Virus de Hepatitis B y C en en el paciente TPH. 2009

HEPATITIS B y C EN EL PACIENTE SOMETIDO A
TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
Miguel Lanaspa
Unitat de Patologia Infecciosa i Immunodeficiències de Pediatria
Hospital Vall d’Hebron
Octubre 2009
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Hepatitis B
1. Introducción
La incidencia de Hepatitis B ha disminuido considerablemente en nuestro medio con la
introducción de medidas preventivas por lo que esta infección ya no es una prioridad de
salud pública en los países desarrollados. En la población inmigrante, sin embargo, la
prevalencia de infección (definida como HbsAg positivo en sangre) puede llegar a 5-15%,
y la prevalencia de infección oculta o de infección resuelta puede ser incluso más elevada.
En los pacientes inmunodeprimidos, estas entidades relacionadas con la hepatitis B pueden
suponer un problema grave. En este protocolo se revisa el diagnóstico y el manejo de la
infección por el virus de la hepatitis B (VHB) en el trasplante de progenitores
hematopoyéticos.
2. Historia natural del VHB
El VHB se contrae por vía sexual, por hemoderivados o por transmisión vertical. Después
de un periodo de incubación entre 1 y 12 semanas, se inicia la replicación del virus en los
hepatocitos que precede a la elevación de las transaminasas y al resto de clínica
acompañante en un periodo de tiempo que varía desde pocos días a varias semanas. En
esta fase de la enfermedad son positivos los siguientes maradores: HbsAg, HbeAg y DNA
VHB. Posteriormente, según la respuesta inmunológica del paciente, la enfermedad se
puede resolver clínicamente o cronificar, en una proporción mayor cuanto menor es la
edad de adquisición del VHB. Los pacientes con infección crónica pueden presentan
complicaciones hepáticas graves (cirrosis y carcinoma hepatocelular) en 15-40% de los
casos. En los pacientes en los que la enfermedad está aparentemente resuelta (HbsAg
negativo, transaminasas normales), el DNA del VHB puede persistir unido covalentemente
al ADN de los hepatocitos.
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3. Definiciones
Hepatitis B crónica: Daño hepático con HbsAg positivo durante más de 6 meses.
Portador inactivo: HbsAg positivo durante más de 6 meses, con transaminasas normales
y DNA VHB negativo o inferior a 105 copias/ml.
Hepatitis B oculta: Transminasas normales o anormales, HbsAg negativo, HbcAc
positivo, DNA VHB positivo (en suero o en tejido hepático).
Hepatitis resuelta: Historia de infección por VHB, HbcAc positivo, transminasas
normales, HbsAg y DNA VHB negativos.
Reactivación: Aumento de las copias de DNA VHB > a 1 logaritmo, o carga viral > 106
copias/ml, o positivación del DNA VHB, o aumento de transaminasas 5 veces superior al
valor normal, o 3 veces superior al valor basal en pacientes portadores inactivos de HbsAg
y en pacientes con infección oculta por VHB.
Vacunado: HbsAc positivo. Puede ser inicialmente negativo pero positiviza con un
booster. Resto de marcadores negativos.
4. Reactivación en el paciente hemato-oncológico
En caso de inmunosupresión, el control inmunológico sobre la infección se pierde y el
virus puede replicar de nuevo. La reactivación del VHB en pacientes hemato-oncológicos
adultos que inician tratamiento con quimioterapia no es rara, pudiendo presentarla hasta un
50% de los portadores inactivos de HbsAg y un porcentaje menor de pacientes con
hepatitis B oculta. Se presenta entre 4 y 36 semanas tras el inicio de la quimioterapia
(media 16 semanas). Esta reactivación puede ser asintomática y transitoria, pero también
puede presentarse con aumento de transminasas aislado, hepatitis fulminante y muerte (550% según las series). El aumento de transminasas ocurre entre pocos días y varias
semanas después del aumento de la carga viral, pudiéndose observar un fenómeno de
reconstitución inmune. El pronóstico hemato-oncológico de los pacientes empeora,
además, por la necesidad de suspender la quimioterapia durante la reactivación.
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Los factores de riesgo de reactivación son los siguientes:
Marcadores serológicos: HbsAg (+), HbeAg (+), HbcAc (+) en ausencia de HbsAc.
Quimioterapia: corticoides, antraciclinas, quimioterapia mieloablativa.
Anticuerpos monoclonales: Rituximab, alentuzumab, infliximab.
Enfermedad del injerto contra el huesped.
Coinfecciones con otros virus hepatotropos.
Sexo masculino.
Menor edad.
En el caso del TPH, el factor protector más importante es la presencia de HbsAc +/HbcAc en el donante.
5. Cribado de VHB y actitud en el TPH
Es necesario determinar HbsAg, HbsAc y HbcAc en todos los donantes y receptores de
progenitores hematopoyéticos.
1. Donante y/o receptor HbsAg (-), HbsAc (-), HbcAc (-): administrar al menos 2
dosis de vacuna previo a la extracción de progenitores o al inicio del
acondicionamiento. Posteriormente administrar la tercera dosis a los 6 meses de la
primera y comprobar si hay respuesta vacunal (15-60% en TPH).
2. Receptor HbsAg (+): Iniciar tratamiento antiviral. Monitorizar la carga viral y la
ALT. Priorizar donantes HbsAc positivos.
3. Receptor HbcAc (+): Determinar DNA VHB. En caso de ser positivo iniciar
tratamiento antiviral. En caso de ser negativo monitorizar la carga viral
semanalmente y la ALT, especialmente si el donante es HbsAc positivo ya que la
trasferencia de inmunidad adaptativa contra VHB es efectiva en las primeras
semanas post TPH.
4. Receptor DNA VHB (+): Independientemente de los otros marcadores, iniciar
tratamiento antiviral.
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NOTAS:
1. En caso de ser HbsAc (-), se administrará una dosis de vacuna VHB siempre que
sea posible como booster. Los pacientes que no presenten HbsAc tras el booster
deberían ser vacunados (3 dosis) y valorar iniciar tratamiento antiviral ya que
tienen mayor riesgo de reactivación de VHB, aunque la estrategia de tratamiento
anticipado monitorizando la carga viral y la ALT también es válida.
2. En nuestro centro, la carga viral de VHB se expresa en unidades u, considerándose
positiva una carga viral superior a 20 u.
6. Tratamiento
El tratamiento de elección es lamivudina 3 mg/kg/día (máx. 100 mg/día). Se recomienda
iniciarlo preferentemente 2-3 semanas antes del inicio de la quimioterapia, o lo antes
posible en caso de tratamiento anticipado. La duración del tratamiento no está bien
establecida, aunque se recomienda mantenerlo hasta 6 meses tras completar la
quimioterapia, o incluso 12 meses si ha recibido rituximab, alentuzumab y en el TPH.
Lamivudina suele ser bien tolerada y presenta una escasa toxicidad, pero puede provocar
acidosis láctica con esteatosis hepática. El desarrollo de resistencias no es frecuente en
pacientes con HbeAg negativo y suele ocurrir después de 12-15 meses de tratamiento con
la selección de la mutación YMDD, que se puede genotipar en nuestro centro. En los
pacientes con HbeAg positivo, el desarrollo de resistencias ocurre en el 15% de los casos
tras un año de tratamiento y en el 38% de los pacientes tras dos años de tratamiento. En ese
caso, el paciente presentará aumento de transaminasas y de DNA VHB a pesar del
tratamiento.
Los fármacos de segunda linea son tenofovir, adefovir y entecavir, activos frente a las
cepas con la mutación YMDD.
Interferon alfa, utilizado para controlar la infección crónica por VHB, puede empeorar el
cuadro en el contexto de una reactivación ya que aumenta la respuesta inmunitaria contra
VHB con el consecuente daño hepatocelular por lo que no se recomienda su uso.
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7. Algoritmo
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Hepatitis C
1. Complicaciones del TPH relacionadas con VHC
Corto plazo
El paciente con infección crónica por VHC sometido a un TPH suele presentar una
elevación leve de la ALT en los primeros 3 meses post trasplante. El principal problema es
la dificultad para diferenciar este cuadro de la enfermedad del injerto contra el huesped
(EICH), incluso en presencia de afectación de otros órganos por lo que suele ser necesaria
la realización de una biopsia hepática. Posteriormente, coincidiendo con la disminución de
la inmunosupresión y la recuperación de la inmunidad celular, los pacientes pueden
presentar una hepatitis tardía, clínicamente indistinguible del EICH hepático.
El papel del VHC en el desarrollo de la enfermedad veno oclusiva hepática ha sido objeto
de debate con estudios prospectivos con resultados discordantes. La mayoría no
encontraba diferencias significativas entre el grupo de pacientes infectados con VHC y el
grupo sin infección, y uno de ellos identifica la infección por VHC como factor de riesgo
únicamente si se acompaña de elevación de transaminasas previas al TPH.
Largo plazo
La infección por VHC no ha sido considerada un problema importante en el contexto del
TPH. Sin embargo, en estudios de seguimiento a largo plazo se ha podido evaluar los
efectos de VHC en los pacientes trasplantados. En estos estudios no se asoció la infección
por VHC con exceso de mortalidad a los 10 años, pero sí con evolución más precoz hacia
la cirrosis. Así, el tiempo medio esperado hacia la cirrosis en estos pacientes es de 18 años,
comparado con los 40 años de los pacientes no trasplantados. Los posibles factores que lo
explican son el aumento de carga viral durante la inmunosupresión con el consecuente
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daño hepático al recuperar la inmunidad, y la concomitancia de otros factores de riesgo de
fibrosis hepática presentes en el paciente trasplantado (sobrecarga férrica, resistencia
insulínica por corticoides, esteatosis hepática por nutrición parenteral total).
2. Cribado de VHC y actitud
Es necesario determinar los anticuerpos totales anti-VHC en todos los donantes y
receptores de progenitores hematopoyéticos y confirmar los resultados positivos con la
detección de RNA-VHC. El manejo de la infección por VHC en el TPH ha sido objeto de
escasos estudios. En el paciente pediátrico, además, no existe un consenso claro de
indicaciones de tratamiento que debe ser individualizado.
1. Donante RNA-VHC (+): No es una contraindicación absoluta. Si es posible,
priorizar un donante alternativo. En caso contrario, se puede administrar interferon
alfa pegilado y ribavirina al donante para reducir la carga viral pretrasplante.
2. Receptor RNA-VHC (+): Es necesario realizar un Fibroscan y/o una biopsia
hepática para valorar el grado de fibrosis. Dado que el tratamiento con interferon
alfa
pegilado
y
ribavirina
presenta
efectos
secundarios
hematológicos
(especialmente anemia y trombocitopenia) entre otros, parece prudente postponer
su administración unos meses en caso de cumplir criterios de tratamiento. Se ha
probado la administración de ribavirina oral para prevenir la afectación hepática del
post trasplante inmediato siendo el tratamiento bien tolerado y efectivo pero con
series publicadas pequeñas.
3. Receptor Anticuerpos anti-VHC (+), RNA-VHC (-): Se trata de una infección por
VHC curada y no es necesaria ninguna precaución suplementaria.
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3. Algoritmo
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