El desafío continúa, la importancia de los detalles

CO
NG
RE
SO
G
El desafío continua
ES …
La importancia de Ilos
detalles
DA
20
15
Jose E. Martín Herrero
Dto. Médico. ViiV Healthcare
3 de diciembre de 2015
ESP/TRIM/0093/15b 12/2015
CO
NG
Conflicto de intereses
RE
SO
- Soy empleado de ViiV Healthcare, compañía que
comercializa Tivicay® (dolutegravir) y Triumeq®
(dolutegravir/abacavir/lamivudina)
GE
SI
DA
20
1
5
CO
NG
RE
La probabilidad de aprobación de un fármaco que inicia la fase I es del 15,3%
SO
GE
SI
LOA: likelihood of approval (probabilidad de aprobación)
NDA/BLA: New drug application and biologic license application
DA
20
1
5
Nature biotechnology 2014;32:40-51
CDolutegravir:
Un largo camino …
ON
GR
ES
O
GE
SI
DA
F
O
N
H
F
GSK-Shionogi
JV
2001
H
N
O
Fase III
Fase IIa
Dosier EMA
N
O
OH
S/GSK1349572
O
FTIH
Fase IIb
MAA y
lanzamiento
Fase IIIb
2006 2007 2008 2009 2010
2011
CHMP
2012
2013
2014
2015
FTIH
Fase IIa
Fase IIb
20
1
5
(▼) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento
Pueden notificarse las sospechas de reacciones adversas a la Unidad de Farmacovigilancia de GlaxoSmithKline,
telf. 91 807 03 01, fax 91 807 59 40, email: [email protected]
CRegímenes
ON basados en dolutegravir (RBD)
GR
ES
O
GE
SI
DA
20
15
RBD en diferentes escenarios
• Naive al TAR
• Fracaso virológico
• Switch sujetos son supresión viral
• Resistencia a INIs de 1ªG
RBD en subgrupos de pacientes
• Jóvenes y mayores
• Hombres y mujeres
• Coinfecciones
• Comorbilidades/ polimedicados
CO
Causas que llevan al fracaso del TAR
NG
RE
SO
GE
SI
DA
20
1
Aspectos personales/sociales
Aspectos del régimen
Baja potencia
Dosis incorrecta
Toxicidades
Factores genéticos
Baja adherencia
Baja absorción
PK del fármaco
Resistencia transmitida
Interacciones (DDI)
Potencia
Barrera a resistencia y PK
Interacciones (DDI)
Nivel insuficiente fármaco
Replicación viral en
presencia del fármaco
Virus resistente
Tolerabilidad
Comodidad
5
ART resistance testing. AETC National Resource Center. http://www.aidsetc.org
DHHS guidelines 2015; F-8
CO
Causas que llevan al fracaso del TAR
NG
RE
SO
GE
SI
DA
20
1
Aspectos personales/sociales
Aspectos del régimen
Baja potencia
Dosis incorrecta
Toxicidades
Factores genéticos
Baja adherencia
Baja absorción
PK del fármaco
Resistencia transmitida
Interacciones (DDI)
Potencia
Barrera a resistencia y PK
Interacciones (DDI)
Nivel insuficiente fármaco
Replicación viral en
presencia del fármaco
Virus resistente
Tolerabilidad
Comodidad
5
ART resistance testing. AETC National Resource Center. http://www.aidsetc.org
DHHS guidelines 2015; F-8
CO
Eficacia de regímenes basados en DTG (RBD) en
estudios de fase III en sujetos naive al TAR (48 sem)
NG
RE
Statistically superior vs EFV/FTC/TDF (P=0.003)1
DTG+ABC/3TC
ATRIPLA
SO
88%
n=414
81%
n=419
GE
Non-inferior vs RAL + 2 NRTIs2
DTG + 2 NRTIs
n=411
RAL + 2 NRTIs
n=411
88%
85%
SI
DA
Statistically superior vs DRV/r + 2 NRTIs (P=0.025)3
0
DTG + 2 NRTIs
n=242
DRV/r + 2 NRTIs
n=242
10
20
30
40
50
60
3TC, lamivudine; ABC, abacavir; DRV/r, darunavir/ritonavir;
DTG, dolutegravir; EFV, efavirenz; FTC, emtricitabine; NRTI,
nucleoside reverse transcriptase inhibitor; RAL, raltegravir;
TDF, tenofovir disoproxil fumarate.;
Atripla es una marca registrada de BMS y Gilead Sciences
70
80
90%
83%
90
100
20
1
5
1. Walmsley SL et al. NEJM 2013;369:1807-18;
2. Raffi F et al. Lancet 2013;381:735-43;
3. Clotet B et al. Lancet 2014;383:2222-31;
CTasas
de respuesta (Snapshot) por subgrupo y
O
estudio de regímenes basados en DTG (RBD)
NG
RE
SO
GE
SI
DA
20
15
DTG
Comparador
Estudio
Favorece a DTG
CV Basal
<100.000
CV Basal
>100.000
CD4 <200
CD4 200-350
CD4 >350
Diferencia de porcentaje
Raffi F et al. AIDS 2015, 29:167–174
CO
No diferencias entre ABC/3TC y TDF/FTC en combinación
con DTG independientemente de la CV basal y del análisis
NG
RE
SO
No diferencias en la respuesta entre ABC/3TC and
TDF/FTC en CV alta o baja según:
GE
1.
Análisis Snapshot
-Total: 86%vs85%, diferencia 1.1%, IC95% -1.8, 4.0; P=0.61
- CV alta: diferencia -2.5, 95% CI -8.9, 3.8; P=0.42
2.
SI
Análisis TRDF (Treatment related discontinuation = failure)
- CV alta: Hazard ratio 1.07, IC95% CI 0.58–2.0, P=0.83
3.
DA
Análisis ERDF (efficacy related discontinuation = failure)
- CV alta: Hazard ratio 0.95, IC95% 0.55–1.65, P=0.86
20
1
5
Raffi et al. AIDS 2015; 29:167-74
CO
STRIIVING. Switch a Triumeq fue no inferior a
CAR a la sem 24: Poblaciones ITT-E y PP
NG
RE
SO
GE
SI
DA
20
15
Virologic outcomes
Treatment differences (95% CI)
CAR
Triumeq
ITT-E Population
-9.1
2.3
PP Population
-4.9
4.4
CI, confidence interval; ITT-E, intent-to-treat exposed; PP, per protocol
CAR: Current ARV regimen.
Koteff et al. EACS 2015; Barcelona, Spain. Abstract LBPS10/1
CSTRIIVING.
ON Resumen de efectos adversos
GR
ES
O
GE
SI
DA
20
15
Subject AE Term(s)1
3rd Agent
Triumeq Grade OnsetCAR
(n=275) 2
1
Insomnia
Week(n=276)
1
LPV/r
Diarrhea,
Week
1 (45%)
2
Any adverse
event flatulence, rash
180 (65%) 1
124
RPV
Abdominal pain, anxiety, nausea, body ache
2
Week 1
Grade
4 AEmood
8 (3%)
5 (2%)
Euphoric
1
3 3 and
Week 1
ATV/r
2
Serious AEHeadache
6 (2%)
5 (2%)
Abdominal cramps, chills, diarrhea, dizziness, headache
2
Week 1
RAL
4
Discontinuations due to AEs
10 (4%)
0
5
Pruritus
2
Week 1
NFV
Abdominal pain upper, diarrhea
1
Week 1
6
*2.4 (1.3, 3.5)
Fatigue, malaise
2
Week 1
Flu-like syndrome
1
Week 9
NVP
Depression
2
Week 12
*1.3 (0.7, 1.8)
Profuse sweating, change in body odor
1
Week 17
Nasal congestion
1 1.7)
7
*1.0 (0.4,
Worsening fatigue
2
Week 2
EVG/c
Nausea
3
8
Alopecia
1
Week 4
ATV/r
9
Fatigue2
1
Week 8
DRV/r
10
Homicide2
N/A Week 10
RAL
1None of
the events were SAEs, except homicide.
were not drug related.
2These events
SEM, standard error of adjusted mean; TSQ, treatment satisfaction questionnaire.
Koteff et al. EACS 2015; Barcelona, Spain. Abstract LBPS10/1
CO
En pacientes con fracaso virológico y naive a INI,
regímenes basados en DTG tienen una eficacia
estadísticamente superior a pautas de RAL a la sem 48
Porcentaje de pacientes que consiguieron
ARN de VIH-1 < 50 c/ml (%)
NG
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Valor
basal
RE
SO
DTG 71%
GE
RAL 64%
Diferencia ajustada† de la respuesta en la semana 48 (IC del 95%):
+ 7,4 a favor de DTG (0,7%; 14,2%); p = 0,03
4
8
12
16
24
Semana
SI
32
DTG 50 mg 1 v/d (n = 354)
RAL 400 mg 2 v/d (n = 361)
DA
40
48
20
1
Diferencia entre grupos por menor tasa de no respuesta
virológica en grupo de DTG vs RAL (20% vs 28%)
5
DE, desviación estándar;
†Diferencia ajustada mediante análisis estratificado en función de la carga viral basal de ARN de VIH-1 (≤50.000 c/ml frente a >50.000 c/ml),
del uso de DRV/r sin mutaciones de resistencia primaria a IP y de la PSS basal (2 frente a <2)
Adaptado de Cahn P, y cols. Lancet. 2013;382(9893):700-708
CO
Causas que llevan al fracaso del TAR
NG
RE
SO
GE
SI
DA
20
1
Aspectos personales/sociales
Aspectos del régimen
Baja potencia
Dosis incorrecta
Toxicidades
Factores genéticos
Baja adherencia
Baja absorción
PK del fármaco
Resistencia transmitida
Interacciones (DDI)
Potencia
Barrera a resistencia y PK
Interacciones (DDI)
Nivel insuficiente fármaco
Replicación viral en
presencia del fármaco
Virus resistente
Tolerabilidad
Comodidad
5
ART resistance testing. AETC National Resource Center. http://www.aidsetc.org
DHHS guidelines 2015; F-8
COEstudio de pases in vitro
NG
RE
SO
GE
S
No selección de mutaciones de resistencia con DTG
ID
A
20
1
5
Yoshinaga et al. 13th EU Workshop of HIV & Hepatitis. 3-5 June. Barcelona. Postert 9
CO
A las 96-144 sem no se observaron resistencias a
INI o a ITIAN con RBD en sujetos naive al TAR
NG
RE
SO
GE
SI
DA
20
15
SPRING-21 96 sem
n (%)
Pacientes con FVDP
DTG 50 mg RAL 400 mg
1 v/d
2 v/d
(n=411)
(n=411)
SINGLE2,3 144 sem
DTG 50 mg
+ABC/3TC 1
v/d
(n=414)
ATRIPLA
1 v/d
(n=419)
FLAMINGO4 96 sem
DRV/r
DTG 50 mg 800/100 mg 1
(n=234)
v/d
(n=234)
22 (5)
29 (7)
39 (9)
33 (8)
2 (<1)**
4 (2)
Mutaciones de
resistencia a ITIAN
0
4*
0
1(K65R)
0
0
Mutaciones de
resistencia a INI
0
1†
0¶
N/A
0
0
Mutaciones de
resistencia a ITINAN
–
–
0
6 (K101E,
K103N,
G190A)‡
–
–
RBD: regímenes basados en DTG
INI, inhibidor de la integrasa
FVDP, fracaso virológico definido por el protocolo (el FVDP se definió como
Atripla es una marca registrada de BMS y Gilead Sciences
1. Adaptado de Raffi F, y cols. Lancet 2013;381:735–43
2. Adaptado de Walmsley S. et al. N Engl J Med 2013; 369:1807-18
3 Walmsey et al. JAIDS 2015; DOI: 10.1097/QAI.0000000000000790
4. . Molina JM, et al. Lancet HIV; 4:e127-36
CO
DTG mostró un tiempo de disociación del complejo
IN-ADN más largo que RAL (x8) y EVG (x26)
NG
RE
EVG RAL
3
SO
9
71
Tiempo en horas
DTG
RAL
EVG
1,0
Unión relativa
DTG
0,8
0,6
GE
0,4
koff (s )
t1/2 (h)
DTG
2,7 x 10-6
71
22 x 10-6
8,8
SI
RAL
0,2
EVG
0,0
0
10
20
30
40
Tiempo (h)
Koff, tasa de disociación; t1/2h, semivida en horas
50
60
-1
INI
DA
20
1
71 x 10-6
2,7
5
Adaptado de Hightower KE, y cols. Antimicrob Agents Chemother 2011;5:4552–9
CO
La concentración plasmática de DTG permaneció por encima
de la PA IC90 durante 72h post-dosis en 16/17 sujetos
10000
NG
RE
SO
1000
[Drug] (ng/mL)
Estudio Tail
DTG (GM)
EVG (GM)
COBI (GM)
GE
SI
100
Protein binding adjusted (PA) IC90 (64 ng/mL)
DA
Protein binding adjusted (PA) IC95 (45 ng/mL)
10
1
0
8
GM: geometric mean
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
Time (h)
20
1
5
104 112 120 128 136 144 152 160 168 176 184 192 200 208 216
Elliot et al 16th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy 26-28 May 2015 Washington DC, USA
CO
Causas que llevan al fracaso del TAR
NG
RE
SO
GE
SI
DA
20
1
Aspectos personales/sociales
Aspectos del régimen
Baja potencia
Dosis incorrecta
Toxicidades
Factores genéticos
Baja adherencia
Baja absorción
PK del fármaco
Resistencia transmitida
Interacciones (DDI)
Potencia
Barrera a resistencia y PK
Interacciones (DDI)
Nivel insuficiente fármaco
Replicación viral en
presencia del fármaco
Virus resistente
Tolerabilidad
Comodidad
5
ART resistance testing. AETC National Resource Center. http://www.aidsetc.org
DHHS guidelines 2015; F-8
Frecuencia de DDI en personas que viven
CO
con VIH
NG
RE
SO
GE
SI
DA
20
15
Prevalencia de
polifarmacia y DDI en
una cohorte de
pacientes VIH
Knobel et al. EACS 2015. Poster PE 10/12
Prevalencia de
polifarmacia y DDI en
pacientes con VIH ≥ 60
años
Greeen et al. J Geriatr Soc 2014;52:447-53
CO
Perfil de interacciones de terceros agentes con
medicamentos de uso frecuente (EACS 2015)
NG
RE
SO
GE
SI
DA
20
1
La lista no es completa y debe
consultarse la FTde TIVICAY para
más información
5
EACS Guidelines, November 2015
CO
DTG tiene pocas interacciones con los medicamentos
de uso frecuente1,2,3
NG
RE
Medicamentos no ARVs de uso
frecuente
Anticonceptivos orales
SO
Necesidad de ajustar la dosis (no
resistencias a INI)
Inhibidores de la bomba de protones
No
Antagonistas de la H2 (como cimetidina,
famotidina, nizatidina, ranitidina)
No
Metadona
Antidepresivos
Estatinas
Anticonvulsivantes (CBZ, fenitoína, FBT, HSJ)
Rifampicina
Antiácidos con cationes polivalentes (p. ej.,
Mg, Al o Ca), Multivitamínicos
Metformina
La administración
conjunta de DTG y
dofetilida (no
comercializada en
la UE) está
contraindicada.
No
GE
No
No†*
SI
No*
Administrar DTG en dosis de 50 mg 2 v/d
DA
Administrar DTG en dosis de 50 mg 2 v/d
Espaciar dosis de DTG 2 h antes o 6 h después
20
1
Se recomienda vigilancia y posible ajuste de
dosis de metformina
La lista no es completa y debe consultarse la FTde TIVICAY para más información
*A tenor de los resultados de otros estudios de interacciones, no es de
esperar que DTG afecte a la farmacocinética de estos grupos.
† DTG se metaboliza por la vía de la UGT1A1.
5
1. Ficha técnica de Tivicay®. Septiembre 2015
2. Fantauzzi A y cols. HIV/AIDS (Auckl) 2013;5:29-40
3. Teixeira R y cols. Braz J Infect Dis 2013;17(2):194-204)
CO
DDIs previsibles
RE
SO
GE
Interacciones
medicamentosas
SI
DA
DDIs no previsibles
Bracchi et al. AIDS 2015;29:1585-92
Manzardo et al. EIMC 2015;33:e15-30
Toxicdad
Falta de eficacia
NG
20
1
5
AIDS. 2015 Aug
24;29(13):1585-92
CO
Prevalencia de consumo de drogas
recreativas en 2.248 sujetos en UK
NG
RE
SO
GE
SI
DA
• El 50,6% de HSH tomaron drogas
recreativas en los 3 meses previos
• el 46% consumieron ≥ 3
• El 21% consumieron ≥ 5
20
1
5
Daskalopoulou et al. Lancet HIV 2014; 1: e22–31
CODDI entre ARVs y drogas recreativas
NG
RE
SO
GE
SI
DA
20
1
1
35% de los
participantes
comunicaron haber
dejado de tomar el
TAR cuando
consumían drogas2
Kalichman et al. JAIDS 2015
5
Adapted from: 1. www.hiv-druginteractions.com (Acceso 5 Nov 2015)
Kalichman et al. JAIDS 2015
CO
Causas que llevan al fracaso del TAR
NG
RE
SO
GE
SI
DA
20
1
Aspectos personales/sociales
Aspectos del régimen
Baja potencia
Dosis incorrecta
Toxicidades
Factores genéticos
Baja adherencia
Baja absorción
PK del fármaco
Resistencia transmitida
Interacciones (DDI)
Potencia
Barrera a resistencia y PK
Interacciones (DDI)
Nivel insuficiente fármaco
Replicación viral en
presencia del fármaco
Virus resistente
Tolerabilidad
Comodidad
5
ART resistance testing. AETC National Resource Center. http://www.aidsetc.org
Discontinuaciones por efectos adversos (%)
CDiscontinuaciones
(%) por efectos adversos en
ON de DTG fase III en sujetos naive al TAR
estudios
GR
ES
O
GE
SI
DA
20
15
14%
15
10
6%
5
4%
2% 2%
0
3%
DTG ATRIPLA
+ABC/3TC
DTG
RAL
+ 2NRTIs+ 2 NRTIs
DTG
DRV/r
+ 2 NRTIs+ 2 NRTIs
SINGLE (144 weeks)1
SPRING-2 (96 weeks)2
FLAMINGO (96 weeks)3
1. Walmsey et al. JAIDS 2015; DOI: 10.1097/QAI.0000000000000790 2. Raffi F et al. Lancet Infect Dis
2013;13:927-35; 3. . Molina JM, et al. Lancet HIV; 4:e127-36
CDTG
+ ABC/3TC fue mejor tolerado que Atripla
ON
GR
ES
O
GE
SI
DA
20
15
®
(AA ≥10% con alguno de los regímenes)
50
45
Pacientes con AA (%)
40
35
30
25
20
15
10
La mayor diferencia se registró en la frecuencia de
episodios de insomnio de grado leve (12% con DTG, 7%
con Atripla insomnio grado 1 sobre 4).La mayoría de los
pacientes experimentaron solo episodios aislados de
insomnio. Un paciente en el grupo de DTG+ABC/3TC y 2
en el de Atripla discontinuaron por inmonio
17 18
P<0,001
35
DTG + ABC/3TC 1 v/d
ATRIPLA® 1 v/d
P<0,001
P=0,029
15
15 14
14 14
10
17
13 13
13 12
9
9 10
P<0,001
14
7
3
5
0
AA frecuentes (≥10%)
IVRS, infección de las vías respiratorias superiores
Atripla es una marca registrada de BMS y Gilead Sciences
Adaptado Walmsley S. y cols. N Engl J Med 2013; 369:1807-18 (suppl appendix)
CSPRING-2:
DTG y RAL tuvieron similar perfil de
ON (
tolerabilidad
GR
ES
O
GE
SI
DA
20
15
AA >5% en cada brazo a sem 96)1
Pacientes que experimentaron AAs (%)
Acorde con los estudios fase 2b y 3, el perfil psiquiátrico de dolutegravir
(suicidalidad, depresión, trastorno bipolar, hipomanía, ansiedad y sueños
anormales) fue favorable frente a efavirenz y similar a raltegravir2
16
14
12
10
8
6
4
2
0
15
14
13
14
14
13
14
DTG + ITIANs (N = 411)
RAL + ITIANs (N = 411)
13
8
7
7
5
6 6
6 6
5
6
6
5
5
6
6
5
6
5
6
5
6
6
4
4
6
4
Las discontinuaciones por AAs fueron 2% (10 pacientes) en cada brazo de tratamiento a las 96 semanas
AA: Acontecimiento adverso
1. Adapted from: Raffi F et al. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35 and supplementary appendix
2 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Triumeq Assessment report. 26 June 2014 . EMA/580654/2014
CO
Causas que llevan al fracaso del TAR
NG
RE
SO
GE
SI
DA
20
1
Aspectos personales/sociales
Aspectos del régimen
Baja potencia
Dosis incorrecta
Toxicidades
Factores genéticos
Baja adherencia
Baja absorción
PK del fármaco
Resistencia transmitida
Interacciones (DDI)
Potencia
Barrera a resistencia y PK
Interacciones (DDI)
Nivel insuficiente fármaco
Replicación viral en
presencia del fármaco
Virus resistente
Tolerabilidad
Comodidad
5
ART resistance testing. AETC National Resource Center. http://www.aidsetc.org
DHHS guidelines 2015; F-8
CO
DTG/ABC/3TC: Sin requerimientos alimentarios y sin
requerimientos horarios
NG
RE
Comprimido único
SO
Sin requerimientos
horarios
GE
SI
QD
No potenciador
Sin requerimientos
dietéticos
DA
20
1
5
Ficha técnica deTriumeq. (Disponible en: ; Acceso 5 nov 2015
Ficha técnica de Tivicay. (Disponible en:/; Acceso 5 nov 2015
CO
NG
EL ÉXITO ESTÁ EN LOS DETALLES
RE
SO
GE
La idea del "producto entero“ también tiene que
ver con que lo fabricado se adapte a los modos
de vida de la gente, en lugar de esperar a que
la gente se adapte a los productos.
SI
DA
20
1
5
Cortesía del Dr Ignacio Suárez
CO
Gracias
N !! Y agradecimientos
GR
ES
• España ha participado en todos los estudios en adultos
de la fase IIb y III de dolutegravir
O
• Al equipo de ViiV HC
GE
SI
DA
20
1
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