respuesta autonómica a la hipoglucemia
con valores más bajos a los habituales, próximos o inferiores
en ocasiones al umbral de la respuesta neuroglucopénica
normal. Asistiríamos en este caso a las denominadas “hipoglucemias inadvertidas” (incapacidad para percibirlas conscientemente), en cuya génesis se han barajado diversos factores, tales como: disminución de respuesta hormonal
contrarreguladora (glucagón y adrenalina), disminución de
sensibilidad periférica de receptores adrenérgicos o falta de
respuesta del “glucostato” hipotalámico, encargado de activar los mecanismos autonómicos frente a los descensos glucémicos.
La hipoglucemia grave puede condicionar en alguna ocasión la muerte nocturna (dead in bed), si bien esta circunstancia es a veces difícil de confirmar. En niños y adolescentes,
especialmente, puede favorecer la aparición de cuadros convulsivos. Si estos cuadros se reiteran pueden llegar a condicionar a largo plazo una “epilepsia secundaria” por afectación cerebral lesional. Asimismo la hipoglucemia grave
puede actuar en ocasiones como factor desencadenante de
episodios vasculares agudos (accidente cerebrovascular agudo, ángor, infarto agudo de miocardio).
Tratamiento. El tratamiento de la hipoglucemia leve va a
estar centrado en la toma oral de glucosa o carbohidratos de
absorción rápida. Ante situaciones de dificultad de deglución
y/o pérdida de conciencia se acudirá a la administración de
glucagón subcutáneo o intramuscular o bien a la administración de glucosa en infusión intravenosa.
TABLA 3
Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus tipo 1
Nefropatía diabética
Nefropatía diabética incipiente (microalbuminuria)
Nefropatía diabética establecida (proteinuria, hipertensión arterial, insuficiencia
renal)
Retinopatía diabética
Retinopatía diabética no proliferativa (background)
Maculopatía diabética
Retinopatía diabética preproliferativa
Retinopatía diabética proliferativa
Retinopatía diabética complicada (desprendimiento de retina, hemorragia vítrea,
rubeosis iris)
Neuropatía diabética
Somática
Polineuropatía diabética
Mononeuritis/multineuritis
Plexopatía (amiotrofia diabética)
Radiculopatía
Compresiva (síndrome del túnel carpiano)
Autonómica
Digestiva (dismotilidad esofágica y vesicular, gastroparesia, diarrea, estreñimiento,
incontinencia fecal)
Circulatoria (hipotensión ortostática, “infarto de miocardio indoloro”, intolerancia al
ejercicio físico, frecuencia cardíaca fija...)
Génito-urinaria (vejiga neurógena, disfunción eréctil, eyaculación retrógrada,
alteraciones de lubricación vaginal)
Piel (anhidrosis, hiperhidrosis)
Extremidades (edema, alteraciones vasomotoras)
Aterosclerosis
Cardiopatía isquémica (ángor, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca)
Aterosclerosis cerebral
Aterosclerosis periférica
Aterosclerosis renal (hipertensión vasculorrenal)
Formas peculiares de DM1
Complicaciones crónicas
En relación con la duración y mal control de la diabetes vamos a asistir al desarrollo de las denominadas complicaciones crónicas o metadiabéticas. Así, y como consecuencia de
la activación de determinadas vías bioquímicas (sorbitol, glucación no enzimática de proteínas, proteína cinasa C, hexosamina, estrés oxidativo) van a surgir alteraciones micro y
macrovasculares que van a propiciar el desarrollo de nefropatía, retinopatía, neuropatía y complicaciones ateroscleróticas que resumidamente enumeramos en la tabla 322,23. En
otro artículo de esta monografía se examinarán con detenimiento estas complicaciones crónicas.
Otras manifestaciones clínicas asociadas
a sistemas o aparatos
Independientemente de las afectaciones clínicas antes reseñadas que tienen su raíz en lesiones microvasculares y/o macrovasculares más o menos bien definidas, existen otros cuadros clínicos con participación de diferentes órganos o
sistemas23,24 (tabla 4).
35
Vamos a considerar las características específicas de dos formas clínicas como son la diabetes en la infancia y adolescencia y la diabetes tipo LADA, que no son más que su manifestación en edades polares de la vida.
Diabetes en la infancia y adolescencia
La DM1 de comienzo infantojuvenil presenta determinadas
características diferenciales con respecto a aquella que se manifiestan en edad posterior.
Por lo que respecta a la cualificación etiológica de la diabetes en la infancia y adolescencia, hemos de recordar que en
este período vital además de la DM1 pueden existir otros tipos de diabetes, como son la diabetes tipo MODY (5% en
niños diabéticos caucásicos), diabetes mitocondrial, diabetes
mellitus atípica (10% de niños diabéticos afroamericanos),
fibrosis quística del páncreas, diabetes neonatal transitoria,
diabetes neonatal permanente (mutación gen PDX-1) y diabetes mellitus tipo 225,26.
Dentro de estos tipos de diabetes merece reseñarse, por
su creciente auge en el mundo occidental, el desarrollo de la
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)
TABLA 4
Otras manifestaciones clínicas frecuentes en la diabetes mellitus tipo 1
Pie diabético
Factor vascular (aterosclerosis, microangiopatía...). Factor neurológico (pérdida de
sensibilidad, deformidad anatómica, anhidrosis, “perforante plantar”). Factor
infeccioso
Aparato digestivo
Parodontosis. Esteatosis hepática
Corazón
Cardiomiopatía
Riñón
Necrosis papilar renal. Insuficiencia renal aguda (contrastes iodados)
Ojo
Cataratas metabólicas
Aparato locomotor
Afectación no articular: queiroartropatía, Dupuytren, tenosinovitis, capsulitis
adhesiva del hombro, algodistrofia (síndrome hombro-mano), síndrome del túnel
carpiano, enfermedad de Peyronie
Afectación articular: neuroartropatía (artropatía de Charcot), osteoartrosis,
artropatías cristalinas (gota, pseudogota), artritis reumatoide
Afectación ósea: hiperostosis anquilosante, osteopenia/osteoporosis, osteólisis (pie)
Piel
Lesiones sugestivas de diabetes: necrobiosis lipoidica diabeticorum, dermopatía
diabética (shin spots). Eritema en extremidades inferiores y rubeosis facial,
telangiectasia periungueal, bullosis diabeticorum, rigidez cutánea, escleredema,
dermatosis perforante
Lesiones complicativas: infecciones bacterianas, candidiasis y dermatofitosis,
úlceras neuropáticas (extremidades inferiores), úlceras isquémicas
Lesiones en relación con tratamiento insulínico: alergias, lipodistrofias (hipertrófica,
atrófica)
Lesiones endocrino-metabólicas: vitíligo, xantoma eruptivo (hipertrigliceridemia)
Infecciones
Infecciones comunes (urinarias, respiratorias, partes blandas...)
Infecciones específicas (pielonefritis y colecistitis enfisematosa, fascitis
necrotizante, otitis maligna externa, mucormicosis rinocerebral...)
Impacto psicológico
Adaptación a la enfermedad, trastornos fóbicos (inyección), depresión, ansiedad,
trastornos del comportamiento alimentario (anorexia, bulimia), disfunción sexual, etc.
Gestación
Repercusión materna (abortos, hidramnios, hipertensión inducida por gestación,
preeclampsia...)
Repercusión fetal (macrosomía, hipoglucemia, síndrome de distrés respiratorio,
policitemia, ictericia, malformaciones congénitas...)
No se hace referencia a complicaciones antes referidas, relacionadas con la
microangiopatía, macroangiopatía o neuropatía.
DM2 condicionado por la presencia de obesidad. Este tipo
de DM2, que en determinadas etnias alcanza una incidencia
parecida a la genuina DM1, presenta las siguientes peculiaridades que la diferencian de la DM1: existencia de historia familiar de DM2, pertenencia a determinados grupos étnicos
(afroamericanos, hispanos, asiáticos), preferencia por sexo
femenino, asociación a obesidad, aparición en período puberal, confirmación de niveles normales o elevados de insulina
y péptido C, existencia de signos ocasionales de resistencia
insulínica (ovario poliquístico, acantosis nigricans...), sin asociación a antígenos HL-A ni presencia de ICA y ausencia de
necesidad de tratamiento insulínico25,27.
Desde un punto de vista clínico, es de señalar la mayor
frecuencia de CAD diabética como primera manifestación de
la diabetes, si bien esta tendencia tiende a disminuir por mejor atención y educación sanitaria. Estos cuadros pueden ma978
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nifestarse con la máscara de un “pseudoabdomen agudo” y
en la evolución terapéutica es más propicia la aparición de
edema cerebral.
La pubertad, al tiempo que incrementa las necesidades
insulínicas y puede contribuir a distorsionar el control de la
diabetes (“crisis” vital de tránsito de dependencia a independencia paterna), constituye asimismo un factor condicionante del desarrollo de complicaciones microangiopáticas. Por
otra parte, la diabetes infantojuvenil mal controlada se puede acompañar de un retraso en el crecimiento.
La DM1 puede asociarse a otras patologías autoinmunes.
Así se ha detectado la presencia de anticuerpos antitiroides
positivos en un 20% de DM1, siendo menos frecuente el desarrollo de hipotiroidismo (tiroiditis de Hashimoto)25. Igualmente puede asociarse a hipoadrenalismo primario, formando parte a veces del síndrome de insuficiencia glandular
endocrina múltiple tipo II (tiroiditis, DM1, Addison), o bien
acompañarse de la presencia de enfermedad celíaca (4,6%8%). En relación con la existencia de tiroidopatía autoinmune es recomendable en toda DM1 infantojuvenil la práctica
de un despistaje cada uno o dos años, con determinación de
anticuerpos antitiroides y TSH plasmática. Con respecto a la
detección precoz de enfermedad celíaca, en ausencia de manifestaciones malabsortivas, no está definida la necesidad y
frecuencia de valoración de marcadores de la enfermedad
(anticuerpos antiglutaminasa y antiendomisiales)28.
Es de reseñar también la cada vez más frecuente concomitancia de alteraciones del comportamiento alimentario en
jóvenes diabéticas (anorexia y/o bulimia nerviosa), lo que va
a incidir de manera negativa en el control metabólico de la
diabetes29.
Por último, y por la trascendencia personal y familiar que
comporta, es necesario hacer referencia al proceso de adaptación que el paciente tiene que sufrir ante el diagnóstico de
la diabetes y que suele comprender las siguientes fases sucesivas: asombro y rechazo de la enfermedad, desafío y agresividad, negociación, depresión con expectación y aceptación
activa o pseudoaceptación (resignación)30. Asimismo en la tabla 5 queda plasmada la correspondencia entre las reacciones
de adaptación paterna y el comportamiento del adolescente
con motivo de la existencia de la diabetes.
Diabetes tipo LADA
Como ya se ha comentado, se trata de aquel tipo de diabetes
autoinmune que presenta un tiempo evolutivo más lento que
TABLA 5
Efecto de sentimientos o emociones paternas en el comportamiento de
los adolescentes diabéticos
Sentimiento paterno
Comportamiento paterno
Culpa
Indulgencia
Ansiedad
Sobreprotección
Respuesta adolescente
Manipulación
Permisividad
Resentimiento
Rebelión
Amenaza
Actitud pasivo-dependiente
Perfeccionismo
Actitud obsesivo-compulsiva
Demanda
Negación
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DIABETES MELLITUS TIPO 1. HISTORIA NATURAL Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS
TABLA 6
la DM1 y que en un principio puede confundirse con una
DM26. En el contexto de las diabetes del adulto su frecuencia oscila del 10% al 20%. Se presenta en sujetos no obesos
de edades comprendidas entre 35 y 60 años y con posible historia familiar de DM1 1 o endocrinopatías autoinmunes. Se
detecta positividad de anticuerpos antiislotes pancreáticos
(GADA65) e inicialmente existe una reserva pancreática conservada, pudiéndose controlar metabólicamente el paciente
con el uso de dieta y antidiabéticos orales. Posteriormente,
pasados unos años, se comprueba un descenso progresivo de
los niveles plasmáticos de péptido C, con instauración de una
verdadera insulinodependencia que hará preciso el establecimiento de tratamiento insulínico.
Desde un punto de vista patogénico, la evolución lenta
del proceso destructivo autoinmune de la célula beta puede
estar basada en determinadas circunstancias: menor predisposición genética que la genuina DM1, contribución de genes protectores de la destrucción de la célula beta y regeneración parcial de la misma, inducción de inmunotolerancia
en el curso del proceso autoinmune y disminución cuantitativa o cualitativa de los factores ambientales desencadenantes.
Líneas generales a seguir en el
tratamiento y control del diabético
tipo 1
Con respecto al tratamiento de la DM1, éste va a estar centrado en los siguientes pilares: tratamiento dietético, insulinoterapia y educación diabetológica.
Dentro del tratamiento insulínico, y teniendo en cuenta
la necesidad de alcanzar un estricto control metabólico de la
diabetes, es recomendable el establecimiento de pautas de
dosis múltiples de insulina. Alternativamente se va imponiendo la utilización progresiva de sistemas de infusión continua subcutánea de insulina (“bombas de insulina”), hasta
ahora frenada en parte por el coste de estos dispositivos.
No obstante, cualquier planteamiento terapéutico estará
marcado por el fracaso si no se dispone de un equipo de enfermería encargado de la educación diabetológica del paciente.
Éste recibirá información sobre las características de su proceso, al tiempo que se le debe enseñar a elaborar la dieta, a
administrarse la insulina y a verificar el control sanguíneo de
la glucosa.
El diabético tipo 1 deberá ser tratado por el especialista
de Endocrinología en consulta ambulatoria, bien en los centros de Especialidades o a nivel de las Policlínicas de los
correspondientes Servicios de Endocrinología de cada Hospital. Un objetivo a conseguir es el poder disponer de Unidades de Diabetes a nivel hospitalario, las cuales tutelarían el
seguimiento de los pacientes, propiciarían la mejora del tratamiento de la diabetes (colocación de “sensores glucémicos”, instauración de “bombas de insulina”...) y se encargarían de potenciar el desarrollo de la investigación diabetológica.
En cuanto al seguimiento del diabético tipo 1, una vez
que es diagnosticado y comenzado a tratar su proceso, es im37
Calendario de determinaciones analíticas y exploraciones a practicar
en la DM1
Perfil glucémico capilar
3 veces/semana o diario
Perfil lipídico (colesterol total,
colesterol LDL, colesterol HDL,
triglicéridos)
Anual/trimestral si patológico
Péptido C plasmático
Opcional (incertidumbre en la cualificación
diagnóstica)
Anticuerpos antiislotes pancreáticos
Opcional (incertidumbre en la cualificación
diagnóstica)
Anticuerpos antitiroides y TSH
Conveniente (trienal)
HbA1c
Trimestral
Tensión arterial
Trimestral
Microalbuminuria
A partir de 5 años de diagnóstico
(anual/trimestral si patológico)
Creatinina plasmática
A partir de 5 años de diagnóstico (anual)
Fondo de ojo
A partir de 5 años de diagnóstico (anual)
Sistema nervioso (reflejos/sensib.
vibratoria/monofilamento)
A partir de 5 años de diagnóstico (anual)
Sistema nervioso autonómico
(exp. cardiovascular)
A partir de 20 años de diagnóstico
o ante microangiopatía grave
Examen de pies y exploración vascular
periférica
A partir de 20 años de diagnóstico (anual)
o ante signos clínicos
ECG
A partir de 20 años de diagnóstico
o ante signos clínicos
portante establecer un protocolo que contemple la periodicidad de las consultas a llevar a cabo y las determinaciones
analíticas y exploraciones a practicar (tabla 6).
Bibliografía
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