consideraciones generales de la terapéutica antiparasitaria

CONSIDERACIONES GENERALES
DE LA TERAPÉUTICA ANTIPARASITARIA
tratamiento
Larvas en hierba
tratamiento
DESARROLLO
DE
LA
INMUNIDAD
REPERCUSIONES
INDIRECTAS
D
E
F
Invierno
M
A M
primavera
J
J
A
verano
S
O N
otoño
Control de la Trichostrongilosis
Menos
evidente
Niveles
tolerables
Vacunas ?
CONOCER
EL
CICLO
VITAL
DEL
PARÁSITO
Infestaciones mixtas
Fa
rm
ac
oló
g
s
ca
ni
ica
s
Medio ambiente
éc
ot
Zo
Control
Biológico
Hospedador
LUCHA
INTEGRADA
Manejo
Es
Ep tud
id ios
em
i ol
ó
gic
os
H
Sa igio
ni ta
ri
as
1
Repercusión de las
enfermedades parasitarias
Clínico
Productivo
Zoonótico
decomisos
producción cárnica y láctea
potencial reproducción
Medio
piel, lana,...
ambiental
35
30
25
20
15
10
5
0
antimicrobianos
antiparasitarios
inmunológicos
metabólicos
otros
Amplio uso de los antiparasitarios
Mecanismos de acción y dianas farmacológicas
ECTOPARASITOS
NEMATODOS
TREMATODOS
CESTODOS
LACTONAS MACROCÍCLICAS:
avermectinas y milbemicinas
Canales de Cl-Glutamato
ORGANOFOSFORADOS Y
CARBAMATOS
Acetilcolinesterasa
PIRETROIDES
Canales de Sodio
FORMAMIDINAS (amitraz)
Octopamina
FENILPIRAZOLES
(Fipronilo)
ORGANOCLORADOS
(GABA)
CLORONICOTÍNICOS
(imodacloprida)
Receptores Nicotínicos
BENZOILFENIL UREAS
Formación de Quitina
DERIVADOS DE LAS
TRIAZINAS
Depósito de Quitina
ANALOGOS ECDISONA
(metopreno)
Hormona Juvenil
IMIDAZOTIAZOLES
TETRAHIDROPIRIDINAS
Receptores Nicotínicos
PIPERACINA
Receptores GABA
SULFONAMIDAS
(Clorsulon)
Metabolismo Glucosa
DIAMFENETIDAS
Metabolismo Malato
DIETIL CARBAMACINA
Metabolismo ARA
Inmunidad Hospedador
ARSENICALES
Inactivacion Enzimática
ISOQUINOLINAS
(Prazicuantel)
Permeabilidad al Calcio
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES
β- Tubulinas
SALICILANILIDAS Y FENOLICOS
Fosforilización Oxidativa
2
ECTOCIDAS
ENDOCIDAS
ENDECTOCIDAS
ANTIHELMÍNTICOS
ANTIPROTOZOARIOS
Lactonas
Macrocíclicas
Activas frente a ectoparásitos y nematodos
Elevada potencia
Amplio margen de seguridad
Perfil farmacocinético adecuado
USO GENERALIZADO
RESISTENCIAS
Programa de Cooperación Internacional sobre la Armonización de los Requerimientos Técnicos para el
Registro de Medicamentos Veterinarios
Necesidad de Nuevos Antiparasitarios
3
Estructura química
AVERMECTINAS
S. avermectilis:
IVERMECTINA: mayoría de especies
DORAMECTINA: rumiantes y cerdos
SELAMECTINA: perros y gatos
EPRINOMECTINA: ganado lechero
OCH3
OCH3
O
H
O
CH3
CH3
O
H
O
O
1
R
MILBEMICINAS
O
S. aureolacrimosus:
MILBEMICINA OXIMA: perros
AVERMECTINAS
S. cyanogriseus non cianogenus:
O
MOXIDECTINA: caballos, rumiantes
CH3
LACTONAS MACROCÍCLICAS
R5
PRODUCTOS ORIGINADOS
EN LA FERMENTACIÓN
DE Streptomices avermectilis
Fermentación
Streptomices
A
B
Streptomices avermectilis
AVM A1
A1a
A1b
AVM A2
AVM B1
A2a
B1a
A2b
B1b
"A"
C5-metoxi
"B"
C5-hidroxi
"1"
C22 = C23
"2"
C23-hidroxi
"a"
C25-butilo
"b"
C25-isopropilo
AVM B2
B2a
B2b
4
Mecanismo de acción
Mecanismos de entrada
en el parásito:
Contacto
Ingestión
Localizaciones del canal ClGlu
Pared muscular
Faringe
β
α
?
C l-
α
Cl-
β
CANAL CL-GLU
Lactonas macrocíclicas
Glutamato
C l-
Hiperpolarización
Parálisis
Alteraciones
reproductivas
Alteraciones de la ingesta
+ respuesta inmune del hospedador
Espectro actividad
ESPECTRO
CESTODOS
TREMATODOS
ARTRÓPODOS
NEMATODOS
DICTIOCAULUS
TOXASCARA
HAEMONCHUS
STEPHANURUS
5
Espectro actividad
NEMATODOS
OJOS
FILAROIDEA
Onchocerca (rum, equ)
Dirofilaria (can, fel)*
RESPIRATORIO
SPIRUOIDEA
Thelazia (rum)
Habronema (equ)
Draschia (equ)
CORAZÓN
TRICHOSTRONGYLOIDEA
Dyctiocaulus (equ, rum)
METASTRONGYLOIDEA
Metastrongylus (sui)
Oslerus (can)
TRICHOSTRONGYLOIDEA
Ostertagia (rum)
Haemonchus (rum)
Hyostrongylus (sui)
Cooperia (rum)
Nematodirus (rum)
Trichostrongylus
ESTÓMAGO/S
STRONGYLOIDEA
ANCYLOSTOMIDAE
I.D.
RENAL
ASCARIDOIDEA
Parascaris (equ)
Ascaris (sui)
Toxascaris (can, fel)
I.G.
Bunodtomun (rum)
Ancylostoma (can, fel)
Uncinaria (can, fel)
STRONGILIDAE
Triodontophorus (equ)
Stephanurus (sui)
Oesophagostomum (rum, sui)
Chabertia (rum)
Strongylos (equ)
Cyathostomas (equ)
RHABDITOIDEA
Strongyloides
TRICHUROIDEA
Trichuris
Triquinella (sui)*
Capillaria (can, ave)
Espectro actividad
ARTRÓPODOS
CLASE INSECTA
CLASE ARACHNIDA
O.ACARINA
piojos
moscas
garrapatas
O. DIPTERA
IXODIDAE
Boophilus
O.ANOPLURA
OESTRIDAE
Hypoderma
Oestrus
Gasterophilus
Dermatobia
MUSCIDAE
Haematobia
HIPOBOSCIDAE
Malophagus
ácaros
excavadores
O.MALLOPHAGA
SARCOPTIDAE
Sarcoptes
Notoedres
Knemidocoptes
Haematopinus
Linognatus
Solenopotes
Damalinia
DEMODICIDAE
Demodex
LAMINISIOPTIDAE
Laminosioptes
ácaros
no excavadores
PSOROPTIDADE
Psoroptes
Chorioptes
Otodectes
CHEYLETIDAE
Psorergates
Cheyletiella
DERMANYSSIDAE
Pneumonyssus
6
Espectro actividad
LIMITACIONES
PARASITOS
ESTADÍOS
Cooperia spp
Estados hipobióticos
Estadíos mucosos,...
Adultos
Chorioptes spp
Otodectes spp
Nematodirus spp
Damalinmia spp
Trichuris spp
Farmacocinética
CARACTERÍSTICAS BÁSICAS
ELIMINACIÓN
Metabolismo:
hígado
Grasa: esterificación
Ruminal: 1% metab.
ABSORCIÓN
Rumiantes p.o. adsorción
DISTRIBUCIÓN
Excreción:
Heces: ++++
orina
Leche: si, excepto eprinomectina
Unión p.p. 93%
pulmón
Concentración (ng/ml)
corazón
grasa
riñón
Hígado
corazón
músculo
sangre
cerebro
pulmón
Metabolitos
polares
HÍGADO
Metabolitos
MENOS polares
GRASA
Tiempo (d)
7
Farmacocinética
Factores que influyen en el comportamiento cinético
VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Concentración (ng/ml)
Oral
Intrarruminal
Parenteral
CARACTERÍSTICAS BÁSICAS
Tiempo (d)
Transdérmica
Pour-on
Spot-on
Farmacocinética
Ivermectina (iv)
Factores que influyen en el comportamiento cinético
Concentración (ng/ml)
ESPECIE
rumiantes
vaca
oveja
IVM
suidos
Metabolitos polares
(hidroximetilados)
perro
Metabolitos
MENOS polares
Metabolitos polares
(desmetilados)
Tiempo (d)
GRASA
HÍGADO
Permanencia:
Permanencia
•Rumiante>omnívoros/carnívoros>lagomorfos/roedores
•Cabras???
8
Farmacocinética
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL
COMPORTAMIENTO FARMACOCINÉTICO
•TIPO DE LACTONA:
•moxidectina= más liposoluble
MRT (d)
Vss (l/kg)
ivermectina
7.35
3.35
doramectina
9.09
2.92
14.16
13.6
moxidectina
•FORMULACIONES Y SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN:
•Mejora en la aplicación y en la eficacia
•Bolos intrarruminales: menor estrés, menores costes
• ¿periodo de supresión?
•VIA DE ADMINISTRACIÓN:
oral
intrarruminal
sistémica
transdérmica
Sistema osmótico- vacuno
Membrana semipermeable
Z. alta densidad
faringe
epiglo
tis
esófa
go
IVM + excipiente
Fluido ruminal
lanzabo
los
Z. osmótica
spot-on: vertido
puntual
pour-on=vertido dorsal
Seguridad/efectos adversos
DERIVADAS DE LA
MUERTE DEL PARÁSITO
Ataxia
Temblores
Depresión
Postración
Coma y muerte
REACCIONES ADVERSAS
NEUROTOXICIDAD
Cl-
Zona
modulador
Zona
receptor
Bloq. canales
Moduladores canales
Cl-
EFECTOS
SOBRE GABA
DE MAMÍFEROS
F
F
F
F
CANAL
RAQUÍDEO
p-gp
F
IC
ESÓFAGO
F
INFLUENCIA
DE LAS P-GLUCOPROTEINAS
Hipodermosis bovina
9
Seguridad
SELECTIVIDAD
Vertebrados
CANAL GLUCl NO EXISTE
PASO A TRAVÉS DE BHE ESCASO
AD
D
E
CONCENTRACIONES QUE AFECTAN
LA TRANSMISIÓN GABAÉRGICA
SON MÁS ELEVADAS QUE LAS TERAPÉUTICAS
AMPLIO MARGEN DE SEGURIDAD
Consideraciones especiales
Hospedador:
Quelónidos y cocodrilianos
Peces y crustáceos
Aves
Perros pastores: collie
Dosificación
Estados fisiológicos
Edad
Gestación
Periparto
Principales asociaciones
especie
Canina
Bovina
Ovina
Especie
terneros
potros
cachorros
lactona
antiparasitario asociado
ivermectina
pamoato de pirantel
milbemicina
oxima
lufenurón
ivermectina
closurlón
moxidectina
Inmunológico
Clostridium y C.
pseudotuberculosis
Edad
>8 meses
>4 meses
>6 semanas
10
Seguridad
medioambiental
ATMÓSFERA
d
to
fo
ble
da
ra
eg
SUELO
Gran fijación
Degradación biológica
Insectos coprófagos
Degradación de excretas
LACTONAS
MACROCÍCLICAS
AGUA
ESPECTRO DE
RESISTENCIAS
Resistencias
MECANISMOS
DE RESISTENCIA
TRICHOSTRONGILUS
F
F
F
F
F
Cl-
COOPERIA
p-gp
F
HAEMONCHUS
R. MULTIGÉNICA
F
IC
Células digestivas
y del sistema excretor
F
P-glucoproteínas
Cl-
Canal GluCl
MUY SEMEJANTE ENTRE
NEMATODOS Y ARTRÓPODOS
SUBDOSIS O REITERACION
FENOMENO RESIDUAL
DIFERENCIAS CINETICAS
CARÁCTER INMUNOL. CABRAS
11
DESPARASITACIÓN A INTERVALOS
DRM
DRM
IVM
IVM
IVM
Tiempo (sem)
Fase de exposición al parásito
NEMATOCIDAS
LACTONAS MACROCÍCLICAS:
avermectinas y milbemicinas
Canales de Cl-Glutamato
ORGANOFOSFORADOS Y
CARBAMATOS
Acetilcolinesterasa
IMIDAZOTIAZOLES
TETRAHIDROPIRIDINAS
Receptores Nicotínicos
PIPERACINA
Receptores GABA
DIETIL CARBAMACINA
Metabolismo ARA
Inmunidad Hospedador
MICROTÚBULO
PROTOFILAMENTO DE TUBULINA
ARSENICALES
Inactivacion Enzimática
DÍMERO DE TUBULINA
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES
β- Tubulinas
SALICILANILIDAS Y FENOLICOS
Fosforilización Oxidativa
12
4
N3
R2
BENZIMIDAZOLES
R2, :
5
metilcarbamatos
R1
2
6
N1
tiazólicos
tiólicos halogenados
R 5, aromáticos (FlBZ, MBZ, LBZ, FBZ, OFZ)
7
Compuestos anfóteros
polvo blanco cristalino,
insolubles o ligeramente
solubles en agua
un anillo bencénico unido a
un anillo imidazólico
alifáticos (TBZ, CBZ, ABZ, OBZ, PBZ)
S
S
N=C-2(NHCO2CH3)
FEBANTEL (FBT)
NHCOH2OCH3
CH3CH2
CH2S
N=C2(NHCO2CH3)
NETOBIMÍN
(NTB)
NHC-NHCO2CH3)
S
NHC-NHCO2CH3)
S
TIOFANATO
(TFN)
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES
TIAZÓLICOS:
tiabendazol (TBZ)
cambendazol (CBZ)
METILCARBAMATOS
mebendazol (MBZ)
flubendazol (FLBZ)
ciclobendazol (CIBZ)
oxibendazol (OBZ)
albendazol (ABZ)
albendazol sulfóxido (ABZSO)
febendazol (FBZ)
HALOGENADOS:
triclabendazol (TCBZ)
VENTAJAS
♣ amplio espectro
♣ seguros para el hospedador
♣ activos frente a inmaduros
♣ ovicidas
♣ eficacia (especie hospedador
y dosis)
INCONVENIENTES
♣ baja hidrosolubilidad
♣ resistencias
PROBENZIMIDAZOLES
netobimin (NTB)
tiofanato (TFT)
febantel (FBT)
13
MECANISMO DE ACCIÓN DE BZD Y PRO-BZD
Mecanismo de acción
Inhibición de la polimerización de la tubulina, lo que
impide la formación de los microtúbulos;
se unen al dímero de tubulina por el lugar de
unión de la colchicina (CLC-site)
MICROTÚBULO
Provoca el desenrollado de una pequeña región del
monómero de β-tubulina, de forma que, cuando el
complejo BZD-tubulina se une al protofilamento, impide
la unión de más unidades al extremo de crecimiento,
rompiendo el equilibrio de los microtúbulos.
PROTOFILAMENTO DE TUBULINA
DÍMERO DE TUBULINA
α y β- tubulina
unión específica BZD - CLC-site por radicales cisteinil
disposición coplanar
mamíferos,13 invertebrados 11-15,
La unión BZD-tubulina debe ser estable y pseudoirreversible; depende la selectividad de acción
sobre los diversos parásitos y frente a los
hospedadores
BZD
MECANISMO DE ACCIÓN
DE BZD Y PRO-BZD
Parásito
OVARIO
mitosis
tubulina
ÚTERO
oviposición
hospedador
INTESTINO
secreción/absorción
Respuesta
Inmunitaria
Alteraciones
tegumentarias
e intestinales
Inanición
Alteraciones reproductivas
MOTILIDAD
EFECTO
ANTIHELMÍNTICO
14
CAPTACIÓN DE
GLUCOSA
OTROS MECANISMO DE ACCIÓN
BZD
MICROTÚBULOS
MECANISMOS NO
CONOCIDOS
DESEQUILIBRIO
BIOQUÍMICO
FUMARATO
REDUCTASA
SECRECIÓN
DE Ach
MOTILIDAD
ALTERADA
MUERTE
PARÁSITO
ENFERMO
Efecto ovicida: capacidad de
penetrar en el interior del huevo
Depende de hidrofobicidad de las
moléculas
Efecto larvicida: L1, L2, L3 y L4
No afecta hipobióticos o
arrestados. 10-20 veces más
potente que el efecto ovicida
EXPULSIÓN
Espectro de actividad
Nematodos
cestodos
trematodos
ABZ
FBZ
OFZ
RCBZ
FBT
TFT
NTB
TCBZ
CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS
Baja hidrosolubilidad, pobre absorción gastrointestinal y
amplio metabolismo
Administración: vía oral (o intrarruminal), en forma de
suspensión, pasta o granulados,
(ricobendazol y netobimín, P.O. S.C.).
• En monogástricos, pequeño volumen de su aparato
digestivo y rápido tránsito de la ingesta,
•la biodisponibilidad F y MRT muy reducidos.
(dosis múltiples)
CONCENTRACIÓN
(mg/l)
3.0
• En rumiantes condicionado por
•Actividad ruminal
• Cierre de la gotera reticular
• mayor significación clínica en
profármacos
• Tipo y calidad de la dieta:
RUMEN
2.5
ABOMASO
2.0
I.D.
1.5
1.0
0.5
0.0
0
10
20
30
40
50
60
70
TIEMPO (h)
15
CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS
Distribución
Bajo Volumen de distribución
Baja unión a proteínas plasmáticas
Permanencias relativamente cortas para su uso
* excepto el triclabendazol
Metabolismo: + Gastrointestinal: predomina reac. de
reducción
+ Hepático:
Fase I: oxidaxión/hidroxilación
Fase II: conjugación con
sulfato/glucurónico
METABOLISMO DE LOS BZD Y PRO-BZD
Administración SC
de ricobendazol (ABZSO)
Administración oral
tracto gastrointestinal
NTB
ABZ*
FMO
ABZSO*
tracto gastrointestinal
ABZSO2
ABZSO*
FMO
ABZSO*
ABZSO*
ABZSO2
bilis
ABZSO*
ABZSO*
p-450
ABZSO*
p-450
ABZSO2
hígado
ABZ*
bilis
ABZSO*
ABZSO2
plasma
ABZSO2
hígado
ABZSO2
plasma
Excreción : Bilis (aromáticos y m. conjugados) y
Orina (alifáticos y m. hidroxilados
circuitos
entero entéricos
entero hepáticos
16
Reacciones adversas y toxicidad
Hospedador
No presentan toxicidad aguda, con un margen de seguridad elevado
(20-30). No mutagénicos ni carcinogénicos. Sí aneugenicidad (cel.
somáticas)
Hepatotoxicidad leve, alt. timo y bazo
Perros = gl. Rojos y Ht
Pueden originar, efectos teratogénicos, lo que ha obligado a prohibir
su uso durante el primer tercio de la gestación.
(no producen efectos OFZ, OBZ, TCBZ)
Medioambiental:
Efectos leves pero permanentes por baja hidrosolubilidad
No anelidos, Si hongos y algunos artrópodos (moscas)
Residuos:
10-28 días carne ; 2-4 leche
Interacciones
Cimetidina (inhibidor de las monoxigenasas hepáticas) +
Mebendazol, (a dosis terapéuticas), resulta eficaz frente a
parásitos que habitualmente son resistentes,
Fenitoína y carbamacepina (inductores enzimáticos) diminuyen
los niveles séricos de mebendazol.
Algunos benzimidazoles (tiabendazol) pueden actuar como
potentes inhibidores de las enzimas microsomales hepáticas de
la familia del citocromo P450. (puede alterar niveles de
teofilina, dicumarol).
Resistencias
loci de los genes síntesis de β-tubulina (isotipo-1 e isotipo-2)
tubulina se une de forma lábil y reversible
1º reducción en los alelos del locus del isotipo-1 con pérdida
de sensibilidad al antihelmíntico,
2º delección en el locus del isotipo-2 que confiere un mayor
grado de resistencia. (> nº poblaciones parásitos resistentes).
17
Asociaciones
BZD + Dietilcarbamacina: ampliar el espectro
infestaciones larvas filaria.
BZD + Prazicuantel (+ pamoato de pirantel):
mejorar eficacia frente a cestodos.
BZD + Niclosamida:
En animales de producción, se pueden encontrar las
siguientes combinaciones:
BZD + Closantel: aumentar el espectro frente a
trematodos.
TCBZ + Levamisol: completar el espectro
trematocida del BZD con el efecto nematocida del
levamisol.
OTROS
NEMATOCIDAS
• ORGANOFOSFORADOS:
–
–
–
–
Bóvidos
Équidos
Suidos
Canidos
• TRICLORFÓN
• DICLORVÓS
• HALOXON
• NAFTALOFOS
• FENTIÓN
• CUMAFÓS
• CRUFOMATE
• CLORFENVINFÓS
• DIAZINÓN
INHIBICIÓN IRREVERSIBLE DE LA AChE
MECANISMO
DE ACCIÓN
18
ORGANOFOSFORADOS
Eficacia General
Espectro que cubre para caballo, cerdo y
perro es satisfactorio,
En rumiantes es limitado, más eficaz en
parásitos de cuajar e intestino delgado
muy poco en intestino grueso
(oesophagostomun, chabertia..)
Diferente susceptibilidad de AchE (hospedador diferentes
especies parasitarias)
Ej. Haloxón
haemonchus forma complejo irreversible
ascaridos menos sensibles
nematodirus y oesophagostomun a penas son
sensibles.
La baja toxicidad en el hospedador se basa en esta baja
susceptibilidad.
Contraindicaciones
No tratar animales con otros
fármacos inhibidores de AchE
(Eserina, prostigmina), pesticidas,
carbamatos o relajantes musculares
(succinil colina)
19
IMIDAZOTIAZOLES
AGONISTAS
NICOTÍNICOS
UNC-29
Na+
UNC-38 Na+UNC-38
Na+
Na+ LEV-1 UNC-29
Ach
1.
TETRAMISOL
LEVAMISOL
Na+
2.
despolarización
BUTAMISOL
parálisis espástica
MECANISMO DE ACCIÓN:
• AGONISTA NICOTÍNICO
• INHIBIDORES DE LA AchE
• INHIBICIÓN DE LA FUMARATO REDUCTASA
ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
• ADULTICIDA
• LARVICIDA
• NO OVICIDA
• NO CESTOCIDA NI TREMATOCIDA
IMIDAZOTIAZOLES
OTRAS CARACTERÍSTICAS:
• FARMACOCINÉTICA (V/O; S/C; P/C)
• RESISTENCIAS (Cruzadas con Tetrahidropirimidinas)
• TOXICIDAD (Équidos)
Levamisol más de 50 metabolitos, oxidación del anillo
imidazólico, parahidroxilación del anillo fenólico y
oxidación del átomo de azufre. Se excretan por orina
USOS TERAPÉUTICOS:
• INDICACIONES:
– Nematodos G-I y pulmonares
– Especialmente, Ancilostomas y Trichuris
• CONTRAINDICACIONES:
– No asociar con cloramfenicol.
– No utilizar en A. de producción láctea ni
gestantes
20
TETRAHIDROPIRIMIDINAS
PIRANTEL
MORANTEL
MECANISMO DE ACCIÓN:
BLOQUEO NEUROMUSCULAR
IRREVERSIBLE Y DESPOLARIZANTE
OXANTEL
ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
• ADULTICIDA
• NO OVICIDA
• NO LARVICIDA
• CESTOCIDA
• NO TREMATOCIDA
TETRAHIDROPIRIMIDINAS
USOS TERAPÉUTICOS:
NEMATODOS GASTROINTESTINALES:
• SOLUCIONES O POLVOS:
– PAMOATO Y TARTRATO
– CITRATO
• BOLOS INTRARUMINALES:
– TARTRATO.
CONTRAINDICACIONES:
• ADMINISTRACIÓN ENDOVENOSA
• ASOCIACIÓN CON FÁRMACOS DE MECANISMO
DE ACCIÓN SIMILAR
21
DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: Piperazina
Cl-Cl-
PIPERAZINA:
• Adipato
• Cloruro
• Citrato
• Fosfato
• Sulfato
AGONISTAS
GABAérgicos
Cl-
MECANISMO DE ACCIÓN
AGONISTA GABA-érgico
(Potenciación en medios ricos en CO2)
Hiperpolarización
Parálisis Flácida
ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
NEMATODOS GI:
• Ascaris
• Vermes nodulares
Grandes Nematodos Intestinales
DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: Piperazina
TOXICIDAD:
• NEUROTOXICIDAD AGUDA (Temblores
musculares, ataxia y transtornos del
comportamiento):
– Perros
– Gatos
• GASTROINTESTINAL (Timpanismo y
diarrea transitoria):
– Rumiantes
– Cerdos
USOS TERAPÉUTICOS:
Aves
Perros y gatos
Cerdos
Caballos
22
DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: Dietilcarbamazina
DEC
MECANISMOS DE ACCIÓN:
• FILARIAS:
– BLOQUEO DE LA SÍNTESIS DE
ENDOPERÓXIDOS CÍCLICOS:
LTA4
LTC4
PGI2
PGE2
– AUMENTO DE LA RESPUESTA INMUNE:
Adhesión endotelial
Actividad citotóxica de plaquetas y
granulocitos
Inmovilización de microfilarias
• RESTO DE NEMATODOS:
– Similar al resto de los derivados piperazínicos
OTROS
NEMATOCIDAS
• FENOTIAZINAS:
– Rumiantes
– Équidos
– Aves
– No Cerdos
– Perros y gatos
– Hombre
• n-BUTIL CLORURO:
– Ascaris
– Anquilostomas
23
Mecanismos de acción y dianas farmacológicas
ECTOPARASITOS
NEMATODOS
TREMATODOS
CESTODOS
LACTONAS MACROCÍCLICAS:
avermectinas y milbemicinas
Canales de Cl-Glutamato
ORGANOFOSFORADOS Y
CARBAMATOS
Acetilcolinesterasa
PIRETROIDES
Canales de Sodio
FORMAMIDINAS (amitraz)
Octopamina
FENILPIRAZOLES
(Fipronilo)
ORGANOCLORADOS
(GABA)
CLORONICOTÍNICOS
(imodacloprida)
Receptores Nicotínicos
BENZOILFENIL UREAS
Formación de Quitina
DERIVADOS DE LAS
TRIAZINAS
Depósito de Quitina
ANALOGOS ECDISONA
(metopreno)
Hormona Juvenil
IMIDAZOTIAZOLES
TETRAHIDROPIRIDINAS
Receptores Nicotínicos
PIPERACINA
Receptores GABA
SULFONAMIDAS
(Clorsulon)
Metabolismo Glucosa
DIAMFENETIDAS
Metabolismo Malato
DIETIL CARBAMACINA
Metabolismo ARA
Inmunidad Hospedador
ARSENICALES
Inactivacion Enzimática
ISOQUINOLINAS
(Prazicuantel)
Permeabilidad al Calcio
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES
β- Tubulinas
SALICILANILIDAS Y FENOLICOS
Fosforilización Oxidativa
CESTOCIDAS
CONSIDERACIONES GENERALES:
• TRATAMIENTO DE PARÁSITOS ADULTOS:
– Tenicidas y tenífugos
– Eliminación completa del parásito
– Evaluación de la terapia (2-3 semanas)
ISOQUINOLINAS
(Prazicuantel)
Permeabilidad al Calcio
• TRATAMIENTO DE LARVAS:
– Cisticercosis
– Hidatidosis
• CONTROL DE HOSPEDADORES
INTERMEDIARIOS DE VIDA LIBRE:
– Piojos y pulgas
BENZIMIDAZOLES Y
PROBENZIMIDAZOLES
β- Tubulinas
– Roedores y lagomorfos
– Ácaros del suelo
SALICILANILIDAS Y FENOLICOS
Fosforilización Oxidativa
24
CESTOCIDAS
FÁRMACOS CESTOCIDAS:
• COMPUESTOS INORGÁNICOS:
– Estaño
– Arseniato de plomo
• COMPUESTOS ORGÁNICOS:
NATURALES:
– Cucurbitina
– Kamala
– Àc. Filícico
– Arecolina
SINTÉTICOS:
– Praziquantel
– Epsiprantel
– Benzimidazoles
– Otros
HOMEOSTASIS DEL CALCIO
CESTOCIDAS: PRAZIQUANTEL
Derivado pirazin-isoquinolínico
Centro racémico
Solo el isómero R tiene actividad antiparasitaria
Amplio espectro: cestodos y trematodos.
MECANISMO DE ACCIÓN:
• INCREMENTO EN LA PERMEABILIDAD
AL Ca2+
• VACUOLIZACIÓN DEL TEGUMENTO
Epsiprantel es pirazinobenzacepina
aprobada
exclusivamente
para su uso como cestocida
por vía oral.
25
MODIFICADORES DE LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA
PRAZIQUANTEL
Ca++
Doble
membrana
5
1
Sangre del hospedador
Ca++
Ca++
Ca++
2
Ca++
3
Na+
. .
Na .
. ...7.. ..++. . . .
.Ca.... .. .
.citosólico
.
Músculo
.. ..
Ca++
Ca++
4
+
6
Tegumento
Ca++
11
12
Músculo
8
9
Déposito Ca++
-IP3
SERCA
++
Ca
10
Déposito Ca++
-Ca++
R.S.
SERCA
Núcleo
++
Ca
Membrana simple
Célula Subtegumentaria
ALTERACIÓN Rápido
DE LA HOMEOSTASIA
DEL CALCIO
efecto
Ca++
tegumento
Vacualización— ampollas visibles
Ruptura del tegumento
Exposición de antígenos del parásito
Ca++ musculatura
Parálisis espástica
↓ Fijación mucosa intestinal h.
Alteración metabólica
MUERTE: PARÁLISIS + RESPUEST INMUNE + EFECTO METABÓLICO
CESTOCIDAS: PRAZIQUANTEL
FARMACOCINÉTICA:
• BUENA ABSORCIÓN TRAS ADMÓN V/O; S/C; I/M
• ↑ perros, peor en rumiantes (32%) y en cerdos (5%)
•
• mejor administrar con comida: HIDRATOS DE CARBONO/
GRASA
DISTRIBUCIÓN COMPLETA (Atraviesa BHE eficaz frente
a cenurosis))
• Vd elevados >2 l/kg favorece la eficacia
• Elevada Unión p.p. 70%
• I.M. altas concentraciones hígado y riñón
• METABOLISMO HEPÁTICO RÁPIDO
• 1er paso 90% aprox cit. p 450 (3A4)
• mono y bi hidroxilados (4OHPZQ)
• EXCRECIÓN RENALmuy rápida: permanencias cortas
(mínimos
residuos)
• leche
26
Interacciones medicamentosas:
Cimetidina, 17-α-etinilestradiol, defenhidramina,
ketoconazol o miconazol incrementa las
concentraciones plasmáticas de PZQ.
Dexametasona, bicarbonato sódico, cloroquina,
carbamazepina, rifampicina (CYP 2C9, 2C19 y 3A4)
o fenobarbital disminuye la biodisponibilidad
La administración conjunta de PZQ y albendazol
incrementa de forma importante el AUC de este
último fármaco.
PZQ con zumo de uvas mejora de forma importante
su eficacia, ya que el zumo de uva produce la
inhibición de la enzima CYP 3A4
SEGURIDAD:
• PERROS Y GATOS (Vómitos y depresión)
• NO EMBRIOTÓXICO NI TERATOGÉNICO
2400
2500
2000
1500
1000
Eliminación muy rápida
500
SEGURIDAD
13
3
0
DTmin
Dtmax
DL50
Amplio margen de seguridad
No mutagénicos ni carcinogénicos ¿clastogénicos?
No afecta la reproducción
NO LMR (ANEXO II)
SI en gestantes
27
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
• Excelente: adultos de cestodos
• Bueno frente a estadios larvarios de cestodos
• Puede ser efectivo frente a todas las especies de trematodos
(Schistomidae).
DOSIS:
Generalmente, una dosis única es efectiva
COMBINACIONES
para ampliar el espectro
Pirantel/febantel/mebendazol/lactonas macrocíclicas
CONTRAINDICACIONES:
razas de perros rastreadoras o sabuesos en administración
parenteral
cachorros (perros<4 sem; gatos<6 sem
precaución en pinzones y en peces como las coridoras por su
sensibilidad.
CESTOCIDAS: EPSIPRANTEL
SIMILITUD CON PRAZIQUANTEL:
• ESTRUCTURA QUÍMICA
• MECANISMO DE ACCIÓN
• SEGURIDAD
SÓLO DE LOCALIZACIÓN
GASTROINTESTINAL
FARMACOCINÉTICA:
• MALA ABSORCIÓN
• NO SE METABOLIZA
• ELIMINACIÓN POR HECES
USOS TERAPÉUTICOS:
• FORMAS MADURAS (99-100%)
• FORMAS LARVARIAS (90-95%)
– Perros y gatos (5-7,5 mg/kg)
Dipylidium caninum
Taenia pisiformis
Echinococcus granulosus
28
CESTOCIDAS: BENZIMIDAZOLES
NINGUNO ES ACTIVO FRENTE A
Dipylidium caninum
FORMAS ADULTAS:
• MEBENDAZOL
• FENBENDAZOL
• OXFENDAZOL
• ALBENDAZOL
FORMAS LARVARIAS:
• FENBENDAZOL (vacas y roedores)
• CAMBENDAZOL (vacas)
• MEBENDAZOL (rumiantes, cerdos, conejos y roedores)
• FLUBENDAZOL (cerdos)
CESTOCIDAS: OTROS
OTROS CESTOCIDAS ORGÁNICOS SINTÉTICOS:
• BUNAMIDINA:
– Perros y gatos
– Pequeños rumiantes
• NICLOSAMIDA:
–Perros y gatos
• DICLOROFENO:
– Perros y gatos
– Ovejas
– Combinado con nematocidas
. HEXACLOROFENO:
– Perros
– Rumiantes
– Aves
• RESORANTEL:
– Rumiantes
• BITIONOL:
– Perros y gatos
– Rumiantes
– Aves
29
Mecanismos de acción y dianas farmacológicas
ECTOPARASITOS
NEMATODOS
TREMATODOS
CESTODOS
LACTONAS MACROCÍCLICAS:
avermectinas y milbemicinas
Canales de Cl-Glutamato
ORGANOFOSFORADOS Y
CARBAMATOS
Acetilcolinesterasa
PIRETROIDES
Canales de Sodio
FORMAMIDINAS (amitraz)
Octopamina
FENILPIRAZOLES
(Fipronilo)
ORGANOCLORADOS
(GABA)
CLORONICOTÍNICOS
(imodacloprida)
Receptores Nicotínicos
BENZOILFENIL UREAS
Formación de Quitina
DERIVADOS DE LAS
TRIAZINAS
Depósito de Quitina
ANALOGOS ECDISONA
(metopreno)
Hormona Juvenil
IMIDAZOTIAZOLES
TETRAHIDROPIRIDINAS
Receptores Nicotínicos
PIPERACINA
Receptores GABA
SULFONAMIDAS
(Clorsulon)
Metabolismo Glucosa
DIAMFENETIDAS
Metabolismo Malato
DIETIL CARBAMACINA
Metabolismo ARA
Inmunidad Hospedador
ARSENICALES
Inactivacion Enzimática
ISOQUINOLINAS
(Prazicuantel)
Permeabilidad al Calcio
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES
β- Tubulinas
SALICILANILIDAS Y FENOLICOS
Fosforilización Oxidativa
CONSIDERACIONES GENERALES AL TRATAMIENTO DE TREMATODOSIS
(FASCIOLOSIS)
Fasciolas <8-10 sem
↑↑ [ parénquima hepático/conductos biliares]
Fasciolas >10 sem
↑↑ [ plasmáticas]
Hospedadores intermediarios
30
TREMATOCIDAS
PRINCIPALES ENFERMEDADES:
• FASCIOLOSIS
• PARAMFISTOMOSIS
• PARAGONIMOSIS
TREMATOCIDAS ADULTOS:
• IONÓFOROS PROTÓNICOS
• SULFONAMIDAS
• BENZIMIDAZOLES
TREMATOCIDAS INMADUROS
• DIAMFENETIDA
TREMATOCIDAS: IONÓFOROS PROTÓNICOS
• FENOLES SUSTITUÍDOS:
– NITROXINIL
– NICLOFOLÁN
– NICLOSAMIDA
• SALICILANILIDAS:
– RAFOXANIDA
– CLOSANTEL
– OXICLOZANIDA
MECANISMO DE ACCIÓN:
• INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ATP
(no selectivo)
• DISMINUCIÓN DEL pH TEGUMENTARIO
(selectivo)
31
MECANISMO DE ACCIÓN
DE LOS IONÓFOROS PROTÓNICOS
Desacopladores de la fosforilación oxidativa
H+
H+
H+
Membrana mitocondrial
externa
Membrana mitocondrial
interna
H+
e-
H+
H+
H+
H+
H+
ATP-sintetasa
ATP-sintetasa
ATP
H+
H+
H+
mitocondria
MECANISMO DE ACCIÓN
DE LOS IONÓFOROS
H+
H+
H+
ADP+P
H+
ADP+P
H+
Cadena de
transporte
electrónico
Cadena de
transporte
electrónico
H+
H+
H+
H+
e-
H+
H+
Rafoxanida
Closantel
IONÓFOROS
PROTÓNICOS
32
IONÓFOROS PROTÓNICOS
CARACTERÍSTICAS
FARMACOCINÉTICAS
ESPECTRO DE ACCIÓN
TREMATODOS
CESTODOS
Alta unión a proteínas plasmáticas
NITROXINIL*
RAFOXAMIDA*
OXICLONAZIDA
CLOSANTEL*
Larga permanencia
Alta eficacia frente a
parásitos HEMATÓFAGOS
HEXACLOROFENO
Amplios intervalos
de dosificación
DICLOROFENOL
NICLOSAMIDA
*: nematodos
Metabolito glucuronoconjugado activo
Excreta bilis
Baja absorción oral
Altas concentraciones g.i.
SEGURIDAD:
Trematodos: margen de seguridad mayor en las salicilanilidas (closantel y
oxiclozanida).Nitroxinil: tiñe de amarillo leche y lana, ↓prod láctea
Cestodos: baja toxicidad
CESTOCIDAS / TREMATOCIDAS
IONOFOROS PROTONICOS
. HEXACLOROFENO:
. RESORANTEL:
– Rumiantes Moniezia spp
Thysaniezia giardi y Avitellina
spp Paramphistomum spp
–Metabolismo rápido. Poco
tóxico
BITIONOL: (Glutation STransferasa)
Perros y gatos
Rumiantes 50-90 mg/kg
Aves (0’2-0’9 g/kg)
– Perros 10-25 mg/kg
– Rumiantes
– Aves (30-60 mg/kg)
Insoluble en agua
Eficaz formas maduras (a partir de 12
semanas) de F. Hepática y F. Gigantica
las inmaduras pueden verse afectadas si
están en bilis,.
Farmacocinética: vía oral y SC
conjugación con glucorónico
Excrecion biliar
Seguridad: MT estrecho
La toxicidad: excitabilidad o depresión,
trastornos visuales, vómito,
leucocitosis y proteinuria..
Pobre absorción PO, > concentracion en bilis.
33
TREMATOCIDAS: IONÓFOROS PROTÓNICOS
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
F. MADURA F. INMADURA PARAMFISTOMA CESTODOS NEMATODOS
• FENOLES SUSTITUÍDOS:
– NITROXINIL
– NICLOFOLÁN
– NICLOSAMIDA
XXX
XXX
XXX
XX
-
XX
XX
X
X
X
XX
-
XXX
XXX
XXX
XX
XX
-
XX
-
-
XX
XX
XX
• SALICILANILIDAS:
– RAFOXANIDA
– CLOSANTEL
– OXICLOZANIDA
FENOLES SUSTITUIDOS
NITROXINIL
NICLOFOLAN
NICLOSAMIDA
insoluble en agua,
Dosis: 10 mg/kg
análogo nitro-sustituido del
hexaclorofeno
2,7 mg/kg formas adultas y
8 mg/kg F.DE 4 semanas.
insoluble en agua
perros y gatos (100-150
mg/Kg), vaca: 50 mg/Kg;
Oveja y cabra 100 mg/Kg).
Farmacocinética: PO (las
bacterias del rumen lo
metabolizan) SC o IM, sal
hidrosoluble N-etilglucosamina
Unión p.p. 97-98%
Poco metabolizado.
Excreción por orina y heces
leche.
Se metaboliza en parte en CRR
a metabolitos activos.
Con soluciones salinas provocan
cierre GR y se incrementa su
toxicidad.
Se excreta en leche
Baja absorción PO
Actúa en la luz GI
Escasa toxicidad
Seguridad: MT pequeño
ataxia, sedación, postración,
hipernea, taquicardia e
incremento del metabolismo
con hipertermia.
no es teratógeno
nicarcinogénico.
tiñe de amarillo la lana o el
pelo.
Seguridad:vía oral (MS=1,5), y
SC o IM (MS=2,5-3). se puede
distrofia en hígado y la
presencia de exudado en
el glomérulo renal
dar a vacas gestantes o enfermas
fiebre, taquipnea, salivación y
en algunas ocasiones muerte
BROMSALANOS
Bi- y Tri-bromsalanos
BIFENOLICOS
30-60 mg/kg
,
34
TREMATOCIDAS: IONÓFOROS PROTÓNICOS
SALICILANILIDAS
OXYCLOZANIDA
RAFOXANIDA
CLOSANTEL
insoluble en agua,
Dosis: 10-15 mg/kg
Dosis 5-15 mg/kg P.O.
3 mg/kg parenteral
insoluble en agua,
Dosis: 5-15 mg/kg
Farmacocinética: PO, altas
concentraciones en hígado, riñón
e intestino.
Unión p.p. 99%
Se metaboliza ampliamente
conjugándose con glucurónico.
Excreción por heces (procedente
de bilis), y en menor medida por
orina. por leche .
Farmacocinética: PO, IR SC.
Unión p.p. 97 %
No metaboliza en CRR.
Bajo Cl Alta permanencia.
Residuos en tejidos
Farmacocinética: PO, SC.
Unión p.p. 97 %
No metaboliza en CRR.
SÍ EN HÍGADO
Bajo Cl Alta permanencia.
Excreción por heces
Seguridad: efectos adversos SNC
y digestivo (depresión, diarrea,
inapetencia,..).
No es mutagénico ni
carcinogénico.
Seguridad: Neurotoxicidad y
cataratas en perros
Inapetencia, diarrea y alt oculares
Rumiantes
Seguridad: bien tolerado No
afecta reproducción
Ceguera por deg retiniana y
deg axonal nervio óptico
Elevacion de AST, ALT y
ALP. Creat, Urea…
Teratógeno.
TREMATOCIDAS que AFECTAN
EL METABOLISMO
ENERGÉTICO DEL PARÁSITO
CLORSULÓN:
Inhiben las enzimas 3-fosfoglicerato quinasa y la fosfoglicerato mutasa
Fasciolosis adultas
DIANFENETIDA:
Metabolismo del malato
Fasciolas inmaduras
35
TREMATOCIDAS: SULFONAMIDAS
CLORSULÓN
MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DE LA
GLUCOSA
• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-CINASA
• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-MUTASA
FARMACOCINÉTICA:
• V/O; I/M; S/C (con ivermectina)
• UNIÓN A G.R.
• SEMIVIDA CORTA:
•
– P.S. leche = 3 d
•
– P.S. Carne = 8 d
ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
• FASCIOLAS:
– Adultas
– Inmaduras <8 SEM 4xDosis>
• PARAMFISTOMOSIS (Pobre)
• OTROS FASCIOLOIDES
eliminación rápida
no teratógeno
MECANISMO DE ACCIÓN
DEL CLORSULÓN
Necrosis en células
Digestivas
36
TREMATOCIDAS: SULFONAMIDAS
CLORSULÓN
MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DE LA
GLUCOSA
• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-CINASA
• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-MUTASA
ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
• FASCIOLAS:
– Adultas
– Inmaduras <8 SEM 4xDosis>
• PARAMFISTOMOSIS (Pobre)
• OTROS FASCIOLOIDES
Baja toxicidad
Inocuo en reproductores
No teratógeno, ni carcinógeno
FARMACOCINÉTICA DEL CLORSULÓN
V/O; I/M; S/C (con ivermectina
La absorción oral es relativamente buena y varía con las • UNIÓN A G.R.
especies.
• SEMIVIDA :
La eliminación relativamente lenta:
– P.S. leche = 3 d
Metabolismo escaso:
– P.S. Carne = 8 d
Excretado vía renal sin transformar (>95%)
160
3,5 mg/kg
140
EFICACIA
(%)
120
100
80
cabras
ovejas
60
0
40
50
100
150
20
0
T1/2B (H)
OVEJA CABRA
AUC
≠ ovejas y cabras
37
TREMATOCIDAS: DIAMFENETIDA
PROFARMACO (DAMD)
INTERFIERE EL
MET.GLUCOLÍTICO
• AUMENTA CONCENTRACIONES
DIANFENETIDA
DE MALATO
DIANFENETIDA
DESACILASAS
Mono amina
Diamina
hospedador
Alta concentración en
parénquima hepático y en vías
METABOLITOS AMINICOS biliares
Bajas Cp
ACTIVOS
Leucina y uridina
parasito
Síntesis de ARN
Síntesis de proteínas
Disminución de la motilidad a largo plazo
inanición
muerte
Fasciolas inmaduras
malato
Alteraciones
en el tegumento
TREMATOCIDAS: DIAMFENETIDA
PROFARMACO (DAMD)
MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DEL MALATO
• INTERFIERE EL METABOLISMO GLUCOLÍTICO
• AUMENTA CONCENTRACIONES DE MALATO
FARMACOCINÉTICA: DAMD
(metabolito diacetilado amina de dianfenetida
V/O (absorción)
HÍGADO (parénquima: metabolito activo) no en conductos biliares
HÍGADO (parénquima: metabolito inactivo
VÍAS BILIARES (excreción)
• OVEJAS
• CABRAS
- Solo Diamfenetida (100 mg/kg)
- Asociado con Rafoxanida
38
ESPECTRO DE ACCIÓN DE LA DIANFENETIDA
TRATAMIENTO DE LAS FORMAS INMADURAS DE FASCIOLA.
Espectro de actividad:
las fases más jóvenes de F. hepatica,
su actividad disminuye con el envejecimiento del parásito.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
eficacia (%)
no teratógeno
• pérdida de lana
• combinación con ionóforos
1sem
7sem 10sem 12sem
TREMATOCIDAS: BENZIMIDAZOLES
ABZ, NTB, RCBZ:
• FASCIOLA ADULTA
FBZ:
• TREMATODOS RUMINALES
• TREMATODOS HEMÁTICOS
• TREMATODOS PANCREÁTICOS
TCBZ:
• FASCIOLA ADULTA
• FASCIOLA INMADURA
• OTROS FASCIOLOIDES
• OVEJAS: 10 mg/kg
• CABRAS: 5 mg/kg
• VACAS: 12 mg/kg
• CABALLO: 12 mg/kg
- Solo TCBZ
- Asociado con FBZ
39