Miocardiopatía dilatada. Su evolución a la insuficiencia

Miocardiopatía dilatada.
Su evolución a la insuficiencia cardíaca.
Héctor L. Balbarrey
La miocardiopatía dilatada (MCD) es un síndrome caracterizado por dilatación y alteración de la contractilidad
del ventrículo izquierdo o de ambos ventrículos y constituye un importante problema por su elevada
morbilidad y mortalidad [22-24] .
Las causas más frecuentes de disfunción ventricular izquierda son la miocardiopatía dilatada idiopática y las
secundarias, como la miocardiopatía viral, chagásica, genética, inmune, tóxica, familiar, inflamatoria,
alcohólica, hipertensiva y especialmente la miocardiopat ía dilatada isquémica, que en conjunto constituyen
las indicaciones m ás frecuentes de trasplante cardíaco [23] .
La MCD representa un camino común en la respuesta del miocardio a varias condiciones patológicas
diferentes. Esto ha llevado a la conclusión que existen caminos comunes en la dilatación e insuficiencia
cardíaca. La injuria miocárdica local puede causar dilataci ón y adelgazamiento progresivo de la pared
ventricular [1-20] .
Aproximadamente en el 25 por ciento de los pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática la alteración es
familiar y genética. El primer ejemplo de MCD familiar donde se definieron las bases genéticas fue en la
distrofia muscular progresiva tipo Duchenne. En esta y otras distrofias musculares relacionadas, el defecto
molecular es en el complejo transmembrana laminina-dextroglican-distrofina, que conecta el esqueleto de la
actina de las células musculares a las proteínas estructurales que son sintetizadas por fibroblastos, rodeados
de miocitos [32] .
La nueva clasificaci ón de miocardiopatías de la Sociedad y Federación Internacional de Cardiología de 1996
[39] , incorpora a la miocardiopatía dilatada isquémica como una verdadera entidad clínica. La primera
descripción la hizo Burch [40] en 1970, acuñando ese término. A mediados de la década de 1970 varios
cardiólogos y cardiocirujanos negaban su existencia, hasta que Johnson y Palacios, en 1982 [41] , Richard
Gorlin, en 1987 [42] , y la nueva clasificación mencionada más arriba, trajeron por fin lo que sugería Reginald
Hudson en 1970 [43]: poner orden a partir del caos.
La historia natural de la miocardiopatía dilatada es, en cierto modo, la historia de la evolución natural de la
insuficiencia cardíaca.
La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico de múltiple etiología, multisistémico.
La mayoría de las veces es producida por disfunción ventricular izquierda sistólica, pero puede presentarse
con alteraciones del llenado diastólico con conservación de la funci ón sistólica o m ás comúnmente
manifestarse con ambas disfunciones.
La IC puede ser consecuencia de sobrecarga de presión, de volumen o de una enfermedad miocárdica
intrínseca [22,34,46] . Puede variar en su presentación clínica, desde disfunción ventricular izquierda
asintomática hasta IC clínicamente ostensible [35] .
Pero este concepto no debe confundirse con la aplicación de la clasificaci ón funcional de la New York Heart
Association, que a menudo se malinterpreta como grados de insuficiencia cardíaca [36,37] .
La IC severa se caracteriza por alteraciones bioquímicas, hormonales, metabólicas y funcionales,
especialmente de la periferia [2] .
Mann y Young [34], insisten en el importante rol que juegan las citoquinas proinflamatorias en la IC severa, y
de qué manera intervendr ían en la modulación de la estructura y función del corazón adulto en la salud y
enfermedad [28- 30, 34, 38].
Las citoquinas constituyen un grupo de moléculas proteicas de bajo peso molecular que son secretadas por
células en respuesta a una variedad de estímulos inductores diferentes que influyen en el comportamiento
biológico de las células blanco (target cells). Ejercen sus efectos por medio de la unión a receptores
espec íficos en la superficie de la célula o directamente sobre la membrana celular. Si los receptores existen
en las células reproductoras, estimulan la c élula de una manera autocrina. Las citoquinas se pueden unir a
diferentes tipos de células, distintas de la célula productora, en cuyo caso la estimulación se produce de una
manera paracrina [34] .
En estudios experimentales se observó que con inyecciones de una citoquina proinflamatoria, el factor de
necrosis tumoral alfa (TNFá) produjo hipotensión, acidosis metabólica, hemoconcentración y muerte en
minutos, simulando la respuesta hemodinámica y cardíaca observada durante el shock s éptico inducido por
endotoxinas [31]. Además, produce efecto inotrópico negativo en miocitos card íacos en felinos adultos,
debido a las anormalidades inducidas por TNFá en la homeostasis del calcio [53] .
Estudios en perros mostraron que la inyección única de TNFá produce anormalidades en las funciones
sistólica y diastólica dentro de las 24 horas de la infusi ón [55].
También se sugirió que existen mecanismos que a través de los receptores celulares pueden activar
acciones inhibidoras de las citoquinas proinflamatorias, siempre que la producción y cantidad de éstas no
saturen los receptores y superen aquellas acciones inhibitorias [34] .
Kevin J. Tracey [44], con gran sentido del humor, define a la IC proponiendo: "el corazón encantado con el
amor florece, pero destruido por la inflamación, se dilata y falla". En su comentario sobre el trabajo de Habib y
col [45], se refiere a la miocardiopat ía dilatada y la importancia de las bases moleculares, a través de las
acciones de la citoquinas proinflamatorias como el TNFá y la acción de la sintetasa inducible del óxido nítrico
como responsables del desarrollo de la depresión de la contractilidad miocárdica y la producción de
tromboembolismo en la ICC terminal, respectivamente. Aquella definici ón lleva a reflexionar sobre la
importancia de la inflamaci ón, no solamente como respuesta a virus u otros agentes pat ógenos [22,38], sino
como responsable de la etiopatogenia de la ICC en general, destacando la trascendencia de las bases
moleculares y transcripci ón gen ética en su desarrollo, mantenimiento y deterioro final [1-20,48-58] .
Este interrogante comenzó a resolverse, en parte, con la lectura de los excelentes trabajos de Arnold M. Katz
[22,46] en los que refiere que la miocardiopatía de sobrecarga en IC puede evaluarse desde tres puntos de
vista:
1. La fisiología de órganos manifestada clínicamente por la incapacidad del corazón de bombear
suficiente cantidad de sangre provocando disminución del volumen minuto cardíaco y aumento de la
presi ón venosa.
2. La bioquímica celular que nos ha hecho comprender los ciclos del calcio responsables del
acoplamiento excitación-contracción y de la relajación, y de qué manera su anormalidades pueden
aumentar las dificultades del corazón insuficiente.
3. La expresión de los genes estudiados a través de la biología celular y molecular que nos ha ilustrado
sobre los factores de crecimiento y sus alteraciones en la hipertrofia del coraz ón sobrecargado, que en
conjunto desempeñarían un destacado papel en la producci ón de ICC y el deterioro progresivo de
estos pacientes.
Como sugiere Katz en esos trabajos, los factores de crecimiento que están presentes en la vida fetal
estimulan la s íntesis de proteínas y la proliferación de los miocitos cardíacos. En cambio, en los miocitos
diferenciados terminalmente en el corazón del adulto, el ciclo celular, es decir la divisi ón celular, est á
bloqueado, por lo cual la respuesta a nuevos estímulos de crecimiento no puede culminar con una división
celular normal. Parece ser que la activaci ón de los factores de crecimiento, en esas circunstancias, induce
una respuesta anormal en los miocitos cardíacos diferenciados termnalmente, que comienzan a expresar
isoformas de proteínas fetales, y algunos miocitos llegan raramente a dividirse, si en realidad lo hacen.
Sin embargo, trabajos recientes de Olivetti y col [59] sobre miocardios hipertrofiados del anciano, concluyen
que la hiperplasia nuclear de los miocitos, y posiblemente la hiperplasia celular, parecen ser los mecanismos
de crecimiento predominantes en el miocardio añoso sobrecargado.
La proliferación de los núcleos de los miocitos y la acumulación de tejido conectivo son los mayores
determinantes del remodelamiento ventricular en el coraz ón hipertrofiado del anciano.
En el comentario editorial que hacen de este trabajo Pfeffer y Pfeffer
[47] ,
llaman la atención sobre la
posibilidad de que los miocitos adultos se dividan, pero sin desafiar el concepto de aumento de los
sarcómeros y la consiguiente hipertrofia de los miocitos. Sugieren que hay que tener la mente abierta en esta
aproximación al estudio de los miocitos añosos bajo condiciones patológicas. Según este comentario, la
reversión de los miocitos bajo estr és crónico a la expresión fenotípica de isoenzimas fetales está bien
establecida [48] .
Probablemente bajo condiciones extremas de carga y avanzada edad, puede que se restablezca la
capacidad neonatal de los miocitos para la división mitótica.
Es un desafío para los investigadores obtener mayor informaci ón de la biolog ía fundamental, para conocer en
profundidad la iniciación y sobre todo la transición del crecimiento celular compensado a la disfunción y
agrandamiento de las c ámaras porque, como lo sugieren estos autores, una vez que estas condiciones están
presentes para producir la división de los miocitos adultos, estos fallan.
Como dice Katz en los trabajos citados, cuando existe sobrecargahemodinámica, a través de las acciones de
estímulos como estiramiento y déficit de energía, se inicia una respuesta genética inmediata que reactiva la
estimulación de factores de crecimiento. Los fibroblastos cardiacos, por otro lado, son capaces de dividirse
en el corazón adulto y en respuesta a los factores de crecimiento se estimula la proliferaci ón y su resultado
es la fibrosis.
La síntesis de proteínas está acelerada en los miocitos diferenciados terminalmente, lo que permite el
aumento del número de sarcómeros en el corazón adulto. Sin embargo, éstos no son normales, por la
reaparición de productos de genes fetales músculo específicos y porque estos miocitos no tienen la
capacidad de volver a entrar en el ciclo celular para dividirse como en el feto, porque est án bloqueados.
Esto constituye la respuesta de crecimiento no natural en contraposici ón al crecimiento natural de los
miocitos embrionarios.
La respuesta del corazón sobrecargado en forma aguda, a trav és de la hipertrofia, es beneficiosa a corto
plazo, pero cuando la sobrecarga persiste, la respuesta a los factores de crecimiento parecen causar daño a
largo plazo.
Esto se pone de manifiesto por muerte celular miocárdica acelerada. Esta p érdida de miocitos en el corazón
insuficiente puede ponerse de manifiesto por necrosis (muerte celular accidental) o por apoptosis (muerte
celular programada) que está asociada a la activaci ón de genes celulares específicos, s íntesis proteica y
gasto de energía [23, 24].
Dos cuestiones permanecen sin resolver:
a) ¿Qué factores fisiopatológicos inherentes a la falla cardíaca disparan la apoptosis en los miocitos? y,
b) ¿Cuán importante es la apoptosis miocárdica en la progresión de la disfunción ventricular izquierda y la
transición a la insuficiencia cardíaca manifiesta?.
Insuficiencia cardíaca congestiva y apoptosis
La insuficiencia cardíaca (IC) se produce cuando una anormalidad de la función cardíaca hace que el
coraz ón no bombee la suficiente cantidad de sangre para atender las necesidades tisulares del organismo y
deba elevar las presiones de llenado.
Es dificultoso establecer una definición de IC, lo cual puede deberse a que es una suma de alteraciones
anatómicas, funcionales y biológicas que interact úan de manera compleja y en diferentes períodos de tiempo.
No obstante podríamos establecer que la IC es un s índrome clínico de múltiple etiología, multisistémico, que
puede ser la consecuencia de una sobrecarga de presi ón, de volumen o de una enfermedad miocárdica
intrínseca [22]. La ICC severa se caracteriza por alteraciones bioquímicas, hormonales, metab ólicas y
funcionales que culminan en la muerte del paciente en un plazo variable que no supera los 5 años en el 50%
de los casos, o se produce antes del año en los pacientes con clase funcional NYHA III-IV [20,22-24] .
La falla cardíaca puede ser el resultado de un evento inicial que consiste en una lesi ón del músculo cardíaco
con pérdida de miocitos funcionales y, consecuentemente, imposibilidad de miocardio de generar la fuerza de
contracción necesaria para lograr un volumen minuto adecuado que atienda las necesidades del organismo
[10,22,23] .
Entonces se ponen en marcha mecanismos compensadores que activan precozmente el sistema nervioso
simpático y los sistemas que producen retención de sal y agua como renina-angiotensina-aldosterona, en un
intento por preservar el volumen minuto cardíaco. También se activan moléculas vasodilatadoras, como los
péptidos natriuréticos, las prostaglandinas y el óxido nítrico [23].
Si los mecanismos compensadores son eficaces, el paciente permanece asintomático por un período variable
de tiempo. Pero en otros casos, sin explicaci ón aparente, la disfunción ventricular izquierda progresa, el
paciente desarrolla insuficiencia cardíaca y se produce una posterior activación de los sistemas
neurohormonales y de las citoquinas. Esta activación es de tal magnitud que puede provocar, por sí misma,
lesión de las células blanco (target cells) [2,25] .
Estamos en presencia de distintos modelos: el cardiorrenal, el hemodinámico, el neurohormonal y el
relacionado con la biología molecular y gen ética de reciente desarrollo que hacen más compleja la definición
de IC [27] .
La pérdida de miocitos cardíacos es un importante mecanismo en el desarrollo y progresión de la IC pero su
explicación es poco clara. Esta pérdida de miocitos puede ser la consecuencia de la muerte celular acelerada
producida por necrosis o apoptosis [22,23].
Muy recientemente han surgido evidencias que sugieren que la apoptosis o MCP sería responsable, al
menos en parte, de la progresi ón de la IC y de la p érdida constante de la masa y función ventricular
izquierdas [2,12,15,27] .
El mecanismo fundamental que explica la naturaleza progresiva de la disfunci ón miocárdica ha sido
denominado remodelamiento [25] . Este proceso consiste en complejos eventos moleculares y celulares que
llevan a importantes cambios en la estructura, funci ón y fenotipo del miocardio. Estas alteraciones incluyen
hipertrofia y apoptosis de los miocitos cardíacos, regresión a un fenotipo molecular caracterizado por
proteínas expresadas por genes fetales y alteraciones en la cantidad y en la composici ón de la matriz
axtracelular.
Estas alteraciones podrían ser provocadas por factores como el estrés mecánico, la angiotensina y la
noradrenalina. Es importante destacar que los agentes terapéuticos que alivian el estrés de la pared
miocárdica o bloquean las acciones de la angiotensina o de la noradrenalina (tales como vasodilatadores,
IECA y bloqueantes betaadrenérgicos) pueden retardar la progresión de la disfunción mioc árdica y, lo que
quizás sea más importante, aliviar los síntomas y disminuir la morbilidad y la mortalidad en la IC [23,25,27].
En los últimos años se ha demostrado que existen otros factores que pueden contribuir al remodelamiento
miocárdico,como las endotelinas, las citoquinas inflamatorias, el óxido nítrico y las especies reactivas del
oxígeno [25] (Cuadro 1).
Cuadro 1
Mann propone una descripción de los distintos factores que pueden intervenir en la remodelación del
ventrículo izquierdo [27] . Estas evidencias provienen de diferentes observaciones que incluyen estudios in
vitro de cultivos de miocitos cardíacos, modelos de lesión cardíaca en animales de experimentación y
muestras de tejidos cardíacos obtenidos de pacientes con IC severa.
Estas últimas son menos numerosas. Recientes estudios realizados en muestras de tejido cardíaco de
corazones explantados de pacientes con insuficiencia cardíaca terminal han confirmado la presencia de
apoptosis en los cardiomiocitos de los corazones insificientes [12] .
Es posible que la apoptosis pueda ser inducida por los mismos agentes que producen necrosis; el tipo de
muerte celular dependería de la severidad de la agresión más que de la calidad de la misma [2,12,25-30] .
Hay evidencias que sugieren que el aumento de la concentración del calcio citosólico, la formación de
radicales libres del oxígeno, la exposición a la hipoxia, el exceso en los niveles de angiotensina II o de
noradrenalina, puede, cada uno de ellos, disparar el mecanismo de la apoptosis [27].
¿Cómo identificamos el proceso de apoptosis?
1. Las alteraciones precoces son detectadas solamente mediante microscopía electrónica: hay aumento del
contenido hídrico intracelular con tumefacci ón del retículo endoplásmico y de las mitocondrias. Al cabo de un
tiempo, las mitocondrias presentan densidades amorfas en la matriz, mientras la cromatina nuclear se
aglomera en la periferia (marginación cromática) y algunas zonas del sarcolema aparecen discontinuas. Las
etapas posteriores pueden ser observadas con microscopía óptica: el citoplasma se torna más acidófilo, la
célula se retrae y el núcleo sufre picnosis, terminando por eliminarse (cariorrexis). Queda as í conformado el
cuerpo apoptótico (Figura 1) [3] .
Figura 1. Secciones de miocardio ventricular de
pacientes alcoh ólicos. Corte oblicuo. La flecha
señala una fibra mioc árdica adelgazada, con franco
aumento de acidofilia citoplasmática y picnosis
nuclear. (H/E, 200x). (Tomado de Ref. 20).
2. En adición a los rasgos morfológicos, un marcador bioquímico de la apoptosis es la formaci ón de un patrón
característico y distintivo del ADN genómico, el cual puede ser visualizado en una electroforesis en geles de
agarosa, teñidos con bromuro de etidio (sustancia fluorescente que se intercala entre las bases de adeninatimina de las moléculas de ADN) remedando peldaños de una escalera (laddering), dado que la ruptura
nucleosomal que antecede a la fragmentación nuclear resulta en m últiples fragmentos de aproximadamente
180-200 pares de bases que se agrupan durante la electroforesis del gel. Esto contrasta con el patrón difuso
que se observa en los geles de agarosa con la manifestación del ADN degradado presente en la necrosis
(Figura 2).
Figura 2. Electroforesis de un gel de
agarosa (1% P/V) mostrando el
escalonamiento de DNA en células
apoptóticas. Calle 1: marcadores de
peso molecular. Calle 2: DNA de la l ínea
celular HL-60, no tratadas. Calle 3:
células tratadas con un activador de la
apoptosis por 2 hs. Calle 4: c élulas
tratadas con un activador de la apoptosis
por 4 hs (ver texto por detalles).
3. La marcación de los extremos cortados de ADN genómico por dUTP marcado por la acción de la enzima
desoxinucleotidil-transferasa terminal [método conocido como TUNEL, por sus siglas en inglés: Terminal
deoxynucleotidyl transferasa (TdT)- mediated dUTP nick end -labeling). La enzima transferasa terminal es
utilizada para agregar dUTP que se encuentra conjugado con una molécula de detección (tal como biotina,
digoxigenina o fluoresceína) al extremo 3' -terminal de un ADN de simple hebra, fracturado por el proceso de
apoptosis. El ADN fragmentado se detecta exponiendo la marca con un anticuerpo anti-biotina o antidigoxigenina o por exposici ón fluorescente de la fluoresce ína. Este método permite la detección específica e
inequívoca de células cuyo ADN nuclear se encuentra segmentado por el proceso de apoptosis (Figura 3)
[20] .
Figura 3: Interrelación de los conceptos de
apoptosis/necrapoptosis/necrosis. En respuesta a estímulos
diversos (ver texto por detalles) la c élula responde con alguno
de los procesos de muerte. Ante un estímulo prolongado y
continuo, la respuesta apopt ótica puede transformarse en
necrosis.
Como el tiempo de duración del fen ómeno es corto, la identificación y cuantificación de células en apoptosis
es dificultoso.
A su vez los dos mecanismos de muerte celular, la apoptosis y la necrosis, poseen etapas comunes. En
consecuencia, una distinci ón estricta entre muerte celular por apoptosis o por necrosis entra en un plano
difuso, de límites no bien definidos. Por ejemplo, ante una injuria en un tejido debida a fen ómenos de
isquemia/reperfusión, t óxicos químicos o infecciones virales, la apoptosis y la necrosis a menudo coexisten.
Esto ha llevado a controversias tales como si la aparente apoptosis de la toxicidad aguda por químicos y la
injuria por reperfusión son realmente un proceso de necrosis. Y probablemente de la misma manera podría
argumentarse que la aparente necrosis de una infección viral aguda es realmente una apoptosis. Estas
controversias entre científicos son generalmente resueltas de una de las maneras siguientes: 1) ninguno está
en lo cierto; 2) todos tienen razón. Para dirimir esta situación John Lemasters ha introducido el concepto de
necrapoptosis: "proceso que comienza con una señal común de muerte celular o un estrés tóxico, pero que
culmina o bien en una lisis celular (muerte celular necrótica) o en una resorción programada (apoptosis),
dependiendo de ciertos factores modificadores" [21] . Procesos puros de apoptosis o de necrosis representan
extremos de la respuesta necrapoptótica, pero la respuesta m ás típica de tejidos y células a determinadas
injurias (estrés) u otras señales de muerte es una mezcla de eventos asociados con la muerte celular
apoptótica o necrótica (Figura 4).
Figura 4: Secciones de miocardio ventricular.
Muestra de un paciente fallecido con MDA e ICC,
tratada conTUNEL. Se señala el núcleo con
fluorescencia de una célula en apoptosis (200 x).
(Tomado de Ref. 20).
Si los factores que conducen a la apoptosis en los miocitos cardíacos pudieran ser identificados y se
conocieran en profundidad los mecanismos moleculares y genéticos que se hallan involucrados, estaríamos
en condiciones de prevenir o retardar la disfunci ón ventricular izquierda y su posterior transición a la
insuficiencia cardíaca terminal [12] .
BIBLIOGRAFIA
1. Lodish H, Berk A, Zipursky S, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (eds): Molecular cell biology. W H Freeman and Co, 2000,
4 th ed, cap 23, pp 1044-1051.
2. Coluci WS: Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure. Am J Cardiol 1997; 80: 15L -25L.
3. Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR: Apoptosis: a basic biological phenomena with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br
J Cancer 1972; 26: 239-257.
4. Thompson CB: apoptosis in the pathogeneses and treatment of disease. Science 1995; 267: 1456-1462.
5. Steller H: Mechanism and genes of cellular suicide. Science 1995; 267: 1445-1449.
6. Cotran RS, Kumar V, Robbins SL: Patología estructural y funcional. Mc Graw-Hill Interamericana, 1995.
7. Laufer A, Davies AM: Experimental and granulomatous myocarditis: genesis and immunological aspects. Ann N Y Acad Sci
1969; 91: 156.
8. Williams G, Smith C: Molecular regulation of apoptosis: genetic controls on cell death. Cell 1993; 44: 777-779.
9. Salomon RN, Diaz-Cano S: Introduction to apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 2239-2244.
10. James TN: Normal and abnormal consequences of apoptosis in the human heart. From postnatal morphogenesis to
paroxysmal arrhythmias. Circulation 1994; 90556-573.
11. Bursh W, Oberhammer F, Schulte-Hermann R: Cell death by apoptosis and its protective role against disease. TiPS 1992;
13: 245-251.
12. Sabbah HN, Sharov VG: Apoptosis in heart failure. Progress in Cardiovascular Diseases 1998; 40: 549-562.
13. Nagata S, Colstein P: The fast death factor. Science 1995; 267: 1449-1456.
14. Ashkenazi A, Dixit VM: Death receptors: signaling and modulation. Science 1998; 281: 1305-1308.
15. Olivetti G, Abbi R, Quaini F y col: Apoptosis in the failing human heart. N Engl J Med 1997; 336:1 131-1141.
16. Nagata S: Apoptosis by death factor. Cell 1997; 88: 355-365.
17. Grenn D, Reed J: Mitochondria and apoptosis. Science 1998; 281: 1309-1316.
18. Evan G, Littlewood: A matter of life and cell death. Science 1998; 281: 1317-1321.
19. Adams J, Cory S: The bcl-2protein family: arbiters of cell survival. Science 1998; 281: 1322-1326.
20. Balbarrey HL, Picena JC, Guibert EE: Miocardiopatía dilatada alcohólica, insuficiencia cardíaca y apoptosis. Rev Fed Arg
Cardiol 1998; 27: 453-460.
21. Lemasters JJ: Mechanisms of hepatic toxicity. V. Necrapoptosis and the mitochondrial permeability transition: shared
pathways to necrosis and apoptosis. Am J Physiol 1999; 276: G1-G6. (Gastrointest Liver Physiol 39).
22. Katz AM: The cardiomyopathy of overload: an unnatural growth response in the hypertrophied heart. Ann Int Med 1994; 121:
363-371.
23. Colucci WS, Braunwald E: Pathophysiology of heart failure. En: Braunwald E (ed): Heart disease. WB Saunders,
Philadelphia, 5 th ed, 1997, pp 394 -420.
24. Poole-Wilson PA: Relation of pathophysiologic mechanisms to outcome in heart failure. J Am Coll Cardiol 1993; 22(Suppl A):
22A-29A.
25. Givertz MM, Colucci WS: New target for heart failure therapy: endothelin, inflammatory cytokines and oxidative stress.
Lancet 1998; 352 (Suppl I): 34 -38.
26. Saraste A, Pulkki K, Kallajokim y col: Apoptosis in human acute myocardial infarction. Circulation 1997; 95: 320-323.
27. Mann Douglas L: Mechanisms and model in heart failure. Circulation 1999; 100: 999-1008.
28. Olivetti G, Quani F, Sala R y col: Acute myocardial infarction in humans is associated with activation of programmed myocite
cell death in the surviving portion of the heart. J Mol Cell Cardiol 1994; 28: 2005-2016.
28. Narula J, Haider N, Virmani R y col: Apoptosis in myocytes in end-stage heart failure. N Engl J Med 1996; 335: 1182-1189.
29. Balbarrey HL: Insuficiencia cardíaca: podría ser la expresión de un proceso inflamatorio mediado por el sistema inmune. Rev
Fed Arg Cardiol 1998; 27: 19-22.
30. Balbarrey, HL, Picena, JC, Poy, CA, Guibert, EE: Apoptosis e Insuficiencia cardíaca. Rev. Fed. Arg. Cardiol. 2001; 30: 6571.
31. Hunter JJ, Chien KR, Signaling Pathways for cardiac hypertrophy and failure.
32. N Engl J Med 1999; 341: 1276-1283.
33. Davies CH, Harding SE, Poole-Wilson: Cellular mechanisms of contractil dysfunction in human heart failure. Eur Heart J 17:
189-198, 1996.
34. Mann DL, Young JB: Basic mechanisms in congestive heart failure. Recognizing the rol of proinflammatory cytokines. Chest
105: 897-904, 1994.
35. The SOLVD Investigators: Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asyntomatic patients with
reduced left ventricular ejection fraction. N Engl J Med 311: 819-923, 1984.
36. Nomenclature and criteria for diagnosis of diseases of the heart and great vessels. Little Brown and Co, 9th ed, 1994.
37. Goldman LH, Hashimoto B, Cook EF y col: Comparative reproducibility and validity of systems for assessing cardiovascular
functional class: advantages of a new specific scale. Circulation 64: 1227-1234, 1981.
38. Sole MJ, Liu P: Viral myocarditis: a paradigm for understanding the pathogenesis and treatment of dilated myocardiopathy. J
Am Coll Cardiol 22 (suppl A): 99ª-105ª, 1993.
39. Richardson P y Col: Report of the World Health Organization. International Society and Federation of Cardiology. Task Force
on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation 93: 841-842, 1996.
40. Burch GE, Giles T, Calcolough HL: Ischemic cardiomyopathy. Am Heart J 79: 291, 1970.
41. Johnson RA, Palacios I: Dilated cardiomyopathies of the adult (First of two Parts). N Engl J Med 307: 1051, 1982.
42. Gorlin R: Treatment of congestive heart failure: Where are we going? Circulation 75 (suppl IV): IV-108-111, 1987.
43. Hudson R: The cardiomyopathies: order from chaos. Am J Cardiol 25: 70, 1970.
44. Tracey KJ: Repairing the broken heart of dilated cardiomyopathy. Lancet 347: 1129, 1996.
45. Habib FM, Springall DR, Davies GJ, Oakley C, Yacoub MH, Polak JM: Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide
synthase in dilated cardiomyopathy. Lancet 347: 1151-1155, 1996.
46. Katz AM: Cardiomyopathy of overload. A major determinant of prognosis in congestive heart failure. N Engl J Med 322: 100110, 1990.
47. Pfeffer MA, Pfeffer JM: Adult myocyte hyperplasia: divided they fail? J Am Coll Cardiol 24: 150 -151, 1994.
48. Schwartz K, Boheler KR y col: Switches in cardiac muscle gene expression as a result of pressure and volume overload. Am
J Physiol 262: R364-369, 1992.
49. Kuhl U, Noutsias, Seeberg B, Schultheis HP: Immunohistological evidence for a chronic intramyocardial inflammatory
process in dilated myocardiopathy. Heart 75: 295-300, 1996.
50. Colucci WS: Apoptosis in the heart. N Engl J Med 335: 1224-1226, 1996.
51. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M: Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart
failure. N Engl J Med 223: 236 -241, 1990.
52. Mc Murray J, Abdullah I, Dargie HJ, Shapiro D: Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachectic" patients with
severe chronic heart failure. Br Heart J 66: 356 -358, 1991.
53. Yokoyama T, vaca L, Rossen RD, Durante W, hazarika P, Mann DL: Cellular basis for the negative inotropic effects of tumor
necrosis factor in the adult mammalian heart. J Clin Invest 92: 2303-2312, 1993.
54. Natanson C, Eichenholz PW, danner RL, Eichacker W, Hoffman DK y col: Endotoxin and tumor necrosis factor chalenges in
dogs simulate the cardiovascular profile of human septic shock. J Exp Med 169: 823-832, 1991.
55. Pagani FD, Baker LS, Hsi C, Knox M, Fink MP, Visner M: Left ventricular sustolic and diastolic dysfunction after infusion of
tumor necrosis factor-a in concious dogs. J Clin Invest 90: 389-398, 1992.
56. Eichenholtz PW, Etchacker PQ, Hoffman WD, Banks SM, Parrillo JE, Danner RL y col: Tumor necrosis factor chalenges in
canines; patterns of cardiovascular dysfunction. Am J Physiol 263: 11668-11675, 1992.
57. Tracey KJ, Bentler B, Lowry SF, Merryweather J, Wolpe S, Milsark IW y col: Shock and tissue injury induced by recombinant
human cachectin. Science 234: 470-474, 1986.
58. Tracey KJ, Foong Y, Hesse DG, Manogue KR, lee AT, Kuo CC y col: Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent
septic shock during lethal bacteraemia. Nature 330: 662-664, 1987.
59. Olivetti G, Melissari M, Balbi T y col: Myocyte nuclear and possible cellular hiperplasia contribute to ventricular remodeling in
the hipertrophic senescent heart in human. J Am Coll Cardiol 24: 140-149, 1994.
Preguntas, aportes y comentarios serán respondidos por el conferencista
o por expertos en el tema a través de la lista de Cardiolog ía Clínica.
Llene los campos del formulario y oprima el botón "Enviar"
Preguntas, aportes o
comentarios:
Nombre y apellido:
País :
Direcci ón de E-Mail:
Argentina
@
Enviar
Tope
Actualización: 28-Ago-2003
Borrar