Las vacunas contra el Cáncer Roberto J. Bitton*, M.D. Una serie de nuevas vías de exploración en la vacunación oncológica está permitiendo nuevos tratamientos potenciales para pacientes con cáncer. Estas incluyen áreas de investigación activas como moléculas que inhiben o modifican las vías de transducción de señales a nivel intracelular, entre ellas los inhibidores de las kinasas de tirosina, del receptor de EGF, y de la farnesil transferasa; anticuerpos monoclonales dirigidos contra distintos blancos estratégicos de la maquinaria celularde las células cancerosas, inhibidores de la angiogénesis y agentes anti-metastásicos y vacunas oncológicas. Los trabajos presentados en la última reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) demuestran la gran expansión que está teniendo el conocimiento en el campo de la vacunación oncológica. Sólo en ensayos clínicos se presentaron casi 70 este año y el número de comunicaciones referidas a ensayos clínicos de vacunas oncológicas presentadas en ASCO creció de 20 en 1996 a cerca de 70 en 2001 (Figura 1). * Servicio de Inmunogenética del Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires Buenos Aires, Argentina 1/MEDICO INTERAMERICANO 2004 Es muy difícil definir qué es una vacuna oncológica, al margen por supuesto de la obvia definición de que son productos que pretenden estimular una respuesta inmune en el individuo vacunado capaz de romper la tolerancia inmune generada por las células tumorales, que le permita rechazar los tumores desarrollados o prevenir el desarrollo de nuevos tumores primarios o metástasis a distancia. Un factor no menor en esta dificultad en definir que es una vacuna estriba en la gran heterogeneidad en cuanto a las tecnologías utilizadas para romper dicha tolerancia inmune, que siguen siendo muy dispares debido a que no hay un claro predominio de un tipo de vacuna con respecto a las otras. En otras palabras, no hay evidencia clara de que una tecnología dada sea superior a las otras en términos de respuesta de endpoints clínicos. De hecho, si tratamos de describir en porcentajes el total de las presentaciones de cualquier tecnología con respecto a las otras veremos que es bastante heterogénea: un 20% de las presentaciones clínicas estuvieron referi- das a vacunas de células dendríticas, seguidas de un 16 % para vacunas a células enteras o lizados de células enteras, un 14% por vacunas de gangliósidos o glicolípidos y otro 14% de vacunas anti-idiotípicas (Tabla 1). Otro punto importante es el cambio en el patrón de enfermedades en las que se est´å explorando la utilidad de las vacunas oncológicas. A pesar de que el melanoma maligno sigue conservando la ventaja con un 40% de los ensayos clínicos, otras enfermedades están siendo exploradas en mayor grado como el cáncer colorectal con 15% de los ensayos clínicos de vacunas y el cáncer de riñón, mama y próstata son los siguientes en la lista con 9, 8 y 7 % respectivamente (Tabla 2). El problema cuando se empieza a bucear con más detalle en los ensayos clínicos es que se encuentran más dificultades cuanto más se profundiza. Por ejemplo, en el área de las vacunas de células dendriticas, hay que recordar que estás células presentan antígenos, de hecho son los vehículos de un antígeno en particular, por lo que son tan buenas (o malas) como el antígeno que se introduzca en ellas. Si revisamos los ensayos clínicos presentados encontramos que un ensayo clínico pulseaba las células dendríticas con el ligando de CD40 (1), un ligando que selectivamente es down regulated por las células tumorales y responsable parcialmente al menos de la tolerancia inmune; otro ensayos pulseaban las células dendríticas con antígenos específicos de tumor como un antígeno de cáncer renal el G250 (2), con PSA (3), con Fosfatasa Acida Prostática (4), con CEA alterado (5), hasta llegar a otro ensayo clínico que introducía cuerpos autólogos apoptóticos de melanoma maligno (6), o lizados de células tumorales (7). Como se puede apreciar, la heterogeneidad sigue siendo la regla y casi todos estos ensayos clínicos son de fase Ib o II por lo que es imposible extraer una conclusión clínica válida. El panorama es igual de confuso con otras tecnologías. Por ejemplo, en el área de las vacunas de células enteras, el John Wayne Institute de Santa Mónica (California) presentó comunicaciones de la vacuna Cancer Vax en melanoma maligno (8) y en pacientes con estadios IV de cáncer colorectal (9). Pero a pesar de que los resultados son interesantes todavía faltan los de los ensayos clínicos de Fase III, los cuales no estarán disponibles hasta dentro de tres años. Con respecto a las vacunas de gangliósidos, el grupo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nueva York presentó un análisis retrospectivo de los patrones de seroconversión de los pacientes tratados en el ensayo clínico ECOG 1694 (10). Este ensayo comparaba el interferón en dosis altas con la vacuna GMK (gangliósido GM2 unido covalentemente a KLH), y los resultados indicaban tanto un aumento de la sobrevida libre de enfermedad como de la sobrevida global. La principal objeción a este ensayo es que los resultados presentados son muy preliminares, con sólo 2,1 años promedio de seguimiento. Pero, además, el diseño del ensayo es objetable: históricamente se sabía que el interferón en dosis altas en pacientes con estadios III de melanoma aumenta el intervalo libre de enfermedad, pero era dudoso el aumento de la sobrevida. A mi juicio esta pregunta aún queda sin dirimir, a pesar de que el EORTC presentó un meta-analisis de 10 trabajos randomizados que habían incluido 3700 pacientes en ensayos clínicos comparando interferón versus no tratamiento (11). Los resultados de este meta-analisis (presentado en un interesante contrapunto en una presentación oral luego de que Kirkwood presentara los resultados de los ensayos clínicos de ECOG), confirmarían el beneficio de interferón en altas dosis para la sobrevida libre de enfermedad, pero no para la sobrevida total. Quizás la pregunta más relevante para los pacientes con melanoma estadio III es si los dudosos beneficios del interferón en dosis altas pueden ser incrementados, alcanzando significación estadística y relevancia clínica, combinándolos con vacunas. El diseño de ensayo clínico más apropiado sería Interferón en altas dosis versus Interferón en altas dosis + vacunas. El campo de las vacunas de gangliósidos sigue estando muy activo. Un grupo de investigación cubano-argentino está evalúando vacunas basadas en gangliósidos pero con una tecnología diferente de la del grupo de MSKCC: en lugar de unir covalentemente a los gangliósidos con KLH, el Centro de Inmunología Molecular (CIM) de La Habana ha desarrollado un carrier derivado de las proteínas de la membrana externa de la Neisseria Meningitidis, el VSSP, el cual transporta en su interior a los antígenos, en este caso gangliósidos, que pueden así ser presentados más eficientemente ante el sistema inmune. Dos ensayos clínicos de Fase I fueron presentados por este grupo de investigación, uno en cáncer de mama (12) y otro en forma preliminar en melanoma metastásico (13). Ambos ensayos evaluaban una vacuna portadora del antígeno N-Acetyl GM3 y fueron eficaces en inducir tanto respuestas humorales como celulares en los pacientes tratados. En el área de vacunas anti-idiotípicas, una de las más avanzadas es Tri Gem, una vacuna contra el gangliósido GD2, desarrollada por Imclone. Se presentaron tres ensayos clínicos: un ensayo de fase II multicéntrico en melanoma maligno (14), otro en Neuroblastoma avanzado (15), y un ensayo randomizado comparando inmunológica y clínicamente diversos adyuvantes químicos en pacientes con melanoma en estadio III tratados con Tri Gem (16). Los resultados presentados en melanoma maligno son muy interesantes. El ensayo clínico multicéntrico de fase II, encabezado por la Universidad de Cincinnati, incluyó 69 pacientes en forma “no randomizada” en dos cohortes de pacientes, una tratada com interferón en altas dosis + Tri Gem; y una segunda de pacientes tratados con Tri Gem solo. Los resultados de sobrevida total y sobrevida libre de enfermedad fueron de 96 y 80% para el grupo tratado con interferón en altas dosis + Tri Gem y de 72 y 50% para el tratado con Tri Gem solo. Hay que recordar que, dado que el estudio fue no randomizado, la comparación entre grupos no es válida, ya que se seleccionaron los pacientes en condiciones de resistir el tratamiento con interferón en altas dosis para el primer grupo. Sin embargo, los autores reportan un control historico tratado con interferón en dosis altas en los ensayos clínicos de Kirkwood de 440 pacientes, los cuales tuvieron una sobrevida total y libre de enfermedad de 78 y 62%. Esto sugiere que la combinación de vacuna + interferón en dosis altas sería la más beneficiosa, por lo que plantea efectuar un ensayo clínico de Fase III para confirmar dicha hipótesis que incluirá pacientes en dos ramas de tratamiento: una con interferón en dosis altas (grupo control) y otra con interferón en dosis altas + Tri Gem. A pesar de la complejidad del área de investigación, pueden extraerse algunas conclusiones: 1. Los ensayos clínicos son muy heterogéneos, generalmente pequeños y no controlados. 2. No existen endpoints suficientemente validados por la clínica para medir la respuesta inmune celular; además, la implicación clínica de la seroconversión en los pacientes tratados con vacunas es todavía controvertida. 3. Los criterios para seleccionar dosis efectivas son poco claros (además no existe MTD). 4. La utilización de “regresión tumoral” como endpoint es poco útil (“estabilización de la enfermedad” como endpoint primario?). 5. Las vacunas son poco tóxicas y fáciles de administrar. 6. Los inmunógenos son eficaces pero parecen ser poco eficaces cuando la enfermedad está avanzada. 7. No hay clara evidencia de aumento de la sobrevida global o intervalo libre de enfermedad, por lo que se necesitan urgentemente resultados de Fase III. Las tendencias futuras son claras: el tratamiento está moviéndose de enfermedad metastásica a adyuvancia o enfermedad residual mínima (post Cirugía o BMT); MEDICO INTERAMERICANO 2004/ los ensayos clínicos se están expandiendo a otras indicaciones, además de la clásica de melanoma maligno. Nuevas combinaciones con quimioterapia y citoquinas están siendo exploradas, así como nuevos marcadores de respuesta inmune celular como el ELISPOT, entre otros. En los próximos años probablemente encontraremos respuestas a algunas de las preguntas descritas en estas páginas y esperamos que la respuesta a algunas de las necesidades terapéuticas de nuestros pacientes. 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