Apoptosis.

Apoptosis
La apoptosis es la función que controla la muerte de una unidad
biológica, de forma programada.
La muerte celular programada es parte integral del desarrollo de los
tejidos tanto de plantas (viridiplantae) como de animales
pluricelulares (metazoa) (la existencia de apoptosis en seres
unicelulares es discutida debido al escaso sentido biológico que
tendría), y no provoca la respuesta inflamatoria característica de la
necrosis. En otras palabras, la apoptosis no se parece al tipo de
reacción resultante del daño a los tejidos debido a infecciones
patogénicas o accidentes. En lugar de hincharse y reventar -y, por
tanto, derramar su contenido, posiblemente dañino, hacia el espacio
intercelular-, las células en proceso de apoptosis y sus núcleos se
encogen, y con frecuencia se fragmentan. De esta manera, pueden
ser eficientemente englobadas vía fagocitosis y, consecuentemente,
sus componentes son reutilizados por macrófagos o por células del
tejido adyacente.
Tabla de contenidos
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1 'Control del suicidio' celular
o 1.1 Radicales Libres[1]
o 1.2 Mitosis y Apóptosis[2]
o 1.3 Pervivencia[3]
o 1.4 Proceso
o 1.5 Desguace Celular[4]
2 Ejecución del programa genético
3 Apoptosis y necrosis
4 Mecanismo
o 4.1 Vía extrínseca
o 4.2 Vía intrínseca o mitocondrial
5 Funciones de la apoptosis
o 5.1 Eliminación de tejidos dañados o infectados
o 5.2 Desarrollo
o 5.3 Homeostasis
o 5.4 Regulación del sistema inmunitario
6 Patologías vinculadas con la apoptosis
7 Actualidad de la apoptosis
8 Fuentes Consultadas
9 Referencias
10 Véase también
11 Enlaces externos
Radicales Libre
La célula depende de la mitocondria para su metabolismo, en ese
proceso, se producen los denominados radicales libres, o elementos
moleculares altamente reactivos. En otras palabras, son moleculas
que reaccionan con facilidad tendiendo a mezclarse de forma
inapropiada con otros elementos necesarios para la producción de
energía de la célula, contaminando los procesos metabólicos,
dañando capas protéicas y obligando a la mitocondria a redundar
trabajo para la obtención del aporte energético calculado para la
mitad del trabajo realizado.
Una mitocondria dañada dilata los ciclos metabólicos, ralentiza el
proceso energético y consume más energía. El exceso de energía
consumida para el mismo rendimiento inhibe la capacidad de
comunicación con las células vecinas.
Todo esto tiene unos márgenes de tolerancia, y cuando la célula no
consigue el ATP suficiente para su funcionamiento, su citoplasma y
membrana cambian su configuración, entrando en lo que se
denomina senescencia. Las células T detectan las células senescentes
y les insertan la información necesaria para que inicien su programa
de autodestrucción o apóptosis.
Mitosis y Apóptosis
Los genes que desencadenan la reproducción también entran en
juego en el final de la misma. Es una cuestión de combinaciones de
familias de genes. Unas cancelan a las otras, y cuando no son
cancelables, entonces buscan la compensación de la carga en otro
tipo de familia de genes, teniendo en consecuencia la ejecución del
programa de apóptosis. Es la muerte de un ente biologico de forma
programada.
Pervivencia
En los ciclos metabólicos, las células reciben y emiten moléculas. A
estas señales, se las denomina Señales de Pervivencia, y son las
responsables de mantener a la unidad biológica referenciada en un
estado óptimo. En las comunicaciones célulares, estas señales están
encaminadas a informar a la población celular cuando el medio es
propicio o cuando no lo es.
Proceso
Cuando el medio no es propicio, se ejecuta un programa de suicidio
celular denominado apóptosis. Este programa produce la muerte de la
célula de manera controlada. La unidad biológica no es capaz de
sostener la homeostasis. Las células más viejas cuentan con
mitocondrias más dañadas, por lo que la capacidad de aportar ATP se
ve mermada, si a eso le unimos las condiciones del medio, el
resultado es evidente: Las más viejas son las que menos se
alimentan en un medio precario. A su vez, la ralentización de los
ciclos metabólicos descompensa otras funciones celulares, y lo que
antes tenía una cancelación de cargas favorable para la vida, ahora
ha de recurrir a otras formas de cancelar la carga, produciendo la
expresión de genes que antes no eran necesarios, desembocando en
la apoptosis
Desguace Celular4
Apoptosis
Es uno de los principales tipos de muerte en las células
desencadenada por un desequilibrio de señales, que provocan la
expresión de un tipo de gen. A esto se le llama Muerte
programada, pues sigue un patrón condicionado por las señales del
entorno, que provocan una respuesta interna. El resultado es que las
células más jóvenes continuan vivas, y las más envejecidas son las
que expresan el gen que acaba con la vida de la célula.
Ejecución del programa genético
Se caracteriza por hipereosinofilia y retracción citoplasmática con
fragmentación nuclear (cariorrexis). La ejecución en sí depende bien
de factores externos a la célula (generalmente variaciones de
concentración de factores de crecimiento, estimulos para la
permanencia en el tejido o bien estímulos apoptóticos directos desde
linfocitos) activando el ligando de FAS en la membrana celular, o bien
de factores internos en los que la célula expresa metabólicamente su
programa de muerte celular como consecuencia de un daño celular.
Se debe matizar "daño", puesto que en este contexto, daño implica
desde oxidación por radicales libres que la célula evalua como
irreparable hasta el acortamiento de telómeros debido a sucesivos
ciclos de división celular, lo cual, en última instancia, produciría daño
genético por pérdida de información en caso de nuevas divisiones
celularas, pasando esta definición de "daño" por todos los que
generan apoptosis, ninguno de los cuales sería suficiente para
suspender el programa (en su caso hablaríamos de célula tumoral, es
decir, aquella que debiendo ejecutar su programa de apoptosis no lo
hace y continúa dividiendose).
La apoptosis es un fenómeno biológico fundamental, permanente,
dinámico e interactivo. Existen mecanismos pro- y anti-apoptóticos,
regulados genéticamente, que actúan de forma activa (pues
consumen energía) y equilibrada. Como función necesaria para evitar
la sobreproducción celular se sospechaba de su existencia, pero es un
proceso ordenado y "silencioso" que no produce reacción tisular y por
ello difícil de captar. En 1972, Kerr y col., estudiando orgánulos en
células neoplásicas, detectaron que muchas células desaparecían en
los cultivos. Esto llevó al estudio de imágenes cinemáticas que
mostraron mediante microscopía electrónica las alteraciones que
sufre la célula en un proceso que es de corta duración, durando en
tales cultivos menos de una hora.
La apoptosis puede estar frenada, en equilibrio o estimulada. Por
ejemplo, está frenada durante el desarrollo de espermatogonias, en
las criptas de las glándulas intestinales (que es un epitelio de
crecimiento rápido) y durante la lactancia en su período preparatorio,
en que el tejido mamario aumenta su masa celular. Está en equilibrio
respecto de la mitosis en los tejidos adultos sanos. Es muy
significativo su rol homeostático en la médula ósea, donde debe
destruir de manera constante la mitad de una inmensa cantidad de
células que sólo en leucocitos significa 5 x 1011 cada 24 h. Está
estimulada cuando existen células envejecidas, mutadas, neoplásicas
o no neoplásicas, alteradas por tóxicos y las que están en proceso de
metamorfosis o atresia. Se ha estudiado esta condición en neutrófilos
envejecidos, en megacariocitos con citoplasma agotado por
producción excesiva de plaquetas, en la atresia folicular del ovario, en
folículos pilosos en evolución y en la mama durante la involución
post-lactancia.
Apoptosis y necrosis
Dos formas de muerte celular son habituales en el organismo:
necrosis y apoptosis. Las características morfológicas de ambas
permiten, en la mayoría de los tejidos, establecer claras diferencias.
A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte
celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es
consecuencia de la destrucción progresiva de la estructura con
alteración definitiva de la función normal en un daño irreversible. Este
daño está desencadenado por cambios ambientales como la
isquemia, temperaturas extremas y traumatismos mecánicos. En la
apoptosis el proceso afecta a determinadas células, no
necesariamente contiguas, y no a todas en un área tisular. La
membrana celular no se destruye, lo que impide el escape al espacio
extracelular de su contenido resultando un proceso "silencioso" sin
inflamación. En el citoplasma se produce granulación fina, con
conservación de algunos orgánulos, en especial las mitocondrias que
tienen un rol interactivo importante. A nivel nuclear la cromatina se
condensa agrupada en varios sectores formando cuerpos apoptóticos.
La membrana celular se recoge sobre las eminencias globuliformes
que forman los elementos deteriorados del citoplasma y núcleo.
Finalmente, fagocitos captan la célula en su totalidad impidiendo que
se produzca alarma en el resto del tejido. Se ha demostrado, al
menos en tejidos epiteliales, que si algo de material apoptótico
escapa a la acción de los fagocitos es captado por células vecinas. La
participación de células vecinas en este proceso se manifiesta además
por la capacidad de éstas de enviar señales moleculares a la célula
que debe morir como mecanismo complementario al que desarrolla la
célula misma cuando se determina molecularmente su
autodestrucción. El proceso de apoptosis dura entre 30 y 60 minutos
en células en cultivo. Uno de los más lentos se produce en células
hepáticas empleando como promedio 3 horas. El estudio e
identificación específico de cuerpos apoptóticos se ha logrado con
tinciones derivadas de la uridina (TUNEL en que la U corresponde a
uridina). Sin embargo, en algunas células como las neuronas, la
uridina tiñe también tejidos necróticos perdiendo la especificidad. En
tales casos se recurre a anticuerpos monoclonales capaces de
reconocer fragmentos de ADN integrados en los cuerpos apoptóticos.
La imagen que da la apoptosis al microscopio electrónico se
caracteriza por la presencia de fragmentos de cromatina agrupados
en conglomerados globuliformes, la granulación fina del contenido
citoplasmático, la persistencia de algunos orgánulos hasta el final del
proceso, como las mitocondrias, y la integridad de la membrana
celular.
Mecanismo
Dado que la apoptosis actúa como oponente a la mitosis, es muy
importante su relación con el ciclo celular. En el ciclo celular hay
cuatro fases: mitosis (M), fase de control celular G1, síntesis de ADN
(S) y fase de control G2. La apoptosis puede iniciarse en el tercio
final de G1 para impedir que una célula dañada ingrese a la fase de
síntesis de manera que las mutaciones no se reproduzcan durante la
replicación del ADN y en la fase G2 para impedir que las células que
no hayan llegado a la madurez entren en mitosis.
Los motores del ciclo celular son complejos proteicos formados por
subunidades llamadas ciclinas y kinasas dependientes de ciclinas
(CDK), sintetizados por genes específicos. La síntesis de estos
complejos es constante porque son altamente inestables, de ahí que
el nivel de ellos varíe de acuerdo al momento evolutivo de la fase a
que están asignados. Así en el avance de la fase G1 a la S actúa la
ciclina D asociada a las kinasas ciclinodependientes 2, 4 y 6 (cdk 2 4
6). En la segunda mitad del G1 aumenta la presencia de ciclina E con
la kinasa ciclinodependiente 2. En la fase de síntesis actúa la ciclina A
con cdk 2 y en la fase G2, la ciclina B con cdk 2. En la fase G1 se han
podido determinar dos puntos importantes: G0 (en la mitad de la
fase) donde el ciclo puede detenerse y la célula bloquea su
crecimiento pero se mantiene metabólicamente activa y un punto de
restricción (en unión de los 2/3 con 1/3 final de esta fase) en que se
puede detener el ciclo para corregir defectos celulares (en especial de
su ADN), lo que si no se consigue induce el mecanismo de muerte
celular. En la fase G2 también existen elementos de detección de
inmadurez celular que inducen la apoptosis cuando la célula no está
capacitada para entrar en mitosis. De esta manera, durante el ciclo
celular se determina cuándo la célula debe entrar en el proceso de
autodestrucción o continuar el ciclo y dividirse. Se ejerce así un
balance entre mitosis y apoptosis, regulando la población celular de
cada tejido.
En el mecanismo molecular que controla la apoptosis actúan varios
agentes, de los cuales uno de los más importantes y mejor
estudiados es el complejo de cisteinil-aspartato proteasas (caspasas).
Se han descrito 11 caspasas en células humanas que provocan una
degradación proteica bien definida hasta llegar a la formación de
cuerpos apoptóticos. Algunas caspasas son "iniciadoras" y otras
"efectoras" del proceso catalítico, actuando sobre endonucleasas que
son las responsables directas de la fragmentación del ADN. La cadena
de degradación proteica tiene sucesivos clivajes dependientes de la
ubicación del ácido aspártico que se repite en la estructura de la
enzima. Se han descrito hasta 40 sustratos en la catálisis, proceso
que en células cultivadas dura entre 30 y 40 minutos. La activación
de las caspasas, que existen en calidad de pro-caspasas inactivas, se
produce por diversas vías en que participan varios complejos
moleculares.
Vía extrínseca
La vía extrínseca o de los "receptores de muerte" establece
conexiones con el espacio extracelular, recibiendo señales
proapoptóticas desde el exterior y de las células vecinas. Dos familias
de receptores se han identificado con estas características: la
proteína Fas y el factor de necrosis tumoral (TNF).
La proteína transmembrana Fas en su porción intracelular enlaza con
un factor intermedio denominado FADD (factor associated death
domain), nombre que sólo señala que está comprometido con la zona
de la molécula Fas que participa en la muerte celular, activando las
caspasas-8 y -10. En cambio, si la parte interna de la molécula se
asocia a otro factor llamado DaXX, se activan proteín-kinasas que
conducen al efecto contrario, es decir, estimulan el ciclo celular y la
mitosis. Esta vía Fas permanece inactiva hasta que se produce en su
parte externa el enlace con un cofactor llamado ligando Fas, proteína
que actúa como detonador que enciende una vía en que sólo las
caspasas están inactivas y el resto de la cadena está preparado para
recibir el enlace exterior. Esta característica permite actuar con gran
rapidez sin necesidad de sintetizar otros factores.
Algo similar sucede con el otro receptor de membrana TNF. Su
porción intracelular conecta con complejos intermedios como el Tradd
(TNF receptor associated death domain) y Raidd (receptor associated
interleukine death domain) que activan caspasas "iniciadoras" de la
apoptosis. Pero si se asocian a otro complejo llamado Traf (TNF
receptor associated factor) activan proteín-kinasas y estimulan la
proliferación celular, es decir, el efecto contrario.
Las alternativas de una misma vía de actuar en pro o en contra de la
apoptosis se repite en otros mecanismos.
Vía intrínseca o mitocondrial
Otra vía de inducción de apoptosis es la vía llamada mitocondrial. Las
proteínas de la familia de Bcl-2 regulan la apoptosis ejerciendo su
acción sobre la mitocondria. La activación de proteínas proapoptóticas de la familia de Bcl-2 produce un poro en la membrana
externa de las mitocondrias que permite la liberación de numerosas
proteínas del espacio intermembrana; entre ellas, el citocromo c.
El citocromo c, una vez en el citosol, activa un complejo proteico
llamado "apoptosoma", que activa directamente a la caspasa-9. Una
vez que la caspasa-9 está activada, ésta activa a las caspasas
efectoras como la caspasa-3, lo que desencadena las últimas fases de
la apoptosis.
Las proteínas de la familia de Bcl-2 se agrupan en tres familias: la
familia de las proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-Xl, Mcl-1 y otras);
la familia de proteínas proapoptóticas de tipo "multidominio" (Bax y
Bak) y las proteínas proapoptóticas de tipo "BH3-only" (Bid, Bim, Bad
y otras). Las proteínas tipo multidominio pueden producir poros por si
solas en liposomas, lo que indica que probablemente son suficientes
para formar el poro mitocondrial que permite la liberación del
citocromo c. Las proteínas tipo BH3-only activan a estas proteínas, y
las antiapoptóticas inhiben la formación del poro. Estas proteínas son
los reguladores más importantes del proceso de apoptosis. una vez
activado el apoptosoma, ocurre este cliva a la procaspasa 3,
activandola a caspasa 3 la que es realmente la caspasa efectora. por
otro lado a la salida de citocromo c desde la mitocondria, otra
proteína llamada SMAC/DIABLO la cual es inhibidor de los inhibidores
de caspasas (IAPS) sale de la misma. Así se tiene una via en la que la
caspasa efectora esta libre de actuar (dado que sus inhibidores
fueron evitador por SMAC/DIABLO) y la apoptosis continua de forma
natural
La vía mitocondrial puede conectarse también con la vía de
receptores de muerte, ya que una vez activada la caspasa-8 por
dichos receptores, esta caspasa activa a la proteína Bid, lo que
provoca la apertura del poro mitocondrial y la activación de la
caspasa-9.
Funciones de la apoptosis
Eliminación de tejidos dañados o infectados
La apoptosis puede ocurrir, por ejemplo, cuando una célula se halla
dañada y no tiene posibilidades de ser reparada, o cuando ha sido
infectada por un virus. La "decisión" de iniciar la apoptosis puede
provenir de la célula misma, del tejido circundante o de una reacción
proveniente del sistema inmune. Cuando la capacidad de una célula
para realizar la apoptosis se encuentra dañada (por ejemplo, debido a
una mutación), o si el inicio de la apoptosis ha sido bloqueado (por un
virus), la célula dañada puede continuar dividiéndose sin mayor
restricción, resultando en un tumor que puede ser de carácter
canceroso. Por ejemplo, como parte del "secuestro" del sistema
genético de la célula llevado a cabo por los virus del papiloma
humano (VPH), un gen denominado E6 se expresa originando un
producto que degrada la proteína p53, vital para la ruta apoptótica.
También condiciones de stress como la falta de alimentos, así como el
daño del ADN provocado por tóxicos o radiación, pueden inducir a la
célula a comenzar un proceso apoptótico. Una ejemplo sería la
apoptosis mediada por la enzima nuclear, poli-ADP-ribosa
polimerasa-1 (PARP-1), crucial en el mantenimiento de la integridad
genómica. Un activación masiva de dicha enzima puede deplecionar
la célula de nucleótidos ricos en energía, provocando una cadena de
transducción de señales del núcleo a la mitocondria que iniciaría la
apoptosis.
Desarrollo
Durante el desarrollo embrionario la apoptosis regula el crecimiento
celular y tisular, desde la desaparición de las membranas
interdigitales para el desarrollo normal de los dedos hasta la
apoptosis en el ojo para la correcta formación del cristalino y los
párpados pasando por multitud de procesos en estudio.
En los animales que pasan por distintos estadíos la apoptosis que
regula el desarrollo controla además el paso de un estadio de
crecimiento al siguiente (larva, ninfa, juvenil, adulto, etc.). En el caso
de las ranas la apoptosis controla, durante la metamorfosis, la
desaparición de la aleta caudal de los renacuajos.
Homeostasis
En un organismo adulto, la cantidad de células que componen un
órgano o tejido debe permanecer constante, dentro de ciertos límites.
Las células de la sangre y de piel, por ejemplo, son constantemente
renovadas por sus respectivas células progenitoras. Por lo tanto, esta
proliferación de nuevas células tiene que ser compensada por la
muerte de otras células. A este proceso se le conoce como
homeostasis, aunque algunos autores e investigadores han sugerido
homeocinesis como un término más preciso y elocuente.
La homeostasis se logra cuando la relación entre la mitosis y la
muerte celular se encuentra en equilibrio. Si este equilibrio se rompe,
pueden ocurrir dos cosas:


Las células se dividen más rápido de lo que mueren,
desarrollando un tumor.
Las células se dividen más lentamente de lo que mueren,
produciéndose un grave trastorno de pérdida celular.
Ambos estados pueden ser fatales o potencialmente dañinos.
Regulación del sistema inmunitario
Ciertas células del sistema inmunitario, los linfocitos B y linfocitos T,
son sofisticados agentes de la respuesta defensiva del organismo
frente a infecciones así como células propias que hayan adquirido o
desarrollado algún tipo de malignidad. Para llevar a cabo su trabajo,
las células B y T deben tener la habilidad de discriminar lo propio de
lo extraño y lo sano de lo enfermo, gracias a la especialidad de sus
receptores. De hecho, los linfocitos T citotóxicos pueden ser activados
por fragmentos de proteínas expresadas inapropiadamente
(derivadas, por ejemplo, de una mutación maligna) o por antígenos
extraños producidos como consecuencia de una infección intracelular.
Después de activarse tienen la capacidad de migrar, proliferar y
reconocer las células afectadas, induciendo una respuesta de muerte
celular programada.
Los receptores de las células B y T inmaduras no se generan por
procesos de una elevada precisión, sino por procesos aleatorios de
elevada capacidad para generar variabilidad. Esto significa que
muchas de estas células inmaduras pueden no ser efectivas (porque
su receptor no sea capaz de unir ningún antígeno conocido) o ser
peligrosas para el propio organismo porque sus receptores sean
capaces de reconocer con elevada afinidad antígenos propios. Si
estas células fuesen liberadas sin otros procesamientos, muchas
podrían volverse autorreactivas y atacar células sanas. El mecanismo
por el que el sistema inmune regula este proceso es la eliminación
tanto de los no efectivos como los potencialmente autorreactivos
mediante apoptosis.
Como se ha descrito en los anteriores apartados, todos los tejidos
dependen de una continua recepción de señales de supervivencia. En
el caso de las células T, mientras se desarrollan y maduran en el
timo, las señales de supervivencia dependen de su capacidad para
reconocer antígenos extraños. Aquellas que no superan esta prueba,
alrededor de un 97 % de las células T producidas, son eliminadas por
apoptosis. Las supervivientes son testadas a su vez frente a
antígenos propios, y aquellas que reconocen estos antígenos con
elevada afinidad son eliminadas de la misma manera.Por lo tanto, el
desarrollo de un sistema inmune maduro y efectivo depende de una
serie de reguladores positivos y negativos de las vías de apoptosis.
Patologías vinculadas con la apoptosis
La apoptosis es una función biológica de gran relevancia en la
patogenia de varias enfermedades estudiadas hasta el momento.
Podemos destacar el cáncer, malformaciones, trastornos metabólicos,
neuropatías, lesiones miocárdicas y trastornos del sistema
inmunitario.
1. Enfermedades asociadas a inhibición de apoptosis
1. Cáncer: linfoma no Hodgkin folicular (Bcl-2 +), carcinoma
(p53 +), tumores hormono-dependientes
2. Enfermedades autoinmunitarias: lupus eritematoso
sistémico, glomerulonefritis autoinmunitaria
3. Infecciones virales: Herpesvirus, Poxvirus, Adenovirus
1. Enfermedades asociadas a aumento de apoptosis
1. Sida
2. Enfermedades neurodegenerativas: enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, retinitis pigmentosa, degeneración
cerebelosa
3. Síndromes mielodisplásicos (MDS): anemia aplástica
4. Daño isquémico: infarto de miocardio, apoplejía, daño por
reperfusión, daño hepático por alcoholismo
Actualidad de la apoptosis
La apoptosis ha sido tema de creciente atención en la Biología celular
y en el estudio del desarrollo de los organismos, así como en la
investigación de enfermedades tales como el cáncer. Así lo demuestra
el hecho que el premio Nobel año 2002 para Fisiología y Medicina
fuese otorgado a Sydney Brenner (Gran Bretaña), H. Robert Horvitz
(EE. UU.) y John E. Sulston (GB) "por sus descubrimientos
concernientes a la regulación genética del desarrollo de órganos y la
muerte celular programada" (véase [1]).
La apoptosis juega un papel bastante importante, desde la cura al
envejecimiento hasta la cura de ciertas enfermedades, investigadores
aun no están deacuerdo en como pronunciarlo y muchos continúan
discutiendo sobre su definición, sin embargo con 10.000 nuevos
informes publicados cada año la apoptosis, una forma de muerte
celular programada es uno de los tópicos mas estudiado hoy en día
por la biología. Desde que Andrew Wyllie y sus colegas apodaron el
termino en 1962 muchos investigadores se han dedicado a explicar
como y porque las células deciden matarse ellas mismas hasta crecer
exponencialmente.
Cada día cerca de 10 millones de células en el cuerpo humano deben
morir simplemente para hacer lugar a nuevas células que se
producirán y se mantenga normalmente. El nombre de estas que se
rehusan a morir para multiplicarse son aquellas que conocemos como
el cáncer.
Si la apoptosis fuera totalmente comprendida nuevos tratamientos
para el cáncer, los golpes, el alzahimer ataques cardiacos y la
hepatitis, e incluso muchas forma de aspectos concedientes a la vejez
como la menopausia las arrugas la caída del cabello etc. podrían ser
desarrollados.
Sin embargo el proceso es extraordinariamente complejo y cerca de
50.000 informes publicados a lo largo del tiempo sobre este tema no
logran explicarlo completamente. Científicos han preferido manipular
el proceso central en el cual muchas células mueren y han sido
identificadas algunas de las señales que le dicen a las células que
deben cometer un suicidio; sin embargo el cómo estas señales
gatillan el mecanismo central y como un tipo particular de células son
objetos de la muerte o protegidas de la muerte, y cuales son los
puntos de las células que se quieren salvar aun no están claros.
Ahora entendemos un poco mejor como se ejecutan estos programas
dijo el doctor osborne profesor de biología del departamento de
veterinaria de la universidad de Massachusetts “no entendemos el
porque pero dilucidar esto ha sido uno de los más importantes
avances de los últimos años”
La apoptosis se describe según su morfología, como una serie de
hechos que llevan a la muerte de una célula en forma secuencial al
contrario a una muerte caótica o necrosis que resulten a partir de
malfuncionamiento o daño en la célula.
La apoptosis puede empezar con ciertas alertas de “peligro mortal” o
alertas dentro de las células.
La mitocondria, donde se produce y almacena la energía de la célula,
segrega citocromo c, se une al apof-1 (factor activador de la
apoptosis), luego la enzima caspasa. ,Esta es la encargada de gatillar
una proteína llamada dnasa activada de caspasa, que parte el dna. de
la célula el cual puede verse como pequeños fragmentos flotando en
la célula.
Obsborne Describe el proceso, al observar linfocitos que son muy
sensibles a las señales mortales celulares. Quizás porque que muchas
de estas podrían atacar el cuerpo si no son controlados.”Las células
normales son redondas y están en pequeñas partes segregadas es
hermoso ver las pequeñas burbujas en la superficie agrega la
doctora. A este proceso se la llama burbujamiento, una palabra que
parece expresar perfectamente el proceso.
Una vez que el dna. Ha sido cortado, la célula envía señales para
atraer a las células inmunes que están cerca, las cuales engullen a la
célula muerta. La apoptosis evita los contenidos nocivos de la célula
muerta dejando de lado las partes dañadas de la célula.
Distinto a la muerte necrotica, que lleva a una inflamación y que
puede gatillar una apoptosis en células vecinas que están sanas.
De hecho muchas de las células muertas en un ataque cardiaco, o en
los golpes, ocurren porque las células dañadas desencadenan
apoptosis en células cercanas.
Estudios en ratas, sugieren que al menos la mitad de las células que
generalmente mueren por golpe pueden ser salvadas por
tratamientos inhibidores de caspasa.
Algunas investigaciones sugieren también que la arteriosclerosis
podría producirse en parte a la falla de ciertas células que sufrirían
apoptosis, y la muerte de infecciones masivas como la septicemia
seria por una descontrolada apoptosis.
La apoptosis juega un papel en muchas condiciones
neurodegenerativas como la enfermedad de alzaimer.las neuronas
son particularmente sensibles en el proceso de exocitoxificacion, lo
cual ocurre cuando la mayoría de los neurotrasmisores exitatorios son
enviados de una célula a otra.
Varios tipos de daños cerebrales ya sean cusados por enfermedades o
daño encefalico, podrían ser eliminados interfiriendo este proceso.
Tratamientos potenciales para el cáncer basados en el centro de
muerte de la célula (muerte programada) es también inmenso,
tomando en cuenta que muchos tumores se producen por fallas de
células que se matan entre ellas mismas.
Nuevas drogas y terapias genéticas han sido desarrolladas con el
directo objetivo de que estas células mueran (cancerígenas) esto
podría eliminar la mayoría de los efectos colaterales asociados a la
quimioterapia y los tratamientos con radiación que dañan la salud
tanto de células sanas como cancerígenas.
Los organismos desarrollados también cuentan con una fuerte
apoptosis para sacar células que ya no son necesarias, tales como las
que transforman los tejidos que están entre los dedos en fetos, o el
exceso de células cerebrales que sólo sirven para guiar a otras o que
se usan para hacer la conexión requerida de ciertas funciones.
Los malos funcionamientos en la apoptosis pueden también jugar un
papel en la esquizofrenia, de la cual ahora se piensa que es causada
por un desorden en el neurodesarrollo mental de la persona. Si en un
caso así las señales requeridas para una neuro apoptosis fueran
totalmente entendidas, quizá esta y otras enfermedades de desarrollo
mental podrían ser prevenidas o mitigadas.
Durante mucho tiempo, investigadores se han preguntado sobre el
papel de la apoptosis en el envejecimiento y si acaso el
envejecimiento es resultado del suicidio celular. Es evidentemente
más complicado que pensar por ejemplo que un gusano que se dirige
a la carencia de apoptosis realmente muere antes que los gusanos
normales. Sin embargo señales del envejecimiento como las arrugas
o la perdida del cabello entre otras causas involucran apoptosis a
mayor escala.
Por algo en griego moderno “apoptosis” significa calvicie o perdida del
cabello, sin embargo el sentido de la palabra fue tomado del griego
antiguo que se refería a la caída de las hojas de los arboles.
Sin embargo aún es difícil imaginar como una “muerte programada”
podría producir una teoría que afirma que poco después esta
protomitocondria se fusiono con otro organismo unicelular para crear
uno multicelular. Cuando los recursos son bajos algunas bacterias
emiten toxinas para destruir a sus vecinas y reducir así la lucha por el
alimento. Si la mitocondria tuvo una capacidad similar, el organismo
multicelular podría haber dirigido el proceso como una forma de
deshacerse de las células innecesarias.
Sin embargo, esto significa que la apoptosis ahora es un nexo
importante entre el sexo y la muerte. Para que un organismo llegue a
ser complejo y especializado ha segregado DNA reproductivo para su
sobrevivencia diaria. Para regular cada una de estas complejidades
era inevitable el sacrificio de algunas células por el bien común de
todas. (Entonces un proceso como la apoptosis es requerido).
En lugar de la inmortalidad efectiva de jóvenes criaturas unicelulares,
las cuales producen descendencia idéntica a la de sus predecesores,
los organismos multicelulares c comienzan a reproducirse por
recombinacion sexual.
Según William Clark, profesor emérito de inmunología en la
Universidad de California los ángeles y autor de “a means to end”
(una respuesta para el final) la base biológica para el envejecimiento
y la muerte, el Dna. Reproductivo, “no da higos”, lo que sucede es
que las células somáticas (de nuestros cuerpos) han producido la
suficiente descendencia de una sola vez.
La fertilización en sí es regulada por la apoptosis. Una mujer nace
una cantidad de ovulos ya determinados, los que tendrá por siempre.
Aunque la comienza con millones de estos, generalmente los va
perdiendo durante los 40 años, cuando llega la menopausia.
Jonathan Tilly profesor asociado al departamento obstetricia,
ginecología y biología reproductiva de la universidad de Harvard, fue
capaz de bloquear un proceso similar en ratones para evitar que sus
oocitos, se eliminaran entre ellos mismos. Las ratas después dieron a
luz en condiciones normales. Las investigaciones con óvulos humanos
están en proceso.
Los científicos están tratando de dilucidar el rol de la mitocondria en
la apoptosis, el cual aun no esta claro, según Daug Green, director de
la división de inmunología celular en el instituto de la Jolla.
Green se pregunta si caso la mitocondria es una maquina en este
proceso o solo el switch, o acoso solo una bolsa de citocromo C
flotando en los alrededores. “Aun no lo se” afirma el Dr. green.
Tilly y su grupo publicaron un informe el año pasado, el cual
mostraba que adicionando tan solo el 5% mas de las mitocondrias de
los óvulos de ratón lo que normalmente tendría una alta tasa de
apoptosis, evitaría la tasa de muerte hasta la mitad (de los oocitos).
“Las mitocondrias pueden realmente provocar un impacto en la
decisión de morir “ dijo Tilly.
Por otro lado, interesantes investigaciones en técnicas de fertilización,
que mezclan citoplasma de un oocito de una mujer joven con el DNA
nuclear de una mujer mayor (vieja), han encontrado que los bebes
resultantes tienen DNA mitocondrial de ambas mujeres en resumen
estos bebes tendrían 3 padres.
Si se lograra el control efectivo de la apoptosis, se podría usar en
otras técnicas más creativas.
Tilly sugiere por ejemplo que los anticonceptivos basados en la
apoptosis podrían enviar señales de muerte solo a los óvulos, así una
mujer ovularia en un mes especifico, quedando libre de embarazo
durante ese mes pero podría concebir al sgte.
La muerte celular programada también juega un papel clave en el
sistema inmunologico el cual debe constantemente generar y eliminar
células en tareas especificas en las cuales frecuentemente crea
células dañinas como resultado de recombinaciones que causan una
gran diversidad de enfermedades combativas.
Hay algunas controversias sobre el rol de la apoptosis en la
enfermedad de HIV, sin embargo se ha aprendido que si se controlara
la apoptosis podría llevar a una variedad de tratamientos a
desordenes vírales y autoinmunes.
Zahrazakery, profesor de biología de la universidad de Queens en Ny.
Dice:
“Si alcanzáramos nuestro sueño, y entendiéramos todo referente a la
muerte celular, podríamos eliminar células que no queremos como las
del cáncer o de las infecciones vírales, y al contrario podríamos evitar
la muerte por enfermedades degenerativas, infartos y golpes, un
gran numero de interesantes posibilidades es lo que lograríamos”
William Clark es entusiasta sobre los prospectos de controlar la
apoptosis para combatir los desordenes humanos. Él piensa es mejor
interdecir en las células antes de que estas comiencen a morir.
La apoptosis es como un fenómeno que se expande en el cuerpo
agrega Clark, se usan en muchas partes y nosotros no sabemos como
afecta un lugar sin oprimir otro si se desarrollara alguna droga que
influenciara la apoptosis en todas partes del cuerpo quizás se
terminaría produciendo mas daño que bien. Por ejemplo una droga
que previniera la apoptosis para salvar las células cerebrales
producidas por un golpe podría causar células cancerígenas en otra
parte que literalmente morirían para darle vida y prosperidad a otras.
Es como la historia de hace unos cuantos años atrás sobre la
Telomerasa agrego el doctor Clark, las personas pensaban que al
restaurar las terminaciones de los telomeros las personas se
inmortalizarían sin embargo si se reactivaran los telomeros un gran
tumor no podría ser combatido, es como la apoptosis se expande, es
un mérito estudiarlo y aprenderlo pero si pensamos en términos de
usos prácticos esto podría ser muy limitado agrego el doctor Clark.
Apoptosis (muerte celular programada): Una vía versátil para el desarrollo terapéutico
Señales de la apoptosis
Proteína inhibidora de la apoptosis
Investigadores de un equipo español han descubierto una proteína llamada GAPDH,
que al parecer participa en la inhibición de la apoptosis de ciertas extirpes
celulares.
La apoptosis es la “muerte celular programa”, y es fundamental para evitar una
excesiva prolongación de la vida de las células, y eliminar aquellas que estén
deterioradas o cuya misión haya finalizado, teniendo por lo tanto una importante
misión antioncogénica. La inhibición de la apoptosis está por tanto relacionada con
el desarrollo de ciertos tipos de cáncer.